Биохимия. Полный набор лекций. Нейромедиаторов
 Скачать 18.11 Mb.
|
|
гликогеноз I типа или болезнь фон Гирке обусловлен аутосомно- рецессивным дефектом глюкозо-6-фосфатазы. Из-за того, что этот фермент есть только в печении почках, преимущественно страдают эти органы, и болезнь носит еще одно название – гепаторенальный гликогеноз. Даже у новорожденных детей наблюдаются гепатомегалия и нефромегалия, обусловленные накоплением гликогена не только в цитоплазме, но ив ядрах клеток. Кроме этого, активируется синтез липидов с возникновением стеатоза печени. Так как фермент необходим для дефосфорилирования глюкозо-6-фосфата с последующим выходом глюкозы в кровь, у больных отмечается гипогликемия, и, как следствие, ацетоне- мия, метаболический ацидоз, ацетонурия. Гликогеноз III типа или болезнь Форбса-Кори или лимит-декстриноз – это ауто- сомно-рецессивный дефекта, "деветвящего" фермента, гидролизующего α-1,6-гликозидную связь. Болезнь имеет более доброкачественное течение, и частота ее составляет примерно 25% от всех гликогенозов. Для больных характерна гепатомега- лия, умеренная задержка физического развития, в подростковом возрасте возможна небольшая миопатия. www.biokhimija.ru Тимин О.А. Лекции по биологической химии Еще два печеночных гликогеноза – гликогеноз IV типа (болезнь Андерсена), связанный с дефектом ветвящего фермента и гликогеноз VI типа (болезнь Херса), связанный с дефицитом печеночной фосфорилазы гликогена встречаются довольно редко. Мышечные гликогенозы Для этой группы гликогенозов характерны изменения ферментов мышечной ткани. Это приводит к нарушению энергообеспечения мышц при физической нагрузке, к болям в мышцах, судорогам. Гликогеноз_V_типа_(болезнь_Мак-Ардля)'>Гликогеноз V типа (болезнь Мак-Ардля) – отсутствие мышечной фосфорилазы. При тяжелой мышечной нагрузке возникают судороги, миоглобинурия, хотя легкая работа не вызывает каких-либо проблем. Смешанные гликогенозы Эти заболевания касаются и печении мышц, и других органов. Гликогеноз II типа (болезнь Помпе – поражаются все гликогенсодержащие клетки из-за отсутствия лизосомальной α-1,4-глюкозидазы. Происходит накопление гликогена в лизосомах ив цитоплазме. Заболевание составляет почти 10% всех гликогенозов и является наиболее злокачественным. Больные умирают в грудном возрасте из-за кардиомегалии и тяжелой сердечной недостаточности. А ГЛИКОГЕНОЗЫ Агликогенозы – состояния, связанные с отсутствием гликогена. В качестве примера агликогеноза можно привести наследственный аутосомно- рецессивный дефицит гликоген-синтазы. Симптомами является резкая гипогликемия натощак, особенно утром, появляется рвота, судороги, потеря сознания. В результате гипогликемии наблюдается задержка психомоторного развития, умственная отсталость. Болезнь не- смертельна при адекватном лечении (частое кормление, хотя и опасна. Строение и обмен углеводов ОКИСЛЕНИЕ ГЛЮКОЗЫ Окисление глюкозы в клетках происходит по двум направлениям окисление с образованием пентоз рибозы, рибулозы, ксилулозы. Этот путь называется пентозофосфатный шунт и не связан с получением энергии окисление с образованием пировиноградной кислоты и получением энергии. Второй путь по которому глюкоза окисляется до пировиноградной кислоты называется гликолизом. В зависимости от дальнейшей судьбы пирувата различают аэробное и анаэробное окисление глюкозы. Целью обоих типов окисления является получение АТФ. В аэробном процессе пировиноградная кислота превращается в ацетил-SКоА и далее сгорает в реакциях тканевого дыхания до СО и НО. Вместе с этим, существенное значение также имеет способность пирувата карбоксилироваться в оксалоацетат, особенно эта реакция активна в печени. Наличие избытка оксалоацетата "подталкивает" реакции ЦТК, ускоряет связывание ацетильной группы, ее окисление и производство энергии. В анаэробном процессе пировиноградная кислота восстанавливается до молочной кислоты лактата, поэтому в микробиологии анаэробный гликолиз называют молочнокислым брожением. Лактат является метаболическим тупиком и далее ни во что не превращается, единственная возможность утилизовать лактат – это окислить его обратно в пируват. Многие клетки организма способны кана- эробному окислению глюкозы. Для эритроцитов он является единственным источником энергии. Клетки скелетной мускулатуры за счет бескислородного расщепления глюкозы способны выполнять мощную, быструю, интенсивную работу, как, например, бег на короткие дистанции, напряжение в силовых видах спорта. Такое окисление глюкозы усиливается при гипоксии клеток при анемиях, нарушении кровообращения в тканях. ГЛИКОЛИЗ bАнаэробное превращение глюкозы локализуется в цитозоле и включает 2 этапа из 11 ферментативных реакций. Суммарное уравнение анаэробного гликолиза имеет вид Глюкоза + 2 АДФ + 2 Ф н → 2 Лактат + 2 АТФ + 2 H 2 O Первый этап гликолиза Первый этап гликолиза (греч. glykos — сладкий и греч. lysis — растворение) – подготовительный, здесь происходит затрата энергии АТФ, активация глюкозы и образование из нее триозофосфатов. Первая реакция гликолиза сводится к превращению глюкозы в реакционно-способное соединение за счет фосфорилирования гоне включенного в кольцо, атома углерода. Эта реакция является первой в любом превращении глюкозы, катализируется гексокиназой. www.biokhimija.ru Тимин О.А. Лекции по биологической химии Вторая реакция необходима для выведения еще одного атома углерода из кольца для его последующего фосфорилирования (фермент изомераза). В результате образуется фрук- тозо-6-фосфат. Третья реакция – фермент фосфофруктокиназа фосфорилирует фруктозо-6-фосфат с образованием почти симметричной молекулы фруктозо-1,6-дифосфата. В четвертой реакции фруктозо-1,6-дифосфат разрезается пополам альдолазой с образованием двух фосфорилированных триоз-изомеров – альдозы глицеральдегида (ГАФ) и кетозы диоксиацетона (ДАФ). Пятая реакция подготовительного этапа – переход глицеральдегидфосфата и диокси- ацетонфосфата друг в друга при участии триозофосфатизомеразы. Равновесие реакции сдвинуто в пользу диоксиацетонфосфата, его доля составляет 97%, доля глицеральдегид- фосфата – 3%. Эта реакция, при всей ее простоте, определяет дальнейшую судьбу глюкозы при нехватке энергии в клетке и активации окисления глюкозы диоксиацетонфосфат превращается в глицеральдегидфосфат, который далее окисляется на втором этапе гликолиза, при достаточном количестве АТФ, наоборот, глицеральдегидфосфат изомеризуется в диоксиацетонфосфат, и последний отправляется на синтез жиров (см "Синтез триа- цилглицеролов"). Второй этап гликолиза Второй этап гликолиза – это освобождение энергии, содержащейся в глицеральдегид- фосфате, и запасание ее в форме АТФ. Шестая реакция гликолиза (фермент глицеральдегидфосфат-дегидрогеназа) – окисление глицеральдегидфосфата и присоединение к нему фосфорной кислоты приводит кобра- зованию макроэргического соединения 1,3-дифосфоглицериновой кислоты и НАДН. В седьмой реакции (фермент фосфоглицераткиназа) энергия фосфоэфирной связи, заключенная в 1,3-дифосфоглицерате тратится на образование АТФ. Реакция получила дополнительное название – реакция субстратного фосфорилирования, что уточняет источник энергии для получения макроэргической связи в АТФ (субстрат) в отличие от окислительного фосфорилирования (электрохимический градиент ионов водорода на мембране митохондрий. Восьмая реакция – синтезированный в предыдущей реакции 3-фосфоглицерат под влиянием фосфоглицератмутазы изомеризуется в 2-фосфоглицерат. Девятая реакция – фермент енолаза отрывает молекулу воды от 2-фосфоглицериновой кислоты и приводит к образованию макроэргической фосфоэфирной связи в составе фосфоенолпирувата. Десятая реакция гликолиза – еще одна реакция субстратного фосфорилирования -- заключается в переносе пируваткиназой макроэргического фосфата с фосфоенолпирувата на АДФ и образовании пировиноградной кислоты. Строение и обмен углеводов 198 www.biokhimija.ru Тимин О.А. Лекции по биологической химии Последняя реакция бескислородного окисления глюкозы, одиннадцатая – образование молочной кислоты из пирувата под действием лактатдегидрогеназы. Важно то, что эта реакция осуществляется только в анаэробных условиях. Эта реакция необходима клетке, так как НАДН, образующийся в й реакции, в отсутствие кислорода не может окисляться в митохондриях. У плода и детей первых месяцев жизни преобладает анаэробный распад глюкозы, в связи с чем уровень лактата у них выше по сравнению со взрослыми. При наличии кислорода пировиноградная кислота переходит в митохондрию и превращается в ацетил-SКоА. ГЛИКОЛИ Т И ЧЕСКА Я ОКСИД О РЕДУКЦИЯ bВ анаэробных условиях образуемый в шестой, ГАФ-дегидрогеназной реакции, НАДН используется в одиннадцатой реакции для восстановления пирувата до лактата. Образуемый этим образом НАД опять возвращается в шестую реакцию. Процесс циклического восстановления и окисления НАД в реакциях анаэробного окисления глюкозы получил название гликолитическая оксидоредукция В аэробных условиях гликолитической оксидоредукции не происходит, НАДН отдает свои атомы водорода на челночные системы (см ниже) для их передачи вдыхательную цепь митохондрий. ЭНЕРГЕТИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ ОКИСЛЕН И ЯГ ЛЮК ОЗЫ Для расчета количества АТФ, образованной при окислении глюкозы необходимо знать реакции, идущие с затратой или образованием АТФ и ГТФ, реакции, продуцирующие НАДН и ФАДН 2 и использующие их, так как глюкоза образует две триозы, то все соединения, образующиеся ниже ГАФ- дегидрогеназной реакции, образуются в двойном (относительно глюкозы) количестве. Анаэробное окисление На подготовительном этапе на активацию глюкозы затрачивается 2 молекулы АТФ, фосфат каждой из которых оказывается на триозе – глицеральдегидфосфате и диоксиаце- тонфосфате. В следующий второй этап входят две молекулы глицеральдегидфосфата, каждая из которых окисляется до пирувата с образованием х молекул АТФ в седьмой и десятой реакциях – реакциях субстратного фосфорилирования. Таким образом, суммируя, получаем, что на пути от глюкозы до пирувата в чистом виде образуется 2 молекулы АТФ. Строение и обмен углеводов Однако надо иметь ввиду и пятую, глицеральдегидфосфат-дегидрогеназную, реакцию, из которой выходит НАДН. Если условия анаэробные, то он используется в лактатдегидро- геназной реакции, где окисляется для образования лактата ив получении АТФ не участвует. Аэробное окисление Если в клетке имеется кислород, то НАДН из шестой реакции гликолиза направляется в митохондрию, на процессы окислительного фосфорилирования. Там его окисление приносит дивиденды в виде трех молекул АТФ. www.biokhimija.ru Тимин О.А. Лекции по биологической химии Образовавшийся в гликолизе пируват в аэробных условиях превращается в ПВК-дегидрогеназном комплексе в ацетил-SКоА, при этом образуется 1 молекула НАДН. Ацетил-SКоА вовлекается в ЦТК и, окисляясь, дает 3 молекулы НАДН, 1 молекулу ФАДН 2 , 1 молекулу ГТФ. Молекулы НАДН и ФАДН 2 движутся вдыхательную цепь, где при их окислении в сумме образуется 11 молекул АТФ. В целом при сгорании одной ацето- группы в ЦТК образуется 12 молекул АТФ. Суммируя результаты окисления "гликолитического" и "пируватдегидрогеназного" НАДН, "гликолитический" АТФ, энергетический выход ЦТК и умножая все на 2, получаем 38 молекул АТФ Общее уравнение аэробного окисления глюкозы имеет вид C 6 H 12 O 6 + 6 O 2 + 38 АДФ + 38 Ф н → 6 CO 2 + 44 О + 38 АТФ ЭФФЕКТ ПАСТЕ Р А Эффект Пастера – это снижение потребления глюкозы и прекращение продукции молочной кислоты клеткой в присутствии кислорода. Биохимический механизм эффекта Пастера заключается в конкуренции между пиру- ватдегидрогеназой , превращающей пируват в ацетил-SКоА, и лактатдегидрогеназой, превращающей пируват в лактат. При отсутствии кислорода внутримитохондриальные процессы дыхания не идут, моментально накапливающийся НАДН тормозит цикл трикарбоновых кислот и накапливающийся ацетил-SКоА дополнительно ингибирует ПВК-дегидрогеназу. В этой ситуации пировиноградной кислоте не остается ничего иного как превращаться в молочную. При наличии кислорода ингибирование ПВК-дегидрогеназы прекращается иона, обладая большим сродством к пирувату, выигрывает конкуренцию. Строение и обмен углеводов ЧЕЛНОЧНЫЕ СИСТЕМЫ bМолекулы НАДН, образованные в шестой реакции гликолиза, в зависимости от наличия кислорода имеют, как минимум, два пути своего дальнейшего превращения либо остаться в цитозоле и вступить в лактатдегид- рогеназную реакцию (анаэробные условия, либо проникнуть в митохондрию и окислиться вдыхательной цепи (аэробные условия, Так как сама молекула НАДН через митохондриаль- ную мембрану не проходит, то существуют системы, принимающие этот водород в цитоплазме и отдающие его в матриксе митохондрий. Они называются челночные системы. Определены две основные челночные системы – глицеролфосфатная и малат- аспартатная Глицеролфосфатный челночный механизм Ключевыми ферментами глицеролфосфатного челнока являются изоферменты глице- рол-3-фосфат-дегидрогеназы – цитоплазматический и митохондриальный. Они отличаются своими коферментами у цитоплазматической формы – НАД, у митохондриальной – ФАД. В цитозоле метаболиты гликолиза – диоксиацетонфосфат и НАДН образуют глицерол- 3-фосфат, поступающий в матрикс митохондрий. Там он окисляется с образованием ФАДН 2 Далее ФАДН 2 направляется вдыхательную цепь и используется для получения энергии. Работа глицеролфосфатного челночного механизма актуальна при необходимости получить энергию из глюкозы при работе клетки. Однако, если в клетке имеется избыток энергии (состояние покоя, после еды) то гли- церол-3 фосфат будет использоваться в цитозоле для синтеза жиров (см "Синтез триацилг- лицеролов"). Малат-аспартатный челночный механизм Этот механизм более сложен постоянно идущие в цитоплазме реакции трансамини- рования аспартата поставляют оксалоацетат, который под действием цитозольного пула ма- латдегидрогеназы и "гликолитического" НАДН восстанавливается до яблочной кислоты. Последняя антипортом с α-кетоглутаратом проникает в митохондрии и, являясь метаболитом ЦТК, окисляется в оксалоацетат с образованием НАДН. Так как мембрана митохондрий не www.biokhimija.ru Тимин О.А. Лекции по биологической химии проницаема для оксалоацетата, то он аминируется до аспарагиновой кислоты, которая в обмен на глутамат выходит в цитозоль. ГЛЮК ОН Е О ГЕНЕЗ В клетках организма всегда существует потребность в глюкозе для эритроцитов глюкоза является единственным источником энергии, нервная ткань потребляет около 120 г глюкозы в сутки, что составляет до 70% глюкозы образующейся в печени, притом эта величина практически не зависит от интенсивности ее работы. Только в экстремальных ситуациях (длительное голодание) она способна получать энергию из неуглеводных источников, глюкоза играет весомую роль для поддержания необходимых концентраций метаболитов цикла трикарбоновых кислот (в первую очередь оксалоацетата). Таким образом, при определенных ситуациях – при низком содержании углеводов в пище, голодании, длительной физической работе – организм должен иметь возможность получить глюкозу. Это достигается процессом глюконеогенеза. Глюконеогенез – это синтез глюкозы из неуглеводных компонентов лактата, пирува- та, глицерола, кетокислот цикла Кребса и других кетокислот, из аминокислот. Процесс включает все обратимые реакции гликолиза, и особые обходные пути, те. он не полностью повторяет реакции окисления глюкозы. Его реакции способны идти во всех тканях, кроме последней глюкозо-6-фосфатазной реакции, которая идет только в печении почках. Поэтому, строго говоря, глюконеогенез идет только в этих двух органах. Как указывалось ранее, в гликолизе существуют три необратимые реакции пируват- киназная (десятая, фосфофруктокиназная (третья) и гексокиназная (первая. На этих реакциях существуют энергетические барьеры, которые обходятся с помощью дополнительных реакций. Строение и обмен углеводов Все аминокислоты, кроме кетогенных лейцина и лизина, способны участвовать в синтезе глюкозы. Углеродные атомы некоторых из них – глюкогенных – полностью включаются в молекулу глюкозы, некоторых – смешанных – частично. Кроме получения глюкозы, глюконеогенез обеспечивает и уборку "шлаков" – лактата, постоянно образуемого в эритроцитах или при мышечной работе и глицерола, являющегося продуктом липолиза в жировой ткани. ОБХОД ДЕСЯТОЙ РЕАКЦИИ ГЛИКОЛИЗА На этом этапе глюконеогенеза работают два основных фермента – в митохондриях пи- руваткарбоксилаза ив цитозоле фосфоенолпируват-карбоксикиназа. В митохондриях пируваткарбоксилаза превращает пировиноградную кислоту в окса- лоацетат. Необходимо отметить, что эта реакция идет в клетке постоянно, являясь анаплеро- тической (пополняюшей) реакцией ЦТК. Далее оксалоацетат должен попасть в цитозоль и превратиться в фосфоенолпируват. Однако дело осложняется непроницаемостью мембраны для оксалоацетата. Зато через мембрану может пройти малат, предшественник оксалоацетата по ЦТК. Повернуть малатдегид- рогеназную реакцию ЦТК вспять позволяет избыток НАДН в митохондриях. НАДН поступает из окисления жирных кислот, активируемого в условиях недостаточности глюкозы в гепатоците. В результате малат накапливается, выходит в цитозоль и здесь превращается обратно в оксалоацетат. В цитоплазме фосфоенолпируват-карбоксикиназа осуществляет превращение окса- лоацетата в фосфоенолпируват, для реакции требуется энергия ГТФ. От молекулы отщепляется тот же углерод, что и присоединяется. ОБХОД ТРЕТЬЕЙ РЕАКЦИИ ГЛИКОЛИЗА Второе препятствие на пути синтеза глюкозы – фосфофруктокиназная реакция – преодолевается с помощью фермента фруктозо-1,6-дифосфатазы. Этот фермент есть в почках, печени, поперечно-полосатых мышцах. Таким образом, эти ткани способны синтезировать фруктозо-6-фосфат и глюкозо-6-фосфат. www.biokhimija.ru Тимин О.А. Лекции по биологической химии ОБХОД ПЕРВОЙ РЕАКЦИИ ГЛИКОЛИЗА Последняя реакция катализируется |