Биохимия. Полный набор лекций. Нейромедиаторов
 Скачать 18.11 Mb.
|
|
Строение Представляют собой йодированные производные аминокислоты тирозина. www.biokhimija.ru Тимин О.А. Лекции по биологической химии Синтез Осуществляется в фолликулярных клетках щитовидной железы. Йодиды, поступающие из крови, при участии селен-зависимой гемсодержащей тиреопероксидазы йодируют остатки тирозина в тиреоглобулине с образованием моно- и дийодпроизводных (МИТ, ДИТ) тирозина. Далее этот же фермент конденсирует часть МИТ и ДИТ до йодтиронинов, при этом доля трийодтиронина (Т) и тетрайодтиронина (тироксин, Т) составляет около 30% от всех йодпроизводных. Йодированный тиреоглобулин хранится во внеклеточных коллоидах, при тиреотропной стимуляции пиноцитируется фолликулярными клетками, сливается с лизосомами и гидролизуется. Три- и тетрайодтиронин секретируются в кровь. В крови гормоны транспортируются специфическим глобулином, а также альбумином. Регуляция синтеза и секреции Активируют тиреотропный гормон на этапах поглощения йода, синтеза тиреоглобу- лина, эндоцитоза и секреции Т и Т в кровь. Уменьшают тироксин и трийодтиронин (по механизму обратной отрицательной связи, высокие концентрации йода в крови (бесконтрольный прием препаратов KJ). Механизм действия Цитозольный. Мишени и эффекты Рецепторы к йодтиронинам имеют все ткани организма. В клетках-мишенях тироксин дейодируется и активной формой является трийодтиронин (производное. Эта реакция ослаблена у плода, новорожденных и престарелых. Главным эффектом трийодтиронин является повышение активности Na + ,K + - АТФазы , что приводит к быстрому расходованию АТФ. В митохондриях увеличивается ко Гормоны 280 личество АТФ/АДФ-транслоказы и потребление кислорода, что запускает катаболизм углеводов и липидов. Побочным эффектом усиления катаболизма является наработка тепла. Белковый обмен Усиливает транспорт аминокислот в клетки. Активирует синтез дифференцировочных белков в ЦНС, гонадах, костной ткани и обусловливает развитие этих тканей. Углеводный обмен Увеличивает гликогенолиз и аэробное окисление глюкозы. Жировой обмен Стимулирует липолиз, окисление жирных кислот, подавляет сте- роидогенез. Нуклеиновый обмен Активирует начальные стадии синтеза пуринов и пиримидинов, стимулирует дифференцировочный синтез РНК и ДНК. Также трийодтиронин усиливает выделение соматолиберина, что стимулирует секрецию гормона роста, также опосредует его метаболические эффекты, в надпочечниках он подавляет синтез катехоламинов. Патология Гипофункция Причина. Развивается при снижении синтеза гормонов в результате недостаточной стимуляции со стороны гипофиза и гипоталамуса, при заболевании самой железы, при нехватке необходимых веществ (аминокислоты, йод, селен. В 90% случаев причиной выраженного гипотиреоза является болезнь Хашимото, при которой вырабатываются блокирующие аутоантитела к рецепторам ТТГ. Клиническая картина Симптомами гипотиреоза, зачастую неспецифическими, являются отечность, сухость кожи и волос, брадикардия, увеличение массы тела, повышение диастолического давления (точнее – понижение систолического, вялость, сонливость, запоры, чувствительность к холоду, бледность, скованность мышц, психическая инертность, апатия. При наличии выраженного гипотиреоза у плодов, новорожденных и детей младшего возраста развивается кретинизму подростков – отставание в физическом развитии, позднее половое созревание, функциональная дебильность, те. замедление мышления, снижение успеваемости в школе, неспособность к творческой деятельности, утрата чувства юмора. При возникновении выраженного гипотиреоза у женщин отмечается бесплодие и га- лакторея (см Регуляция синтеза пролактина, у обоих полов – деменция, психоз. Гиперфункция Причина. 90% случаев выраженного гипертиреоза вызвано наличием активирующих аутоантител к рецепторам ТТГ. В этом случае заболевание носит название болезнь фон Базедова в отечественной и европейской литературе, болезнь Грейвса в американской лите- ратуре). Клиническая картина Симптомами гипертиреоза являются субфебрильная температура (до С, особенно к вечеру, нервное возбуждение, эмоциональная лабильность и нервозность (плаксивость, похудание, мышечная слабость, повышение аппетита, тахикардия, потливость, непереносимость жары, тремор, диарея. www.biokhimija.ru Тимин О.А. Лекции по биологической химии ГОРМОНЫ ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ ЖЕЛЕЗКА ТЕХ ОЛА МИНЫ bbСтроение Представляют собой производные аминокислоты тирозина. Синтез Осуществляется в клетках мозгового слоя надпочечников (80% всего адреналина, синтез норадреналина (80%) происходит также в нервных синапсах. Регуляция синтеза и секреции Активируют стимуляция чревного нерва, стресс. Уменьшают гормоны щитовидной железы. Механизм действия В зависимости от рецептора 1. Аденилатциклазный механизм при задействовании α 2 -адренорецепторов аденилатциклаза ингибируется, при задействовании β 1 - и β 2 -адренорецепторов аденилатциклаза активируется. 2. Кальций-фосфолипидный механизм при возбуждении α 1 -адренорецепторов. Конечный эффект гормонов зависит от преобладания типа рецепторов на клетке икон- центрации гормона в крови. Мишени и эффекты При возбуждении α 1 -адренорецепторов печень, сердечно-сосудистая и мочеполовая системы активация гликогенолиза, сокращение гладких мышц кровеносных сосудов и мочеполовой системы. При возбуждении α 2 -адренорецепторов (жировая ткань, поджелудочная железа, почки подавление липолиза, секреции инсулина, секреции ренина. При возбуждении β 1 -адренорецепторов (есть во всех тканях Гормоны 282 o активация липолиза, увеличение силы и частоты сокращений миокарда. При возбуждении β 2 -адренорецепторов есть во всех тканях стимуляция гликогенолиза в печении мышцах, и глюконеогенеза в печени, расслабление гладких мышц бронхов, кровеносных сосудов, мочеполовой системы и желудочно-кишечного тракта. В целом катехоламины отвечают за реакции адаптации к острым стрессам – "борьба или бегство продукция жирных кислот для мышечной активности, гипергликемия для повышения устойчивости ЦНС, снижение анаболических процессов через уменьшение секреции инсулина. Более отчетливо адаптация прослеживается в физиологических реакциях мозг – усиление кровотока и стимуляция обмена глюкозы, o сердечно-сосудистая система – увеличение силы и частоты сокращений миокарда, легкие – расширение бронхов, улучшение вентиляции и потребления кислорода, мышцы – стимуляция гликогенолиза, усиление сократимости, печень – увеличение продукции глюкозы за счет глюконеогенеза и гликогенолиза, жировая ткань – усиление липолиза, кожа – снижение кровотока, o лимфоидная ткань – активация протеолиза. Патология Гиперфункция Опухоль мозгового вещества надпочечников феохромоцитома. Ее диагностируют только после проявления гипертензии и лечат удалением опухоли. ГЛЮКА ГОН bbСтроение Представляет собой полипептид, включающий 29 аминокислот с молекулярной массой 3,5 кДа и периодом полураспада 3-6 мин. Синтез Осуществляется в клетках поджелудочной железы ив клетках тонкого кишечника. Регуляция синтеза и секреции Уменьшают глюкоза. Механизм действия Аденилатциклазный. Мишени и эффекты Жировая ткань Повышает активность внутриклеточной гормон-чувствительной ТАГ-липазы и, соответственно, стимулирует липолиз. Печень o активация глюконеогенеза и гликогенолиза, за счет повышенного поступления жирных кислот из жировой ткани усиливает кето- генез. www.biokhimija.ru Тимин О.А. Лекции по биологической химии ИНСУЛИН Строение Представляет собой полипептид, состоящий из двух цепей Аи В, связанных между собой дисульфидными мостиками, в инсулине человека 51 аминокислота и ММ 5,7 Д. Синтез Синтезируется в клетках поджелудочной железы в виде проинсулина, в этом виде он упаковывается в секреторные гранулы и уже здесь образуется инсулин и С-пептид. Регуляция синтеза и секреции Активируют синтез и секрецию глюкоза крови – главный регулятор, пороговая концентрация для секреции инсулина – 5,5 ммоль/л, жирные кислоты и аминокислоты, влияния n.vagus – находится под контролем гипоталамуса, активность которого определяется концентрацией глюкозы крови, гормоны ЖКТ: холецистокинин, секретин, гастрин, энтероглюкагон, желудочный ингибирующий полипептид, хроническое воздействие гормона роста, глюкокортикоидов, эстрогенов, прогестинов. Механизм действия После связывания инсулина с рецептором, активируется ферментативный домен рецептора. Так как он обладает тирозинкиназной активностью, то фосфорилирует внутриклеточные белки. Конечным эффектом является активация фосфатаз и дефосфорилирование "метаболических" ферментов. Мишени и эффекты Печень o активация гликолиза (гексокиназы, фосфофруктокиназы, пируваткиназы) и гликоге- ногенеза (гликогенсинтаза), подавление глюконеогенеза, усиление синтеза жирных кислот (активация ацетил-SКоА-карбоксилазы) и ЛПОНП. Мышцы o стимулирует транспорт глюкозы в клетки, активация гликогеногенеза, усиливает транспорт нейтральных аминокислот в мышцы, стимулирует трансляцию, те. рибосомальный синтез белков. Жировая ткань o стимулирует транспорт глюкозы в клетки, активирует синтез липопротеинлипазы, усиление синтеза жирных кислот (активация ацетил-SКоА-карбоксилазы), ТАГ инактивация ТАГ-липазы). снижает активность внутриклеточной липазы. Патология Гипофункция Инсулинзависимый и инсулиннезависимый сахарный диабет (см "Углеводы. Гормоны ГРУППА ГОРМОНОВ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ ОКСИТОЦИН Строение Представляет собой пептид, состоящий из 9 аминокислот и периодом полураспада 5 минут. Синтез Осуществляется в гипоталамусе. В точку секреции – заднюю долю гипофиза – гормон попадает по аксонам с белком-переносчиком нейрофизином. Регуляция синтеза и секреции Стимулируют секрецию раздражение грудных сосков (кормление грудью, беременность, увеличение частоты секс-контактов, стресс, сон, серотонин. Механизм действия Точно неизвестен. Связан с регуляцией количества простагландинов в клетке и изменением потоков ионов аи Мишени и эффекты Матка Изменяя ионные потоки в миометрии матки, вызывает ее сокращение. С повышением срока беременности чувствительность матки к гормону возрастает. Молочная железа В миоэпителиальных клетках альвеол стимулирует спазм протоков и выделение молока. Жировая ткань Увеличивает потребление глюкозы и, следовательно, синтез триацилглицеролов. Патология не отмечено ПРО ЛАК Т И НМ А ММ ОТ РО ПИ Н ЛАК ТОТ РО П Н Ы Й ГОРМОН Л Т Г ) Строение Представляет собой пептид из 198 аминокислот с молекулярной массой 23 кДа. Синтез Осуществляется в ацидофильных клетках гипофиза – подкласс лактотрофов Регуляция синтеза и секреции Активируют синтез пролактолиберин и тиреолиберин (имеет значение при гипотиреозе, эстрогены. Уменьшают синтез (подавляет транскрипцию) пролактостатин (является дофамином. Стимулируют секрецию раздражение грудных сосков при кормлении грудью, беременность, увеличение частоты секс-контактов, стресс, сон, серотонин, эстрогены, ангиотензин. Снижает секрецию диоксифенилаланин (ДОФА). Механизм действия Точно неизвестен. Имеются данные о наличии вторичного мессенджера пептида М, стимулирующего синтез казеиногена. www.biokhimija.ru Тимин О.А. Лекции по биологической химии Мишени и эффекты В почках, наряду с паратгормоном и СТГ, стимулирует гидроксилирование и активацию витамина D. У женщин o стимулирует рост молочной железы и ее лактацию в присутствии достаточного уровня женских половых гормонов, кортикостероидов и инсулина, при беременности поддерживает активность желтого тела и секрецию прогестерона, повышает синтез РНК казеиногена, лактозосинтазы и ДНК, принимает участие в поддержании материнского инстинкта. У мужчин o в клетках Лейдига увеличивает синтез тестостерона, стимулирует предстательную железу и ее секрецию, o потенциирует действие ЛГ и ФСГ на сперматогенез и активность сперматозоидов. Патология Гипофункция Синдром Шихана – фактором риска является избыточная кровопотеря при родах, что приводит к нарушению кровоснабжения и некрозу гипофиза. Первым признаком является прекращение лактации, далее обнаруживаются другие симптомы гипопитуитаризма. Гиперфункция Причина Избыточный синтез возникает при гипотиреозе, гормонпродуцирующих опухолях, хронической почечной недостаточности. Клиническая картина. В результате развивается бесплодие у мужчин и женщин, импотенция и гинекомастия мужчин, аменорея и галакторея женщин. Повышенный уровень гормона при послеродовой лактации оказывает небольшое ано- вуляторное действие на яичники, что может снизить вероятность беременности. ГОНАДОТРОПНЫЕ ГОРМОНЫ bК ним относят фолликулостимулирующий (ФСГ) и лютеинизирующий (ЛГ) гормоны, хориогонин человека. Строение ФСГ и ЛГ представляют собой гликопротеины с молекулярной массой 30 кДа. Хориогонин – гормон плаценты, также является гликопротеином. Все эти гормоны состоят из субъединиц α и β, субъединица у каждого гормона индивидуальна, субъединица у них одинакова и схожа с субъединицей тиреотропного гормона. Синтез Осуществляется в гонадотрофах гипофиза. Регуляция синтеза и секреции Гонадолиберин активирует синтез и секрецию волнообразно с циклом около 90'. Уменьшают синтез эндорфины и половые гормоны опосредованно через подавление синтеза гонадолиберина. Половые гормоны в зависимости от их концентрации напрямую подавляют секрецию этих гормонов. Механизм действия Аденилатциклазный. Гормоны Мишени и эффекты У мужчин Лютеинизирующий гормон Фолликулостимулирующий гормон o в клетках Лейдига увеличивает синтез холестерола и далее тестостерона. стимулирует рост семенных канальцев, семенников, инициирует сперматогенез, действует на клетки Сертоли семенников и повышает синтез андрогенсвя- зывающего белка, обеспечивающего захват из крови и транспорт тестостерона к семявыносящим канальцами придатку яичка. Это позволяет повысить концентрацию тестостерона в данном месте и стимулировать спер- матогенез. У женщин Лютеинизирующий гормон Фолликулостимулирующий гормон o в желтом теле увеличивает синтез хо- лестерола, прогестерона и андрогенов, в результате эстрадиол-зависимого повышения концентрации вызывает индукцию овуляции. активирует рост фолликулов и готовит их к действию ЛГ, усиливает превращение андрогенов в эстрогены. Патология Гипофункция o у детей возникает позднее половое созревание, у женщин – олигоменорея, отсутствие овуляции и бесплодие, атрофия молочной железы и гениталий, у мужчин – импотенция, азооспермия, атрофия тестикул, у обоих полов – снижение либидо, роста волос на теле, истончение кожи и ее морщины. Гиперфункция Повышение ФСГ часто приводит к дисфункциональным маточным кровотечениям. ПОЛОВЫЕ ГОРМОНЫ bbСтроение Являются производными холестерола – стероиды. Синтез Женские гормоны эстрогены синтезируются в фолликулах яичников, прогестерон – в желтом теле. Частично гормоны могут образовываться в адипоцитах в результате ароматизации андрогенов. www.biokhimija.ru Тимин О.А. Лекции по биологической химии Мужские гормоны на 95% тестостерон синтезируется в клетках Лейдига семенников и на 5% в периферических тканях при метаболизме андрогенов, образованных в сетчатой и пучковой зонах надпочечников. Механизм действия Цитозольный. ЖЕНСКИЕ ПОЛОВЫЕ ГОРМОНЫ bbРегуляция синтеза и секреции Активируют синтез эстрогенов – лютеинизирующий и фолликулостимулирующий гормоны, синтез прогестерона – лютеинизирующий гормон. Уменьшают: половые гормоны по механизму обратной отрицательной связи. Гормональный цикл женщины Вначале цикла несколько фолликулов начинают увеличиваться в размерах в ответ на ФСГ-стимуляцию. Затем один из фолликулов начинает расти быстрее. Под влиянием ЛГ гранулезные клетки этого фолликула синтезируют эстрогены, которые подавляют секрецию ФСГ и способствуют регрессии других фолликулов. Постепенное накопление эстрогенов к середине цикла является стимулом для секреции ФСГ и ЛГ перед овуляцией. Гормоны Резкое повышение концентрации ЛГ также может быть обусловлено постепенным накоплением прогестерона (под влиянием того же ЛГ) и срабатыванием механизма обратной положительной связи. После овуляции образуется желтое тело, продуцирующее прогестерон. Высокие концентрации стероидов подавляют секрецию гонадотропных гормонов, желтое тело в результате дегенерирует и синтез стероидов снижается. Это вновь активирует синтез ФСГ и цикл повторяется. При возникновении беременности желтое тело стимулируется хорионическим гонадотропином, который начинает синтезироваться через две недели после овуляции. Мишени и эффекты Эстрогены 1. При половом созревании эстрогеныактивируют синтез белка и нуклеиновых кислот в органах половой сферы и обеспечивают формирование половых признаков ускоренный рост и закрытие эпифизов длинных костей, определяют распределение жира на теле, пигментацию кожи, стимулируют развитие влагалища, маточных труб, матки, развитие стромы и протоков грудных желез, рост подмышечных и лобковых волос. 2. В организме взрослой женщины Биохимические эффекты Другие эффекты o активирует в печени синтез транспортных белков для тироксина, железа, меди и т.п., стимулирует синтез факторов свертывания крови – II, VII, IX, X, плаз- миногена, фибриногена, подавляет синтез антитромбина III и адгезию тромбоцитов, стимулирует рост железистого эпителия эндометрия, определяет структуру кожи и подкожной клетчатки, подавляет перистальтику кишечника, что повышает абсорбцию веществ. www.biokhimija.ru Тимин О.А. Лекции по биологической химии 289 o увеличивает синтез ЛПВП, подавляет ЛПНП, повышает концентрацию ТАГ в крови и снижает содержание холестерола, снижает резорбцию кальция из костной ткани. Прогестерон Прогестерон является основным гормоном второй половины цикла и его задача – обеспечить наступление и сохранение беременности. Биохимические эффекты Другие эффекты o повышает активность липопроте- инлипазы на эндотелии капилляров, увеличивает концентрацию инсулина в крови, подавляет реабсорбцию натрия в почках, является ингибитором ферментов дыхательной цепи, что снижает катаболизм, ускоряет выведение азота из организма женщины. расслабляет мышцы беременной матки, усиливает реакцию дыхательного центра на СО, что снижает в крови парциальное давление СО при беременности ив лютеиновую фазу цикла, обусловливает рост молочной железы при беременности. Патология Гипофункция Врожденная или приобретенная гипофункция половых желез неизбежно приводит кос- теопорозу. Патогенез его не вполне понятен, хотя известно, что эстрогены замедляют резорбцию кости у женщин детородного возраста. Гиперфункция Женщины. Повышение прогестерона может проявляться маточными кровотечениями и нарушением менструального цикла. Повышение эстрогенов может проявляться маточными кровотечениями. Мужчины. Высокие концентрации эстрогенов ведут к недоразвитию половых органов (гипогонадизму), к атрофии простаты и сперматогенного эпителия яичек, ожирению по женскому типу и росту грудных желез. МУЖСКИЕ ПОЛОВЫЕ ГОРМОНЫ bbМеханизм действия Цитозольный. Регуляция синтеза и секреции Синтез тестостерона усиливается в клетках Лейдига при помощи ЛГ. Мишени и эффекты Тестостерон вызывает синтез всего, что позволяет увеличить массу тканей. Биохимические эффекты Другие эффекты o задержка азота, активация синтеза белков, РНК, ДНК, липидов, полисахаридов большинства тканей. совместно с СТГ ускоряет рост кости в отрочестве с последующей остановкой роста и закрытием эпифизов, усиливает продукцию эритроцитов, обусловливает рост мышц, стимулирует сальные железы, что повышает жирность кожи и вызывает возникновение угрей Гормоны 290 (acne vulgaris). Может наблюдаться у подростков обоего пола и у женщин в менопаузе, увеличивает общую пигментацию, снижение тембра голоса, определяет распределение жира, увеличивает сперматогенез и развитие предстательной железы, отвечают за сексуальное влечение как у мужчин, таки у женщин Патология Гипофункция Мужчины. При возникновении гипогонадизма в детском возрасте замедляется половое созревание и развитие половых органов. У взрослых происходит демаскулинизация, бесплодие. Врожденная или приобретенная гипофункция половых желез неизбежно приводит кос- теопорозу. Патогенез его не вполне понятен, хотя известно, что андрогены оказывают анаболическое действие на костную ткань у мужчин. |