Биохимия. Полный набор лекций. Нейромедиаторов
 Скачать 18.11 Mb.
|
|
Р О ЛЬ ЦЕЛЛЮЛОЗЫ В ПИЩЕВАРЕНИИ bЦеллюлоза ферментами человека не переваривается. Нов толстом кишечнике под действием микрофлоры до 75% ее количества гидролизуется с образованием целлобиозы и глюкозы. Глюкоза частично используется самой микрофлорой и окисляется до органических кислот (масляной, молочной, которые стимулируют перистальтику кишечника. Частично глюкоза может всасываться в кровь. Основная роль целлюлозы для человека стимулирование перистальтики кишечника, формирование каловых масс, стимуляция желчеотделения, Строение и обмен углеводов 184 o абсорбция холестерола и других веществ, что препятствует их всасыванию. ПЕРЕНОС ГЛЮКОЗЫ ЧЕРЕЗ МЕМБРАНЫ ВСАСЫВАНИЕ В КИШЕЧНИКЕ bВсасывание моносахаридов происходит по механизму вторичного активного транспорта. Это значит, что затрата энергии при переносе сахаров происходит, но тратится она не непосредственно на транспорт сахара, а на создание градиента концентрации другого вещества. В случае глюкозы таким веществом является натрий. Особый фермент – Na + ,К + -АТФаза – постоянно, в обмен на калий, выкачивает ионы натрия из клетки, именно этот транспорт требует затрат энергии. В просвете кишечника содержание натрия относительно высоко ион связывается со специфическим мембранным белком, имеющим два центра связывания один для натрия, другой для сахара. Примечательно то, что сахар связывается с белком только после того, как с ним свяжется натрий. Белок-транспортер свободно мигрирует в толще мембраны. При контакте белка с цитоплазмой натрий быстро отделяется от него по градиенту концентрации и сразу отделяется сахар. Результатом является накопление сахара в клетке, а ионы натрия выкачиваются Na + ,К + -АТФазой. Выход глюкозы из клетки в межклеточное пространство и далее кровь происходит благодаря простой и облегченной диффузии. ТРАНСПОРТ ИЗ КРОВИ ЧЕРЕЗ КЛЕТОЧНЫЕ МЕМБРАНЫ bИз крови внутрь клеток глюкоза попадает при помощи облегченной диффузии – по градиенту концентрации с участием белков-переносчиков (глюкозных транспортеров "ГлюТ"). Различают 5 видов транспортеров глюкозы ГлюТ 1, ГлюТ 2, ГлюТ 3, ГлюТ 4, ГлюТ 5. Глюкозные транспортеры расположены на мембранах всех клеток. В мышцах и жировой ткани находится ГлюТ 4, только эти транспортеры являются чувствительными к влиянию инсулина – при действии инсулина на клетку они поднимаются www.biokhimija.ru Тимин О.А. Лекции по биологической химии к поверхности мембраны и переносят глюкозу внутрь. Данные ткани получили название ин- сулинзависимых Некоторые ткани совершенно нечувствительны к действию инсулина, их называют ин- сулиннезависимыми . К ним относятся нервная ткань, стекловидное тело, хрусталик, сетчатка, клубочковые клетки почек, эндотелиоциты, семенники и эритроциты. Часть клеток занимает промежуточное положение, те. на их мембранах находятся ГлюТ 4 и другие типы транспортеров. РЕАКЦИИ ВЗАИМОПРЕВРАЩЕНИЯ САХАРОВ Поскольку в кишечнике всасываются все поступающие с пищей моносахариды (фруктоза, галактоза, манноза и т.п.), то перед организмом встает задача превратить полученные гексозы в глюкозу для ее дальнейшего использования в реакциях метаболизма. Этот процесс получил название взаимопревращение сахаров. Цель его – создание только одного субстрата для реакций метаболизма, а именно глюкозы, что позволяет сэкономить ресурсы, не образовывать множество ферментов для каждого вида сахара. Реакции протекают в эпителии кишечника ив гепатоцитах. У детей некоторое время после рождения, даже при гипогликемии, в крови отмечается относительный избыток других моносахаридов, например, фруктозы и галактозы, что обычно связано с функциональной незрелостью печени. ПРЕВРАЩЕНИЕ ГАЛАКТОЗЫ bГалактоза сначала подвергается фосфорилированию по 1-му атому углерода. Отличием от обмена фруктозы является превращение в глюкозу не напрямую, а через синтез УДФ-галактозы, которая впоследствии изомеризуется в глюкозу. Строение и обмен углеводов НАРУШЕНИЯ ПРЕВРАЩЕНИЯ ГАЛАКТОЗЫ Нарушения обмена галактозы у детей могут быть вызваны генетическим дефектом одного из ферментов o галактокиназы , частота дефекта 1:500000, o галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы, частота дефекта 1:40000, o эпимеразы , частота дефекта реже 1:1000000. Заболевание, возникающее при этих нарушениях, получило название галактоземия. Диагностика Дети отказываются от еды. Концентрация галактозы в крови возрастает до 11,1-16,6 ммоль/л (норма 0,3-0,5 ммоль/л), в крови появляется галактозо-1-фосфат. К лабораторным критериям относятся также билирубинемия, галактозурия, протеинурия, гипе- раминоацидурия, накопление гликозилированного гемоглобина. Патогенез Избыток галактозы превращается в спирт галактитол (дульцитол), накапливающийся в хрусталике и осмотически привлекающий сюда воду. Изменяется солевой состав, нарушается конформация белков хрусталика, что приводит к катаракте в молодом возрасте. Катаракта возможна даже у плодов матерей с галактоземией, употреблявших молоко вовремя беременности. При дефекте галактозо-1-фосфат-уридил-трансферазы АТФ постоянно расходуется на фосфорилирование галактозы и дефицит энергии угнетает активность многих ферментов, "токсически" действуя на нейроны, гепатоциты, нефроциты. Как результат возможны задержка психомоторного развития, умственная отсталость, некроз гепатоцитов и цирроз печени. В почках и кишечнике избыток галактозы и ее метаболитов ингибирует всасывание аминокислот. Основы лечения Исключение из рациона молока и других источников галактозы позволяет предотвратить развитие патологических симптомов. Однако сохранность интеллекта может быть достигнута только при ранней, не позднее первых 2 месяцев жизни, диагностике и вовремя начатом лечении. ПРЕВРАЩЕНИЕ ФРУКТОЗЫ Реакции перехода фруктозы в глюкозу достаточно просты. Сначала происходит активация фруктозы посредством фосфорилирования го атома углерода. В печени реакцию катализируют ферменты – гексокиназа и фруктокиназа, но гексокиназа имеет гораздо более низкое сродство к фруктозе. Фруктозо-6-фосфат далее изомеризуется и глюкозо-6-фосфатаза отщепляет уже ненужный фосфат. Особенностью метаболизма фруктозы является то, что фермент фруктокиназа является инсулин-независимым. В результате превращение фруктозы в пировиноградную кислоту и ацетил-SКоА происходит быстрее, чем для глюкозы. Это объясняется "игнорированием" лимитирующей реакции метаболизма глюкозы, катализируемой фосфофруктокиназой. Дальнейший метаболизм ацетил-SКоА в данном случае может привести к избыточному образованию жирных кислот и триацилглицеролов. www.biokhimija.ru Тимин О.А. Лекции по биологической химии НАРУШЕНИЯ ПРЕВРАЩЕНИЯ ФРУКТОЗЫ Эссенциальная фруктозурия Генетический дефект фруктокиназы приводит к доброкачественной эссенциальной фруктозурии, протекающей безо всяких отрицательных симптомов. Наследственная фруктозурия Заболевание формируется вследствие наследственных аутосомно-рецессивных дефектов других ферментов обмена фруктозы. Дефект фруктозо-1-фосфатальдолазы проявляется после введения в рацион младенца соков и фруктов, содержащих фруктозу. Патогенез связан со снижением концентрации фосфора в крови, гиперфруктоземией, с тяжелой постпрандиальной гипогликемией. Отмечается вялость, нарушения сознания, почечный канальцевый ацидоз. Диагноз ставится исходя из "непонятного" заболевания печени, гипофосфатемии, гиперурикемии, гипогликемии и фруктозурии. Для подтверждения проводят тест толерантности к фруктозе. Лечение включает диету с ограничением сладостей, фруктов, овощей. Дефект фруктозо-1,6-дифосфатазы проявляется сходно с предыдущим, ноне так тяжело Строение и обмен углеводов СУДЬБА И ИСТОЧНИКИ ГЛЮКОЗЫ В КЛЕТКЕ Наличие глюкозы в клетке обеспечивается, в первую очередь, проникновением ее из крови. Также почти все клетки имеют запасы гликогена, который используется как внутриклеточный резерв глюкозы. Печеночные клетки и почки обладают способностью синтезировать глюкозу из неуглеводных компонентов (глюконеогенез). После проникновения в клетку глюкоза способна превращаться по различным направлениям часть глюкозы обязательно используется в энергетическом обмене, она сгорает в реакциях катаболизма для синтеза АТФ, при достаточно большом количестве в клетке глюкоза запасается в виде гликогена, к синтезу гликогена способны большинство тканей, в гепатоцитах (при высокой концентрации) ив адипоцитах глюкоза перенаправляется на синтез триацилглицеролов и, например в печени, на синтез холестерола, при определенных условиях часть глюкозы идет в реакции пентозофосфатного пути, в котором образуются рибозо-5-фосфат и НАДФН, некоторая доля глюкозы используется для синтеза гликозаминов и далее структурных или иных гетерополисахаридов. Ф ОСФОРИЛИРОВАНИЕ - ДЕФОСФОРИЛИРОВАНИЕ ГЛЮКОЗЫ Попав в любую клетку, глюкоза немедленно фосфорилируется ферментом гексокина- зой . Фосфорилирование глюкозы решает сразу несколько задач фосфатный эфир глюкозы не в состоянии выйти из клетки, так как молекула отрицательно заряжена и отталкивается от фосфолипидной поверхности мембраны, наличие заряженной группы обеспечивает правильную ориентацию молекулы в активном центре фермента, www.biokhimija.ru Тимин О.А. Лекции по биологической химии уменьшается концентрация свободной (нефосфорилированной) глюкозы, что способствует диффузии новых молекул из крови. Дефосфорилирование глюкозы осуществляется глюкозо-6-фосфатазой. Этот фермент есть только в печении почках. В эпителии канальцев почек работа фермента связана с реабсорбцией глюкозы. В гепатоцитах фермент необходим, когда печень поддерживает гомеостаз глюкозы в крови. МЕТАБОЛИЗМ ГЛИКОГЕНА Наибольшие запасы гликогена имеются в печении скелетных мышцах, но вообще гликоген способен синтезироваться почти во всех тканях. Резервы гликогена в клетках используются в зависимости от их функциональных особенностей. Гликоген печени расщепляется при снижении концентрации глюкозы в крови, прежде всего между приемами пищи. Через 12-18 часов голодания запасы гликогена в печени полностью истощаются. В мышцах количество гликогена снижается обычно только вовремя физической нагрузки – длительной и/или напряженной. Накопление гликогена в мышцах отмечается в период восстановления, особенно при приеме богатой углеводами пищи. В печени гликоген накапливается только после еды, при гипергликемии. Такие отличия печении мышц обусловлены наличием различных изоферментов гексокиназы, фосфорилирующей глюкозу в глюкозо-6-фосфат. Для печени характерен изофермент, получивший собственное название – глюкокиназа. Отличиями этого фермента от гексокиназ других тканей являются низкое сродство к глюкозе (враз меньше, что ведет к захвату глюкозы печенью только при ее высокой концентрации в крови (после еды, продукт реакции (глюкозо-6-фосфат) не ингибирует фермент, в то время как в других тканях гексокиназа чувствительна к такому влиянию. Это позволяет гепатоциту в единицу времени захватывать глюкозы больше, чем он может сразу же утилизовать. Благодаря таким отличиям гепатоцит может эффективно захватывать глюкозу после еды и впоследствии метаболизировать ее в любом направлении. СИНТЕЗ ГЛИКОГЕНА bСинтез гликогена начинается с образования глюкозо-6-фосфата под действием глюко- киназы в печени или других гексокиназ в остальных тканях. Как уже говорилось, глюкоки- наза обладает низким сродством к глюкозе, ив гепатоцитах глюкоза будет задерживаться только при ее высоких концентрациях. Непосредственно синтез гликогена осуществляют следующие ферменты 1. Фосфоглюкомутаза – превращает глюкозо-6-фосфат в глюкозо-1-фосфат; 2. Глюкозо-1-фосфат-уридилтрансфераза – фермент, осуществляющий ключевую реакцию синтеза. Необратимость этой реакции обеспечивается гидролизом образующегося ди- фосфата Строение и обмен углеводов 190 3. Гликогенсинтаза – образует α-1,4-гликозидные связи и удлиняет гликогеновую цепочку, присоединяя активированный С УДФ-глюкозы к С концевых остатков гликогена 4. Амило- α-1.4-α-1,6-гликозилтрансфераза,"гликоген-ветвящий" фермент – переносит фрагмент с минимальной длиной в 6 остатков глюкозы на соседнюю цепь с образованием α-1,6-гликозидной связи. www.biokhimija.ru Тимин О.А. Лекции по биологической химии МОБИЛИЗАЦИЯ ГЛИКОГЕНА bМобилизация (распад) гликогена или гликогенолиз активируется при недостатке свободной глюкозы в клетке, а значит ив крови (голодание, мышечная работа. При этом уровень глюкозы крови "целенаправленно" поддерживает только печень, в которой имеется глюкозо-6-фосфатаза, гидролизующая фосфатный эфир глюкозы. Образуемая в гепатоците свободная глюкоза выходит через плазматическую мембрану в кровь. Остальные органы используют гликоген только для собственных нужд. В гликогенолизе непосредственно участвуют три фермента 1. Фосфорилаза гликогена (кофермент пиридоксальфосфат) – расщепляет α-1,4- гликозидные связи с образованием глюкозо-1-фосфата. Фермент работает до тех пор, пока до точки ветвления α(1-6) не останется 4 остатка глюкозы. 2. α(1-4)-α(1-6)-Глюкантрансфераза – фермент, переносящий фрагмент из трех остатков глюкозы на другую цепь с образованием новой α-1,4-гликозидной связи. При этом на прежнем месте остается один остаток глюкозы и "открытая" доступная α-1,6-гликозидная связь. 3. Амило-α-1,6-глюкозидаза, "деветвящий" фермент – гидролизует α-1,6-гликозидную связь с высвобождением свободной (нефосфорилированной) глюкозы. В результате образуется цепь без ветвлений, служащая субстратом для фосфорилазы. Строение и обмен углеводов РЕГУЛЯЦИЯ ОБМЕНА ГЛИКОГЕНА bМетаболизм гликогена в печени регулируется несколькими гормонами, одни из которых активируют ферменты синтеза гликогена, а другие – ферменты распада гликогена. Основные ферменты метаболизма гликогена активны либо в фосфорилированной, либо в дефосфорилированной форме. Присоединение фосфатов к ферменту производят протеин- киназы , источником фосфора является АТФ o фосфорилаза гликогена активируется после присоединения фосфатной группы, o синтаза гликогена после присоединения фосфата инактивируется. Скорость фосфорилирования указанных ферментов повышается после воздействия на клетку адреналина, глюкагона и некоторых других гормонов. В результате адреналин и глюкагон вызывают гликогенолиз, активируя фосфорилазу гликогена. Дефосфорилирование ферментов осуществляют протеинфосфатазы. Активатором протеинфосфатаз выступает инсулин. Вместе с этим, инсулин и глюкокортикоиды ускоряют синтез гликогена, увеличивая количество молекул гликогенсинтазы. Для регуляции активности фосфорилазы и синтазы гликогена используется особый каскадный аденилатциклазный механизм. АКТИВАЦИЯ ФОСФОРИЛАЗЫ ГЛИКОГЕНА Скорость гликогенолиза лимитируется только скоростью работы фосфорилазы гликогена. Ее активность может изменяться тремя способами ковалентная модификация, кальций- зависимая активация и аллостерическая активация с помощью АМФ. Ковалентная модификация При действии некоторых гормонов на клетку происходит активация фермента через аденилатциклазный механизм, который является так называемым каскадным регулированием. Последовательность событий в данном механизме включает 1. Молекула гормона (адреналин, глюкагон) взаимодействует со своим рецептором 2. Активный гормон-рецепторный комплекс воздействует на мембранный белок 3. белок активирует фермент аденилатциклазу; 4. Аденилатциклаза превращает АТФ в циклический АМФ (цАМФ) – вторичный посредник (мессенджер); 5. цАМФ аллостерически активирует фермент протеинкиназу А 6. Протеинкиназа А фосфорилирует различные внутриклеточные белки. Одним из этих белков является синтаза гликогена, ее активность угнетается, другим белком – киназа фосфорилазы, которая при фосфорилировании активируется www.biokhimija.ru Тимин О.А. Лекции по биологической химии 193 7. Киназа фосфорилазы фосфорилирует фосфорилазу "гликогена, последняя в результате превращается в активную фосфорилазу а 8. Активная фосфорилаза "а гликогена расщепляет α-1,4-гликозидные связи в гликогене с образованием глюкозо-1-фосфата. Кроме гормонов, влияющих на активность аденилатциклазы через белки, существуют иные способы регуляции этого механизма. Например, после воздействия инсулина активируется фермент фосфодиэстераза, которая гидролизует цАМФ и, следовательно, снижает активность гликоген-фосфорилазы. Кальций-зависимая активация Активация ионами кальция заключается в активации киназы фосфорилазы не проте- инкиназой, а ионами Ca 2+ и кальмодулином. Этот путь работает при инициации кальций- фосфолипидного механизма (см "Гормоны. Такой способ оправдывает себя, например, при мышечной нагрузке, если гормональные влияния через аденилатциклазу недостаточны, нов цитоплазму под влиянием нервных импульсов поступают ионы Некоторые гормоны влияют на углеводный обмен также посредством кальций- фосфолипидного механизма. Строение и обмен углеводов 194 Аллостерическая активация Также существует активация фосфорилазы гликогена с помощью АМФ – аллостериче- ская активация благодаря присоединению АМФ к молекуле фосфорилазы "b". Способ работает в любой клетке – при увеличении расхода АТФ и накоплении продуктов его распада. ГЛИКОГЕН О ВЫ Е БОЛЕЗНИ Это наследственные заболевания, обусловленные недостаточностью каких-либо ферментов, отвечающих за метаболизм гликогена. Средняя частота встречаемости составляет 1:40000. Г ЛИКОГЕНОЗЫ Ранее гликогенозы классифицировались по номерам, однако в связи с открытием новых видов этих болезней появилось много разночтений. В настоящее время гликогенозы делят по патогенетическому признаку на печеночные, мышечные и смешанные формы. Следует отметить, что при гликогенозах количество гликогена не всегда изменено, изменения могут быть только в структуре его молекулы. Печеночные гликогенозы Самый частый |