Биохимия. Полный набор лекций. Нейромедиаторов
 Скачать 18.11 Mb.
|
|
ГМГ-SКоА-редуктаза, образующая мевалоновую кислоту. 2. Синтез изопентенилдифосфата. 3. Синтез фарнезилдифосфата. 4. Синтез сквалена. 5. Синтез ланостерола. 6. Синтез холестерола. РЕГУЛЯЦИЯ СИНТЕЗАХ О ЛЕСТЕР ОЛА Регуляторным ферментом является гидроксиметилглутарил-SКоА-редуктаза: 1. Метаболическая регуляция – по принципу обратной отрицательной связи она ингибиру- ется конечным продуктом реакции – холестеролом. 2. Ковалентная модификацияпри гормональной регуляции инсулин, активируя протеин- фосфатазу, способствует переходу фермента гидроксиметил-глутарил-SКоА- редуктазы в активное состояние. Важным следствием такой регуляции является прекращение кетогенеза при наличии инсулина. Глюкагон и адреналин посредством адени- латциклазного механизма активируют протеинкиназу А, которая фосфорилирует фермент и переводит его в неактивную форму. www.biokhimija.ru Тимин О.А. Лекции по биологической химии ТРАНСПОРТ ХО ЛЕСТЕР ОЛА И ЕГО ЭФИРОВ Осуществляется липопротеинами низкой и высокой плотности. ХАРАКТЕРИСТИКА ЛИПОПРОТЕИНОВ ВЫСОКОЙ ПЛОТНОСТИ Общая характеристика o образуются в печени de novo, в плазме крови при распаде хиломикронов, некоторое количество в стенке кишечника, Строение и обмен липидов 260 o в составе частицы примерно половину занимают белки, еще четверть фосфолипиды, остальное холестерин и ТАГ (50% белка, 7% ТАГ, 13% эфиров ХС, 5% свободного ХС, 25% ФЛ), основным апобелком является апо Анормальное содержание в крови 0,5-1,5 гл, o антиатерогенные. Функция 1. Транспорт свободного ХС от тканей к печени. 2. Фосфолипиды ЛПВП являются источником полиеновых кислот для синтеза клеточных фосфолипидов и эйкозаноидов. Обмен 1. Синтезированный в печени ЛПВП (насцентный) содержит в основном фосфолипиды и апобелки. Остальные липидные компоненты накапливаются в нем по мере метаболизма в плазме крови. 2. В ЛПВП активно протекает реакция при участии лецитин:холестерол-ацилтрансферазы (ЛХАТ-реакция). В этой реакции остаток ненасыщенной жирной кислоты переносится от ФХ на свободный ХС с образованием лизофосфатидилхолина и эфиров ХС. 3. Взаимодействует с ЛПНП и ЛПОНП, которые являются источником свободного ХС для ЛХАТ-реакции, в обмен ЛПВП отдают этерифицированный ХС. 4. Взаимодействуя с ЛПОНП и ХМ получают ТАГ и отдают им апоЕ- и апоСII-белки. 5. При посредстве специфических транспортных белков получают свободный ХС из клеточных мембран. 6. Взаимодействует с мембранами клеток, отдает часть фосфолипидной оболочки, доставляя таким образом полиеновые жирные кислоты в клетки. 7. Накопление свободного ХС, ТАГ и утрата фосфолипидной оболочки преобразует ЛПВП 3 в ЛПВП 2 . Последний захватывается гепатоцитами при помощи апоА-1-рецептора. ХАРАКТЕРИСТИКА ЛИПОПРОТЕИНОВ НИЗКОЙ ПЛОТНОСТИ Общая характеристика o образуются в гепатоцитах de novo ив сосудистой системе печени под воздействием печеночной ТАГ-липазы из ЛПОНП, состав 25% белки, 7% триацилглицеролы, 38% эфиров ХС, 8% свободного ХС, 22% фосфолипидов, www.biokhimija.ru Тимин О.А. Лекции по биологической химии 261 o основным апобелком является апоВ-100, нормальное содержание в крови 3,2-4,5 гл, самые атерогенные. Функция 1. Транспорт холестерола в клетки, использующие его для реакций синтеза половых гормонов (половые железы, глюко- и минералокортикоидов (кора надпочечников, холекальциферола (кожа, утилизирующие ХС в виде желчных кислот (печень. 2. Транспорт полиеновых жирных кислот в виде эфиров ХС в некоторые клетки рыхлой соединительной ткани (фибробласты, тромбоциты, эндотелий, гладкомышечные клетки, в эпителий гломерулярной мембраны почек, в клетки костного мозга, в клетки роговицы глаз, в нейроциты, в базофилы аденогипофиза. Клетки этой группы активно синтезируют эйкозаноиды. Поэтому им необходим постоянный приток полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК), что осуществляется либо переходом фосфолипидов от оболочки ЛПВП в мембраны клеток либо поглощением ЛПНП, которые несут ПНЖК и эфиры холестерола. Особенностью всех этих клеток является наличие лизосомальных кислых гидролаз, расщепляющих эфиры ХС. У других клеток таких ферментов нет. Строение и обмен липидов Обмен 1. В крови первичные ЛПНП взаимодействуют с ЛПВП, отдавая свободный ХС и получая этерифицированный. В результате в них происходит накопление эфиров ХС, увеличение гидрофобного ядра и "выталкивание" белка апоВ-100 на поверхность частицы. Таким образом, первичный ЛПНП переходит в зрелый. 2. На всех клетках, использующих ЛПНП, имеется высокоафинный рецептор, специфичный к ЛПНП – апоВ-100-рецептор. При взаимодействии ЛПНП с рецептором происходит эн- доцитоз липопротеина и его лизосомальный распад на составные части – фосфолипиды, аминокислоты, глицерол, жирные кислоты, холестерол и его эфиры. o ХС превращается в гормоны или включается в состав мембран, излишки мембранного ХС удаляются с помощью ЛПВП, при невозможности удалить ХС часть его этерифицируется с олеиновой кислотой ферментом ацил-SКоА:холестерол-ацилтрансферазой (АХАТ), o o принесенные с эфирами ХС ПНЖК используются для синтеза эйкозаноидов или фосфолипидов Около 50% ЛПНП взаимодействуют с апоВ-100-рецепторами гепатоцитов и примерно столько же поглощаются клетками других тканей. НАРУШЕНИЯ ОБМЕНАХ О ЛЕСТЕР ОЛА А ТЕРОСКЛЕРОЗ Атеросклероз – это отложение ХС и его эфиров в соединительной ткани стенок артерий, в которых выражена механическая нагрузка на стенку (по убыванию воздействия абдоминальная аорта, коронарная артерия, подколенная артерия, бедренная артерия, тибиаль- ная артерия, грудная аорта, дуга грудной аорты, сонные артерии. Стадии атеросклероза Условно выделяют четыре стадии атеросклероза 1 и 2 стадии распространены широко и при правильном питании являются обратимыми, 3 и 4 стадии уже имеют клиническое значение и необратимы. 1 стадия – повреждение эндотелия Это "долипидная" стадия, обнаруживается даже у годовалых детей. Изменения этой стадии неспецифичны и ее могут вызывать дислипопротеинемия, гипертензия, повышение вязкости крови, курение, вирусные и бактериальные инфекции, свинец, кадмий и т.п. На этой стадии в эндотелии создаются зоны повышенной проницаемости и клейкости. Внешне это проявляется в разрыхлении и истончении (вплоть до исчезновения) защитного гликокаликса на поверхности эндотелиоцитов, расширении межэндотелиальных щелей. Это приводит к усилению выхода липопротеинов (ЛПНП и ЛПОНП) и моноцитов в интиму. www.biokhimija.ru Тимин О.А. Лекции по биологической химии 263 2 стадия – стадия начальных изменений Отмечается у большинства детей и молодых людей. Поврежденный эндотелий и активированные тромбоциты вырабатывают медиаторы воспаления, факторы роста, эндогенные окислители. В результате через поврежденный эндотелий в интиму сосудов еще более активно проникают моноциты и способствуют развитию воспаления. Липопротеины в зоне воспаления модифицируются, например, окислением, гликозили- рованием, ацетилированием. Моноциты, преобразуясь в макрофаги, поглощают измененные липопротеины при участии "мусорных" рецепторов (scavenger receptors). Принципиальным моментом является то, что поглощение модифицированных липопротеинов идет безучастия апоВ-100 рецепторов, а, значит, нерегулируемо! Под действием факторов роста гладкомышечные клетки медии мигрируют в интиму и начинают пролиферировать, превращаясь в макрофагоподобные клетки. Они также накапливают модифицированные ЛПНП. Накопление липидов в макрофагах быстро исчерпывает невысокие возможности клеток по утилизации свободного и этерифицированного ХС. Они переполняются стероидами и превращаются в пенистые клетки. Внешне на эндотелии появляются липидные пятна и полоски стадия – стадия поздних изменений Внешне проявляется как выступание поверхности в просвет сосуда. Стадия характеризуется следующими особенностями o продуцирование бывшими гладкими миоцитами коллагена, эластина и гликозаминог- ликанов (накопление межклеточного вещества, пролиферация и гибель пенистых клеток (апоптоз), накопление в межклеточном пространстве свободного ХС и этерифицированного ХС, o инкапсулирование холестерола и формирование фиброзной бляшки. Строение и обмен липидов 264 4 стадия – стадия осложнений На этой стадии происходят o кальцификация бляшки и ее изъязвление, приводящее к липидной эмболии, тромбоз из-за адгезии и активации тромбоцитов, разрыв сосуда. Основы лечения Влечении атеросклероза обязательно должны быть две составляющие диета и медикаменты. Целью лечения является снижение концентрации общего ХС плазмы, ХС ЛПНП и ЛПОНП, повышение концентрации ЛПВП. Диета 1. Жиры пищи должны включать равные доли насыщенных, мононенасыщенных и по- линенасыщенных жиров. Доля жидких жиров, содержащих ПНЖК, должна быть не менее 30% от всех жиров. Роль ПНЖК влечении гиперхолестеролемии и атеросклероза сводится к ограничению всасывания ХС в тонком кишечнике, активации синтеза желчных кислот и фосфатидилхолина, усилении желчеотделения, снижении синтеза и секреции ЛПНП в печени, увеличении синтеза ЛПВП. 2. Потребление высоких количеств овощей, содержащих целлюлозу (капуста, морковь, свекла) для усиления перистальтики кишечника, стимуляции желчеотделения и адсорбции ХС. Кроме этого, фитостероиды конкурентно снижают всасывание ХС, при этом сами в клетках не усваиваются. 3. Умеренная физическая нагрузка – способствует синтезу ЛПВП. Медикаменты 1. Статины (ловастатин, флувастатин) ингибируют ГМГ-SКоА-редуктазу, что снижает в 2 раза синтез ХС в печении ускоряют его отток из ЛПВП в гепатоциты. 2. Подавление всасывания ХС в желудочно-кишечном тракте – анионообменные смолы (Холестирамин, Холестид, Questran). 3. Препараты никотиновой кислоты подавляют мобилизацию жирных кислот из депо и снижают синтез ЛПОНП в печени, а, следовательно, и образование из них ЛПНП в крови. 4. Фибраты (клофибрат и т.п.) увеличивают активность липопротеинлипазы, ускоряют катаболизм ЛПОНП и хиломикронов, что повышает переход холестерола из них в ЛПВП и его эвакуацию в печень. 5. Препараты ω-6 и ω-3 жирных кислот (Линетол, Эссенциале, Омеганол и т.п.) повышают концентрацию ЛПВП в плазме, стимулируют желчеотделение. 5. Подавление функции энтероцитов с помощью антибиотика неомицина, что снижает всасывание жиров. 6. Хирургическое удаление подвздошной кишки и прекращение реабсорбции желчных кислот. НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ЛИП ОП РОТЕ И НОВ bИзменения в соотношении и количестве классов липопротеинов не всегда сопровождаются гиперлипидемией, поэтому высокое клинико-диагностическое значение имеет выявление дислипопротеинемий. Причинами дислипопротеинемий может быть изменение активности ферментов обмена липопротеинов – лецитин:холестерол-ацилтрансферазы (ЛХАТ) или липопротеинлипазы (ЛПЛ), снижение рецепции липопротеинов на клетках, нарушение синтеза апобелков. Различают несколько типов дислипопротеинемий: Тип I. Гиперхиломикронемия. Тип II. Гипер- β-липопротеинемия (подтипы аи б. Тип III. Гипер β-гиперпреβ-липопротеинемия или дисβ-липопротеинемия. www.biokhimija.ru Тимин О.А. Лекции по биологической химии Тип IV. Гиперпре β-липопротеинемия. Тип V. Гиперхиломикронемия и гиперпре β-липопротеинемия. o Гипер α-липопротеинемия. o Алипопротеинемия. o Гиполипопротеинемия. o ЛХАТ-недостаточность. В качестве примера разберем две дислипопротеинемии: ТИП I. Г ИПЕРХИЛОМИКРОНЕМИЯ Обусловлена генетической недостаточностью липопротеинлипазы. Лабораторные показатели увеличение количества хиломикронов, нормальное или слегка повышенное содержание пре β-липопротеинов, резкое увеличение уровня ТАГ. отношение ХС / ТАГ < 0,15 Клинически проявляется в раннем возрасте ксантоматозом и гепатоспленомегалией в результате отложения липидов в коже, печении селезенке. Первичная гиперлипопротеине- мия I типа встречается редко и проявляется в раннем возрасте, вторичная – сопровождает диабет, красную волчанку, нефроз, гипотиреоз, проявляется ожирением. ТИП II. Г ИПЕР - β - ЛИПОПРОТЕИНЕМИЯ 1. Подтип IIa (семейная гиперхолестеролемия) Обусловлена замедлением распада ЛПНП и элиминацией холестерола, связанным сна- рушением рецепторного эндоцитоза. Лабораторные показатели высокое содержание β-липопротеинов, нормальное содержание пре β-липопротеинов, высокий уровень холестерола, нормальное содержание триацилглицеролов. БОЛЕЗНИ НАКОПЛЕНИЯ ЛИПИДОВ ЛИП И ДОЗЫ bЛипидозы относятся к болезням накопления, обусловленных дефектами специфических лизосомальных гидролаз. Например Болезнь Гоше – отложение цереброзидов в макрофагальных клетках селезенки, печени, лимфатических узлов и костного мозга. Возникает в связи с аутосомно-рецессивным отсутствием гликоцереброзидазы. Основными симптомами заболевания являются спленоме- галия, увеличение печении селезенки, а также изменения в костях, проявляющиеся в виде остеопороза. При болезни Нимана-Пика наблюдается отложение сфингомиелина в клетках различных органов из-за дефицита сфингомиелиназы. Болезнь наследуется аутосомно-рецессивно, проявляется резким увеличением печении селезенки, замедлением психического развития ребенка, появлением слепоты и глухоты. Чаще всего дети погибают в возрасте до 2 лет. Болезнь Тея-Сакса (амавротическая семейная идиотия) является результатом отложения ганглиозидов в клетках головного мозга, что сопровождается атрофией зрительных нервов, слепотой, слабоумием и смертью в младенческом возрасте. ГОРМОНЫ Гормоны (греч. hormao – привожу в движение) – это вещества, вырабатываемые специализированными клетками и регулирующие обмен веществ в отдельных органах и во всем организме в целом. Для всех гормонов характерна большая специфичность действия ивы- сокая биологическая активность. КЛАССИФИКАЦИЯ ГОРМОНОВ Гормоны можно классифицировать по химическому строению, растворимости, локализации их рецепторов и влиянию на обмен веществ. КЛАССИФИКАЦИЯ ПОСТРОЕНИЮ Гормоны – производные аминокислот Пептидные гормоны Стероидные гормоны Адреналин Норадреналин Тироксин Трийодтиронин Адренокортикотропный гормон (АКТГ) Соматотропный гормон (СТГ) Тиреотропный гормон (ТТГ) Лактотропный гормон (пролактин, ПЛГ) Лютеинизирующий гормон (ЛГ) Фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) Меланоцитстимулирующий гормон (МСГ) Антидиуретический гормон (АДГ, вазопрессин) Окситоцин Кальцитонин Паратгормон Инсулин Глюкагон Кортизол Альдостерон Эстрадиол Прогестерон Тестостерон Кальцитриол КЛАССИФИКАЦИЯ ПО ВЛИЯНИЮ НА ОБМЕН ВЕЩЕСТВ Вид обмена Гормоны (основное влияние) Белковый обмен Инсулин, СТГ, АКТГ и кортизол, ТТГ и тироксин, Липидно-углеводный обмен Инсулин, СТГ, АКТГ и кортизол, ТТГ и тироксин, адреналин, глюкагон, Водно-солевой обмен Альдостерон, АДГ Обмен кальция и фосфора Кальцитонин, паратгормон, кальцитриол Репродуктивная функция Гонадотропные гормоны и эстрадиол, эстриол, прогестерон, тестостерон, пролактин, окситоцин www.biokhimija.ru Тимин О.А. Лекции по биологической химии КЛАССИФИКАЦИЯ ПО МЕСТУ СИНТЕЗА Место синтеза Гормоны Гипоталамус Кортиколиберин, тиреолиберин, гонадолиберин, сома- толиберин, меланолиберин. Пролактостатин, соматостатин, меланостатин. Гипофиз СТГ, АКТГ, ЛТГ, ТТГ, АДГ, МСГ, ФСГ, ЛГ, окситоцин, Периферические железы Инсулин, глюкагон, кортизол, тироксин, адреналин, альдостерон, эстрадиол, эстриол, тестостерон, кальци- тонин, паратгормон, кальцитриол МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ГОРМОНОВ Для регуляции деятельности клетки с помощью гормонов, находящихся в плазме крови, необходимо обеспечить возможность клетки воспринимать и обрабатывать этот сигнал. Эта задача усложняется тем, что сигнальные молекулы (нейромедиаторы, гормоны, эйкоза- ноиды) имеют разную химическую природу, реакция клеток на сигналы должна быть различной по направленности и адекватной по величине. В связи с этим, эволюционно сформировались два основных механизма действия сигнальных молекул по локализации рецептора 1. Мембранный – рецептор расположен на мембране. 2. Цитозольный – рецептор расположен в цитозоле. МЕМБРАННЫЕ РЕЦЕПТОРЫ bВ зависимости от способа передачи гормонального сигнала в клетку выделяют три класса мембраносвязанных рецепторов 1. Рецепторы, обладающие каталитической активностью – при взаимодействии лиганда с рецептором активируется внутриклеточная часть (домен) рецептора, имеющий тиро- зинкиназную или тирозинфосфатазную или гуанилатциклазную активность. Поэтому меха Гормоны 268 низму действуют СТГ, инсулин, пролактин, интерлейкины, ростовые факторы, интерфероны α, β, γ. 2. Каналообразующие рецепторы – присоединение лиганда к рецептору вызывает открытие ионного канала на мембране. Таким образом, действуют нейромедиаторы (ацетилхолин, глицин, ГАМК, серотонин, гистамин, глутамат); 3. Рецепторы, связанные с белками – передача сигнала от гормона происходит при посредстве белка. белок влияет на ферменты, образующие вторичные посредники (мессенджеры). Последние передают сигнал на внутриклеточные белки. К последнему классу относится аденилат- циклазный и кальций-фосфолипидный механизмы. Аденилатциклазный механизм По аденилатциклазному механизму действуют гормоны гипофиза (ТТГ, ЛГ, МСГ, ФСГ. АКТГ), кальцитонин , соматостатин, глюкагон, пара- тгормон , адреналин (через α 2 - и β-адренорецепторы), вазопрессин (через рецепторы. 1. Взаимодействие лиганда с рецептором приводит к изменению конформации последнего. 2. Это изменение передается на белок, который состоит из трех субъединиц ( α, β и γ), α- субъединица связана с ГДФ. В составе белков субъединицы бывают двух типов по отношению к ферменту активирующие и ингибирующие α i 3. В результате взаимодействия с рецептором β- и субъединицы отщепляются, одновременно ГДФ заменяется на ГТФ. 4. Активированная таким образом субъединица стимулирует аденилатциклазу, которая начинает синтез цАМФ. www.biokhimija.ru Тимин О.А. Лекции по биологической химии 269 5. цАМФ – вторичный мессенджер – в свою очередь, взаимодействует с протеинкиназой Аи активирует ее. 6. Протеинкиназа А фосфорилирует ряд ферментов, среди которых киназа фосфорилазы гликогена, гликогенсинтаза, ТАГ-липаза. |