Биохимия. Полный набор лекций. Нейромедиаторов
 Скачать 18.11 Mb.
|
|
Кинурениновый (основной) – окисление и разрушение индольного кольца с образованием производных кинуреновой и антраниловой кислот. Водном из ответвлений этого пути одна из 60 молекул триптофана превращается в никотиновую кислоту, большая часть триптофана распадается до ацетил-SКоА. 2. Серотониновый путь – окисление до 5-окситриптофана и далее превращение в серотонин и мелатонин. 3. Индольный путь – образование индольных производных, которые затем конъюгируются и выводятся с мочой. Частные пути обмена аминокислот и их нарушения СИНДРОМ Х АРТНУПА ( ТРИПТОФАНУРИЯ ) Хартнуп – имя больного, родители которого были двоюродными братом и сестрой Этиология. При синдроме Хартнупа в результате дефекта транспортных систем клеток возникает снижение всасывания (мальабсорбция) триптофана в слизистой кишечника и уменьшение его реабсорбции в канальцах почек. Патогенез. Отмечается гипераминоацидемия с отсутствием триптофана в крови, в моче преобладают производные триптофана. Так как триптофан необходим для синтеза эндогенного витамина РР, то клиническая картина характеризуется признаками недостаточности витамина. Клиническая картина. У пациентов наблюдаются дерматологические, неврологические и психические проявления пеллагры, фоточувствительная кожная сыпь, эмоциональная лабильность, возможны энцефалопатия, преходящая мозжечковая атаксия. Одним из ярких симптомом является симптом голубых пеленок, возникающий из-за того, что избыток триптофана в кишечнике под действием микрофлоры превращается в инди- кан, который выводится с мочой и окисляется в индиго синего цвета. Основы лечения. Симптомы болезни уменьшаются или даже исчезают при кормлении ребенка продуктами с высоким содержанием белка (4 г на 1 кг массы тела вдень) и добавлением никотиновой кислоты (по 40-200 мг 4 раза вдень СТРОЕНИЕ И ОБМЕН НУКЛЕОТИДОВ ВНЕШНИЙ ОБМЕН НУ КЛ Е ОП РОТЕ И НОВ Нуклеотиды поступают в организм с пищей, главным образом, в составе нуклеопро- теинов. После воздействия протеолитических ферментов желудка и кишечника из них освобождаются нуклеиновые кислоты и белковая часть. Белки перевариваются обычным порядком, нуклеиновые кислоты с помощью дополнительных ферментов. Панкреатический сок содержит рибонуклеазы и дезоксирибонуклеазы, гидролизующие нуклеиновые кислоты до полинуклеотидов. Последействия панкреатических нуклеазполинуклеотидазы (или фосфодиэстеразы) кишечника гидролизуют нуклеиновые кислоты до мононуклеотидов. Далее, под действием нуклеотидаз и фосфатаз происходит гидролиз нуклеотидов до нуклеозидов, которые либо всасываются, либо под действием нуклеозидаз слизистой кишечника деградируют до пуриновых и пиримидиновых оснований. В просвете кишечника пуриновые основания могут подвергаться окислению до мочевой кислоты, которая всасывается и затем выделяется с мочой. Большая часть тех пуринов, что всосались, в энтероцитах также превращается в мочевую кислоту, при этом не происходит их включения во вновь образующиеся молекулы нуклеотидов и нуклеиновых кислот. Как и пурины, свободные пиримидины в основном катаболизируют и выделяются без их использования в организме. Таким образом, нуклеиновые кислоты пищи не поступают из кишечника в кровоток и не выступают в роли поставщика непосредственных предшественников ДНК и РНК клеток организма И хотя млекопитающие потребляют значительные количества нуклеиновых кислот и нуклеотидов, их жизнедеятельность не зависит от всасывания этих веществ или соответствующих продуктов распада. Строение и обмен нуклеотидов 138 N.B. Прежде, чем перейти непосредственно к процессам метаболизма пуриновых и пиримидиновых оснований необходимо твердо запомнить их основных представителей. В противном случае из-за громоздких формул практически невозможно следить за превращениями нуклеотидов. Здесь очень уместно выражение "за деревьями невидно леса. ПУРИНОВЫЕ НУКЛЕОТИДЫ СТРОЕНИЕ ПУРИНОВЫХ ОСНОВАНИЙ bbИ НУКЛЕОТИДОВ bК пуриновым азотистым основаниям относят аденин и гуанин. Гипоксантин, ксантин и мочевая кислота являются конечными продуктами обмена пуринов в организме человека и большинства млекопитающих и птиц. На основе азотистых оснований синтезируются нуклеозиды, представляющие собой комбинацию азотистого основания и рибозы (или дезоксирибозы. Присоединением одного, двух или трех остатков фосфорной кислоты к нуклеозиду достигается образование соответственно нуклеозид(моно-, ди-, три)фосфатов. www.biokhimija.ru Тимин О.А. Лекции по биологической химии СИНТЕЗ ПУРИНОВЫХ ОСНОВАНИЙ И НУКЛЕОТИДОВ bСинтез пуриновых оснований происходит во всех клетках организма, главным образом в печени. Исключение составляют эритроциты, полиморфноядерные лейкоциты, лимфоциты. Условно все реакции синтеза можно разделить на 4 этапа 1. Синтез 5'-фосфорибозиламина. Рибозо-5-фосфат является тем якорем, на основе которого синтезируется сложный пуриновый цикл. Первая реакция синтеза пуринов заключается в активации углерода в первом положении рибозо-5-фосфата, это достигается синтезом 5-фосфорибозил-1-дифосфата (ФРДФ). Вторая реакция – это перенос группы глутамина на активированный атом С рибо- зо-5-фосфата с образованием 5-фосфорибозиламина. Указанная группа фосфорибозил- амина уже принадлежит будущему пуриновому кольцу и ее азот будет атомом номер 9. 2. Синтез инозинмонофосфата (ИМФ). 5-фосфорибозиламин вовлекается в девять реакций, ив результате образуется первый пуриновый нуклеотид – инозинмонофосфорная кислота (ИМФ). В этих реакциях источниками атомов пуринового кольца являются глицин, ас- партат, еще одна молекула глутамина, углекислый газ и производные ТГФК. В целом на синтез пуринового кольца затрачивается энергия 6 молекул АТФ. 3. Синтез аденозинмонофосфата (АМФ) и гуанозинмонофосфата (ГМФ). ГМФ образуется в двух реакциях – сначала он окисляется ИМФ-дегидрогеназой до ксантозилмонофосфата, источником кислорода является вода, акцептором водорода – НАД. После этого работает ГМФ-синтетаза, она использует универсальный клеточный донор групп – глутамин, источником энергии для реакции служит АТФ. Строение и обмен нуклеотидов 140 АМФ также образуется в двух реакциях, нов качестве донора группы выступает аспарагиновая кислота. Впервой, аденилосукцинат-синтетазной, реакции на присоединение аспартата используется энергия распада ГТФ, во второй реакции аденилосукцинат- лиаза производит удаление части аспарагиновой кислоты в виде фумарата. 4. Образование нуклеозидтрифосфатов АТФ и ГТФ. Синтез ГТФ осуществляется в 2 стадии посредством переноса макроэргических фосфатных групп от АТФ. www.biokhimija.ru Тимин О.А. Лекции по биологической химии Синтез АТФ происходит несколько иначе. АДФ из АМФ образуется также за счет мак- роэргических связей АТФ. Для синтеза же АТФ из АДФ в митохондриях есть фермент АТФ-синтаза, образующий АТФ в реакциях окислительного фосфорилирования. РЕГУЛЯЦИЯ СИНТЕЗА ПУРИНОВЫХ НУКЛЕОТИДОВ регуляция Регуляция синтеза пуринов происходит по механизму обратной отрицательной связи, те. продукт реакции (или совокупности реакций) ингибирует начальные этапы процесса. Для синтеза пуринов такими ингибиторами являются АМФ и ГМФ. ГМФ блокирует первые две реакции синтеза ИМФ, а также ИМФ-дегидрогеназную реакцию. АМФ блокирует первую реакцию синтеза ИМФ и аденилосукцинатсинтетазную реакцию. Кроме этого, имеется положительная перекрестная регуляция со стороны АТФ и ГТФ, а именно – как участник реакций каждый из них оказывает стимулирующее влияние на синтез другого нуклеотида. Это заключается в том, что АТФ, принимая участие в ГМФ-синтетазной реакции, облегчает синтез ГМФ; в свою очередь, ГТФ является донором энергии для синтеза АМФ, участвуя в аденилосукцинат-синтетазной реакции. Пиримидиновый нуклеотид тимидиндифосфат (ТДФ) также блокирует фермент ФРДФ-синтетазу , что снижает синтез ФРДФ, который используется при синтезе пуринов и пиримидинов. Лекарственная регуляция При разработке новых противоопухолевых средств были предложены ингибиторы таких ферментов как ФРДФ-амидтрансфераза (азосерин, диазонорлейцин ), ИМФ-дегидрогеназа (микофеноловая кислота, 6-меркаптопурин), аденилосукцинатлиаза (6-меркаптопурин). Строение и обмен нуклеотидов РАСПАД ПУРИНОВЫХ НУКЛЕОТИДОВ bНаиболее активно катаболизм пуринов идет в печени, тонком кишечнике (пищевые пурины) и почках. Реакции распада пуринов можно условно разделить на 5 стадий 1. Дефосфорилирование АМФ и ГМФ – фермент 5'-нуклеотидаза. 2. Окисление Св аденозине с одновременным его дезаминированием – фермент дезамина- за . Образуется инозин. 3. Удаление рибозы от инозина (с образованием гипоксантина) и гуанозина (с образованием гуанина) с ее одновременным фосфорилированием – фермент нуклеозидфосфорилаза. 4. Окисление С пуринового кольца гипоксантин при этом окисляется до ксантина (фермент ксантиноксидаза ), гуанин дезаминируется до ксантина – фермент дезаминаза. 5. Окисление Св ксантине с образованием мочевой кислоты – фермент ксантиноксидаза. www.biokhimija.ru Тимин О.А. Лекции по биологической химии 143 Строение и обмен нуклеотидов Около 20% мочевой кислоты удаляется с желчью через кишечник, где она разрушается микрофлорой дои воды. Остальная часть удаляется через почки. РЕ УТИЛИЗАЦИЯ ПУРИНОВЫХ ОСНОВАНИЙ bРеутилизация пуриновых оснований – это процесс повторного их использования. Он особенно актуален в быстрорастущих тканях (эмбриональная, регенерирующая, опухолевая, когда активно идет процесс синтеза нуклеиновых кислот и недопустима потеря их предшественников. Сущность реутилизации заключается в присоединении к аденину, гуанину или гипок- сантину рибозо-5-фосфата и образовании АМФ, ГМФ или ИМФ. Эту реакцию осуществляют соответствующие трансферазы. Наиболее характерным примером является реутилизация ги- поксантина и гуанина под влиянием фермента гипоксантин-гуанин-фосфорибозил- трансферазы . В качестве источника рибозo-5-фосфата используется фосфорибозилдифос- фат. НАРУШЕНИЕ ОБМЕНА ПУРИНОВЫХ ОСНОВАНИЙ Самым частым нарушением обмена пуринов является повышенное образование мочевой кислоты с развитием гиперурикемии. В зависимости от длительности и тяжести гипер- урикемия проявляется 1. Появление тофусов – отложение кристаллов мочевой кислоты в мелких суставах ноги рук, в сухожилиях, хрящах, коже. 2. Нефропатии с поражением почечных канальцев и мочекаменная болезнь. 3. Подагра. П ОДАГРА Когда гиперурикемия принимает хронический характер, говорят о развитии подагры греч. poclos – нога, agra – захват, дословно – "нога в капкане. В крови мочевая кислота находится в форме ее солей – уратов натрия. Растворимость уратов в плазме крови невелика и при превышении порога растворимости в плазме (около 0,7 ммоль/л) они кристаллизуются в периферических зонах с пониженной температурой, образуя тофусы (греч. tophus – пористый камень, туф. Накапливающиеся в межклеточном веществе ураты некоторое время фагоцитируются, но фагоциты неспособны разрушить пуриновое кольцо. В результате это приводит к гибели самих фагоцитов, к выходу лизосомаль- ных ферментов, активации свободнорадикального окисления и развитию острой воспалительной реакции – развивается подагрический артрит. В 50-75% случаев первым признаком заболевания является мучительная ночная боль в больших пальцах ног. www.biokhimija.ru Тимин О.А. Лекции по биологической химии Длительное время подагру считали "болезнью гурманов, однако затем внимание исследователей переместилось к наследственному изменению активности ферментов метаболизма пуринов увеличение активности ФРДФ-синтетазы – приводит к избыточному синтезу пуринов, уменьшение активности гипоксантин-гуанин-фосфорибозил-трансферазы – из-за этого ФРДФ не используется для реутилизации пуриновых оснований, а участвует впервой реакции их синтеза. В результате возрастает количество разрушающихся пуринов и одновременно повышается их образование. Оба ферментативных нарушения рецессивны и сцеплены с хромосомой. Подагрой страдает 0,3-1,7% взрослого населения земного шара, соотношение заболевших мужчин и женщин составляет 20 : 1. Основы лечения Диета – снижение поступления предшественников мочевой кислоты с пищей и уменьшение ее образования в организме. Для этого из рациона исключаются продукты, содержащих много пуриновых оснований – кофе, чай, шоколад, мясные продукты, печень, красное вино, пиво. Предпочтение отдается вегетарианской диете с количеством чистой воды не менее л в сутки. К лекарственным средствам лечения подагры относят аллопуринол, по структуре схожий с гипоксантином. Ксантиноксидаза окисляет аллопуринол в аллоксантин, а последний остается прочно связанным с ферментом и подавляет его активность. Происходит, образно говоря, самоубийственный катализ. Как следствие, ксантин не превращается в мочевую кислоту, и поскольку гипоксантин и ксантин лучше растворимы вводе, то они более легко выводятся из организма с мочой. МОЧЕКАМЕННАЯ БОЛЕЗНЬ Мочекаменная болезнь заключается в образовании кристаллов (камней) в мочевыводя- щих путях. Мочекислые камни в мочевыводящих путях откладываются примерно у половины больных подагрой. Наиболее часто они представлены в дистальных канальцах и собирательных трубочках. Причиной отложения кристаллов мочевой кислоты является гиперурикемия и повышенное выведение уратов натрия с мочой. Главным провоцирующим фактором кристаллизации является усиление кислотности мочи. При пониженном рН мочи ураты переходят в менее растворимую форму (кетоформу) и кристаллизуются в почечных канальцах. Возрастает образование уратных камней при закислении мочи из-за избыточного питания мясопродуктами, которые содержат большое количество нуклеиновых кислот. Наличие аминокислот и неорганических кислот делает такую пищу "кислой" и усугубляет процесс. Строение и обмен нуклеотидов Основы лечения Также, как при подагре, лечение сводится к беспуриновой диете и использованию ал- лопуринола . В дополнение рекомендуется растительная диета, приводящая к защелачива- нию мочи, что увеличивает в первичной моче долю более растворимых вводе солей мочевой кислоты – уратов. Вместе с этим, уже имеющиеся кристаллы мочевой кислоты (а также оксалатов) способны растворяться при подщелачивании мочи. Лекарственное лечение непременно должно сопровождаться соблюдением беспурино- вой диеты с большим количеством воды, в противном случае неизбежно появление ксанти- новых кристаллов в тканях и ксантиновых камней в почках. СИНДРОМ Л ЕША -Н ИХАНА Болезнь Леша-Нихана – это полное врожденное отсутствие активности гипок- сантин-гуанин-фосфорибозил- трансферазы , фермента, отвечающего за реутилизацию пуриновых оснований. Признак рецессивный и сцеплен с Х-хромосомой. Впервые его описали в 1964 г в США студент-медик Майкл Леши педиатр Уильям Нихан. Дети рождаются клинически нормальными, только к 4-6 месяцу обнаруживаются отклонения в развитии, а именно – отставание физического развития (с трудом держит голову, повышенная возбудимость, рвота, периодическое повышение температуры. Выделение мочевой кислоты можно обнаружить еще раньше по оранжевой окраске пеленок. К концу первого года жизни симптомы драматически нарастают, развивается нарушение координации движений, хореоатетоз, корковый паралич, спазм мышц ног. Наиболее характерный признак заболевания проявляется нам году жизни – аутоагрессия или самокалечение – неодолимое стремление детей кусать себе губы, язык, суставы пальцев на руках и ногах. ПИРИМИДИНОВЫЕ НУКЛЕОТИДЫ СТРОЕНИЕ ПИРИМИДИНОВЫХ ОСНОВАНИЙ bbИ НУКЛЕОТИДОВ bК пиримидиновым азотистым основаниям относят тимин, цитозин и урацил. На основе азотистых оснований синтезируются нуклеозиды, представляющие собой комбинацию азотистого основания и рибозы (или дезоксирибозы. www.biokhimija.ru Тимин О.А. Лекции по биологической химии Присоединением одного, двух или трех остатков фосфорной кислоты к нуклеозиду достигается образование соответственно нуклеозид(моно-, ди-, три)фосфатов. СИНТЕЗ ПИРИМИДИНОВЫХ ОСНОВАНИЙ И НУКЛЕОТИДОВ bСинтез пиримидиновых оснований происходит во всех клетках организма. В реакциях синтеза участвует глутамин, СО, аспартат, затрачивается 2 молекулы АТФ. Условно можно выделить этапы синтеза 1. Образование карбамоилфосфата, нов отличие от синтеза мочевины эта реакция идет в цитозоле. 2. Образование пиримидинового кольца после присоединения аспарагиновой кислоты и реакции дегидратации. Первым пиримидиновым основанием является оротовая кислота. Строение и обмен нуклеотидов 148 3. Синтез оротидилмонофосфата и уридинмонофосфорной кислоты (УМФ). В реакции с фосфорибозилдифосфатом (ФРДФ) к оротовой кислоте присоединяется рибозо-5-фосфат и образуется оротидилмонофосфат, непосредственный предшественник УМФ. 4. Синтез УТФ осуществляется в 2 стадии посредством переноса макроэргических фосфатных групп от АТФ. www.biokhimija.ru Тимин О.А. Лекции по биологической химии 149 5. Синтез ЦТФ происходит из УТФ с затратой энергии АТФ при участии глутамина, являющегося источником NH 2 -группы. С И Н ТЕЗ ДЕ З О КСИ Р ИБО НУКЛЕОТИДОВ Особенностью обмена пуринов и пиримидинов является то, что они могут образовывать не только рибонуклеотиды, но и дезоксирибонуклеотиды. Дезоксирибонуклеотидтри- фосфаты необходимы клетке для синтеза ДНК. Их образование протекает в три реакции 1. Вначале процесса происходит дефосфорилирование рибонуклеозидтрифосфатов с образованием АДФ, ГДФ, ЦДФ, УДФ. 2. Далее фермент рибонуклеозид-редуктаза восстанавливает АДФ, ГДФ, ЦДФ, УДФ до дезоксирибонуклеозиддифосфатов dАДФ, dГДФ, dЦДФ, dУДФ. Донором водорода для восстановления рибозы является белок тиоредоксин, его группы окисляются кислородом рибозы и образуется вода. Последующее восстановление тиоредоксина в рабочее состояние обеспечивается за счет НАДФН. 3. После образования dАДФ, dГДФ, dЦДФ фосфорилируются, а dУДФ используется для синтеза тимидилового нуклеотида. Строение и обмен нуклеотидов СИНТЕЗ Т ИМИД ИЛ ТРИ ФОСФАТА bТри дезоксинуклеотида – АТФ, dГТФ, dЦТФ сразу после синтеза используются для синтеза ДНК. Однако известно, что в составе ДНК нет уридиловых нуклеотидов, поэтому dУДФ не превращается в dУТФ, а идет на образование тимидилового нуклеотида. Участие в этом принимает фермент |