Биохимия. Полный набор лекций. Нейромедиаторов
 Скачать 18.11 Mb.
|
|
полирибосомы. ПОСТ ТРАНСЛЯЦИОННАЯ МОДИФИКАЦИЯ bbБ ЕЛ КО В Чаще всего в результате трансляции полипептидные цепи образуются в неактивной форме, поэтому необходимы дополнительные изменения – процессинг. К реакциям процессинга относятся 1. Удаление с конца метионина или даже нескольких аминокислот специфичными аминопептидазами. Образование дисульфидных мостиков между остатками цистеина. 3. Частичный протеолиз – удаление части пептидной цепи, как в случае с инсулином или протеолитическими ферментами ЖКТ. 4. Присоединение химической группы к аминокислотным остаткам белковой цепи фосфорной кислоты – например, фосфорилирование по Сер, Тре, Тир используется при регуляции активности ферментов или для связывания ионов кальция, карбоксильной группы – например, при участии витамина К происходит карбоксилирование глутамата в составе протромбина, проконвертина, фактора Стю- арта, Кристмаса, что позволяет связывать ионы кальция при инициации свертывания крови, метильной группы – например, метилирование аргинина и лизина в составе гистонов используется для регуляции активности генома, гидроксильной группы – например, образование гидроксипролина и гидроксилизина необходимо для созревания молекул коллагена при участии витамина С, йода – например, в тиреоглобулине присоединение йода необходимо для образования предшественников тиреоидных гормонов йодтиронинов, www.biokhimija.ru Тимин О.А. Лекции по биологической химии 175 5. Включение простетической группы углеводных остатков – например, гликирование требуется при синтезе гликопротеинов. гема – например, при синтезе гемоглобина, миоглобина, цитохромов, каталазы, витаминных коферментов – биотина, ФАД, пиридоксальфосфата и т.п. 6. Объединение протомеров в единый олигомерный белок, например, гемоглобин, лактатде- гидрогеназа, креатинкиназа. Ф О Л ДИН Г БЕЛКОВ bbФолдингb – это процесс укладки вытянутой полипептидной цепи в правильную трехмерную пространственную структуру. Для обеспечения фолдинга используется группа вспомогательных белков под названием шапероны (chaperon, франц. – спутник, нянька. Они предотвращают взаимодействие новосинтезированных белков друг с другом, изолируют гидрофобные участки белков от цитоплазмы и "убирают" их внутрь молекулы, правильно располагают белковые домены. В целом шапероны способствуют переходу структуры белков от первичного уровня до третичного и четвертичного. При нарушении функции шаперонов и отсутствии фолдинга в клетке формируются белковые отложения – развивается амилоидоз. Насчитывают около 15 вариантов амилоидоза. ЛЕКАРСТВЕННАЯ РЕГУЛЯЦИЯ ТРАНСЛЯЦИИ. Инактивация факторов инициации интерферон активирует внутриклеточные протеинкиназы, которые, в свою очередь, фосфорилируют белковый фактор инициации ИФ-2 и подавляют его активность. 2. Нарушение кодон-антикодонового взаимодействия стрептомицин присоединяется к малой субъединице и вызывает ошибку считывания первого основания кодона. 3. Блокада стадии элонгации o тетрациклины блокируют А-центр рибосомы и лишают ее способности связываться с аминоацил-тРНК, левомицетин связывается с частицей рибосомы и ингибирует пептидил- трансферазу, эритромицин связывается с частицей рибосомы и ингибирует транслоказу, o пуромицин по структуре схож с тирозил-тРНК, входит в А-центр рибосомы и участвует в пептидилтрансферазной реакции, образуя связь с имеющимся пептидом. После этого комплекс пуромицин-пептид отделяется от рибосомы, что останавливает синтез белка. ГЕНОТИПИЧЕСКАЯ ГЕТЕРОГЕННОСТЬ В результате того, что каждый гену человека имеется в двух копиях (аллелях) и может подвергаться мутациям (замена, делеция, вставка) и рекомбинациям, серьезно не затрагивающим функцию кодируемого белка, то возникает полиморфизм генов, и, соответственно, полиморфизм белков. Возникают целые семейства родственных белков, обладающих схожими, но неодинаковыми свойствами и функцией. Например, существует около 300 разных типов гемоглобина, часть из них является необходимой на разных этапах онтогенеза например, HbE – эмбриональный, образуется впервые месяцы развития, HbF – фетальный, необходим на более поздних сроках развития плода, HbA и HbA 2 – гемоглобин взрослых. Разнообразие обеспечивается полиморфизмом глобино- Матричные биосинтезы 176 вых цепей в гемоглобине E присутствуют 2 α и 2ε цепи, в HbF – 2α- и 2γ- цепи, в Аи цепи, в Аи цепи. Группы крови АВ0 зависят от строения особого углевода на мембране эритроцитов. Лица с группой крови А на эритроците имеют олигосахарид с присоединенным к нему N-ацетилгалактозамином, с группой крови В – олигосахарид с галактозой, 00 – имеют только "чистый" олигосахарид, с группой крови АВ – олигосахарид и с N-ацетилгалактозамином, и с галактозой. Такие различия обусловлены разной специфичностью и активностью фермента гликозил-трансферазы, способного модифицировать исходный олигосахарид. Белки главного комплекса гистосовместимости обеспечивают трансплантационную несовместимость тканей. Они обладают чрезвычайно высоким полиморфизмом, в целом насчитывают несколько миллионов аллелей этих белков. Благодаря такому разнообразию каждый человек обладает практически уникальным набором аллелей. СТРОЕНИЕ И ОБМЕН УГЛЕВОДОВ Углеводы являются наиболее распространенным классом органических соединений природы. ФУНКЦИИ УГЛЕВОДОВ Энергетическая – преимущество углеводов состоит в их способности окисляться как в аэробных, таки в анаэробных условиях (глюкоза, o Защитно-механическая – основное вещество трущихся поверхностей суставов, находятся в сосудах и слизистых оболочках (гиалуроновая кислота и другие гликозами- ногликаны), o Опорно-структурная – целлюлоза в растениях, гликозаминогликаны в составе про- теогликанов, например, хондроитинсульфат в соединительной ткани, o Гидроосмотическая и ионрегулирующая – гетерополисахариды обладают высокой гидрофильностью, отрицательным зарядом и, таким образом, удерживают НО, ионы Са 2+ , Mg 2+ , Na + в межклеточном веществе, обеспечивают тургор кожи, упругость тканей, o Кофакторная – гепарин является кофактором липопротеинлипазы плазмы крови и ферментов свертывания крови (инактивирует тромбокиназу). КЛАССИФИКАЦИЯ Согласно современной классификации углеводы подразделяются натри основные группы моносахариды, олигосахариды и полисахариды. Моносахариды подразделяются на альдозы и кетозы в зависимости от наличия альдегидной или кетогруппы. Альдозы и кетозы, в свою очередь, разделяются в соответствии с числом атомов углерода в молекуле триозы, тетрозы, пентозы, гексозы и т.д. Олигосахариды делятся по числу моносахаридов в молекуле дисахариды, трисахариды и т.д. Строение и обмен углеводов Полисахариды подразделяют на гомополисахариды, те. состоящие из одинаковых мо- носахаров, и гетерополисахариды, состоящие из различных моносахаров. МОНОСАХАРИДЫ – это углеводы, которые не могут быть гидролизованы до более простых форм углеводов. В свою очередь они подразделяются на стереоизомеры по конформации асимметричных атомов углерода – например, L- и формы, в зависимости от расположения НО-группы первого атома углерода – α- и формы, в зависимости от числа содержащихся в их молекуле атомов углерода – триозы, тет- розы, пентозы, гексозы, гептозы, октозы, в зависимости от присутствия альдегидной или кетоновой группы – кетозы и альдозы. Альдозы Кетозы Триозы Тетрозы Пентозы Гексозы www.biokhimija.ru Тимин О.А. Лекции по биологической химии ПРОИЗВОДНЫЕ МОНОСАХАРИДОВ В природе существуют многочисленные производные как перечисленных выше моно- сахаров, таки других. К ним, например, относятся Уроновые кислоты – дериваты гексоз, имеющие в 6 положении карбоксильные группы, например, глюкуроновая, галактуроновая, идуроновая, аскорбиновая кислоты. Аминосахара – производные моносахаров, содержащие аминогруппы, например, глю- козамин или галактозамин. Эти производные обязательно входят в состав дисахаридных компонентов гетерополисахаридов. Ряд антибиотиков (эритромицин, карбомицин) содержат в своем составе аминосахара. Сиаловые кислоты являются N- или O-ацил- производными нейраминовой кислоты, которую можно рассматривать как производное глюкозы. Они, наряду с аминосаха- рами, входят в состав гликопротеинов и гликолипидов (ганглио- зидов). Гликозиды – соединения, образующиеся путем конденсации моносахарида (свободного или в составе полисахарида) с гидроксильной группой другого соединения, которым может быть любой моносахарид или вещество неуглеводной природы (агликон), например, метанол, глицерол, стерол, фенол. Широкое применение в кардиологии нашли входящие в состав наперстянки сердечные гликозиды, в качестве агликона они содержат стероиды. Известный антибиотик стрептомицин такжеявляется гликозидом. ДИСАХАРИДЫ Дисахариды – это углеводы, которые при гидролизе дают две одинаковые или различные молекулы моносахарида. Сахароза – пищевой сахар, в которой остатки глюкозы и фруктозы связаны α1,2-гликозидной связью. В наибольшем количестве содержится в сахарной свекле и тростнике, моркови, ананасах, сорго. Мальтоза – продукт гидролиза крахмала и гликогена, два остатка глюкозы связаны α1,4-гликозидной связью, содержится в солоде, проростках злаков. Строение и обмен углеводов Лактоза – молочный сахар, остаток галактозы связан с глюкозой β1,4-гликозидной связью, содержится в молоке. В некоторых ситуациях (например, беременность) может появляться в моче. Целлобиоза – промежуточный продукт гидролиза целлюлозы в кишечнике, в котором остатки глюкозы связаны β1,4-гликозидной связью. Здоровая микрофлора кишечника способна гидролизовать до 3/4 поступающей сюда целлюлозы до свободной глюкозы, которая либо потребляется самими микроорганизмами, либо всасывается в кровь. ПОЛИСАХАРИДЫ bВыделяют гомополисахариды, состоящие из одинаковых остатков моносахаров крахмал, гликоген, целлюлоза) и гетерополисахариды (гиалуроновая кислота, хондроитин- сульфаты, включающие разные моносахара. Г ОМОПОЛИСАХАРИДЫ Крахмал – гомополимер глюкозы. Находится в злаках, бобовых, картофеле и некоторых других овощах. Синтезировать крахмал способны почти все растения. Двумя основными компонентами крахмала являются амилоза (15-20%) и амилопектин (80-85%). Амилоза представляет собой неразветвленную цепь с молекулярной массой от 5 до 500 кДа, в которой остатки глюкозы соединены исключительно α-1,4-гликозидными связями. Амилопектин содержит α-1,4- и α-1,6-гликозидные связи, имеет массу не менее 1 млн. Да и является разветвленной молекулой, причем ветвление происходит за счет присоединения небольших глюкозных цепочек к основной цепи посредством α-1,6-гликозидных связей. Каждая ветвь имеет длину 24-30 остатков глюкозы, веточки возникают примерно через остатков глюкозы в цепочке. www.biokhimija.ru Тимин О.А. Лекции по биологической химии Гликоген – резервный полисахарид животных тканей, в наибольшей мере содержится в печении мышцах. Структурно он схож с амилопектином, но, во-первых, длина веточек меньше – 11-18 остатков глюкозы, во-вторых, более разветвлен – через каждые 8-10 остатков. За счет этих особенностей гликоген более компактно уложен, что немаловажно для животной клетки. Целлюлоза является наиболее распространенным органическим соединением биосферы. Около половины всего углерода Земли находится в ее составе. В отличие от предыдущих полисахаридов она является внеклеточной молекулой, имеет волокнистую структуру и абсолютно нерастворима вводе. Единственной связью в ней является β-1,4-гликозидная связь. Г ЕТЕРОПОЛИСАХАРИДЫ Основными представителями гликозаминогликанов является гиалуроновая кислота, хондроитинсульфаты , кератансульфаты и дерматансульфаты, гепарин. Большинство из них характеризуется наличием повторяющихся дисахаридных остатков. Дисахариды включают в себя уроновую кислоту и аминосахар. Дублируясь, дисахариды образуют олиго- и полисахаридные цепи – гликаны. В биохимии используются синонимы кислые гетерополисахариды(имеют много кислотных групп, гликозаминогликаны (производные глюкозы, содержат аминогруппы Эти молекулы входят в состав протеогли- канов (мукополисахаридов – сложных белков, функцией которых является заполнение межклеточного пространства и удержание здесь воды, также они выступают как смазочный и структурный компонент суставов, хрящей, кожи. В частности, гиалуроновая кислота находится в стекловидном теле глаза, в синовиальной жидкости, в межклеточном пространстве. ИСПОЛЬЗОВАНИЕ УГЛЕВОДОВ В БИОЛОГИИ ИМ ЕД И Ц И НЕ. Экспериментальная биология для хроматографии используются декстраны – резерв- ныйполисахарид дрожжей и бактерий, состоящий из остатков глюкозы. В декстранах основным типом связи является α-1,6-гликозидная, а в местах ветвления – α-1,2-, α-1,3-, α-1,4-гликозидные связи. 2. Лабораторная диагностика полисахарид фруктозы инулин, содержащийся в корнях георгинов, артишоков, одуванчиков, является легкорастворимым соединением. В меди Строение и обмен углеводов 182 цинской практике используется для определения очистительной способности почек – клиренса. Клиническая медицина декстраны используются как компонент кровезаменителей, например, в виде вязкого раствора на 0,9% NaCl – реополиглюкина, сердечные гликозиды применяются в кардиологии, при заболеваниях позвоночника и суставов широкое применение нашли препараты, содержащие хондроитинсульфат и глюкозамины, при нарушении функции кишечника используются кристаллическая целлюлоза, лак- тулоза , хитин (полимер β1,4-N-ацетилглюкозамина) как стимуляторы перистальтики, целлюлоза и хитин могут использоваться ив качестве адсорбента, гепарин и его производные назначаются в качестве антикоагулянтов при сосудистых проблемах, инфекционные заболевания лечатся гликозидными антибактериальными средствами, например, стрептомицин, эритромицин. ВНЕШНИЙ ОБМЕНУ ГЛ Е ВОД О В Потребность в углеводах взрослого организма составляет 350-400 г в сутки, при этом целлюлозы и других пищевых волокон должно быть не менее 30-40 г. С пищей в основном поступают крахмал, гликоген, целлюлоза, сахароза, лактоза, мальтоза, глюкоза и фруктоза, рибоза. РОТОВАЯ ПОЛОСТЬ Здесь находится кальцийсодержащий фермент амилаза. Оптимум ее рН 7,1-7,2, активируется ионами Cl – . Являясь эндогликозидазой, она беспорядочно расщепляет внутренние α-1,4-гликозидные связи и не влияет на другие типы связей. В ротовой полости углеводы расщепляются до декстринов и мальтозы. Дисахариды не гидролизуются. Ж ЕЛУДОК Из-за низкой рН амилаза инактивируется, хотя некоторое время расщепление углеводов продолжается внутри пищевого комка. К ИШЕЧНИК Для переваривания полисахаридов в полости тонкого кишечника работают совместно панкреатические ферменты амилаза, разрывающая внутренние связи, изомальтаза, разрывающаяα-1,6-связи изомальтозы, олиго-1,6-глюкозидаза, действующая на точки ветвления крахмала и гликогена. Кроме полостного, имеется еще и пристеночное пищеварение, которое осуществляют o сахаразо-изомальтазный комплекс (устаревшее название сахараза) – в тощей кишке гидролизует α-1,2-, α-1,4-, α-1,6-гликозидные связи, расщепляет сахарозу, мальтозу мальтотриозу, изомальтозу, o гликоамилазный комплекс – находится в нижних отделах тонкого кишечника и расщепляет α-1,4-гликозидные связи в олигосахаридах, o β-гликозидазный комплекс (устаревшее название лактаза) – гидролизует β-1,4- гликозидные связи между галактозой и глюкозой (лактозу. У детей активность лакта- зы очень высока уже до рождения и сохраняется на высоком уровне до 5-7 лет, после чего снижается. www.biokhimija.ru Тимин О.А. Лекции по биологической химии ОСОБЕННОСТИ ПЕРЕВАРИВАНИЯ УГЛЕВОДОВ У ДЕТЕЙ У детей первого года жизни из-за недостаточной кислотности желудка слюнная амилаза способна попадать в тонкую кишку и участвовать в пищеварении. Поэтому, несмотря на то, что активность амилазы поджелудочной железы у новорожденных довольно низкая, младенцы удовлетворительно способны переваривать полисахариды, в том числе и молочных смесей. К концу первого года жизни активность панкреатической амилазы возрастает враз, к периоду половой зрелости – враз. Еще одной особенностью переваривания углеводов у младенцев является разная скорость гидролиза α-лактозы и лактозы. В коровьем молоке из-за избытка фосфатов преобладает лактоза, которая быстро расщепляется уже в верхних отделах тонкого кишечника и приводит к более высокой гипергликемии. Лактоза, присутствующая в женском молоке, не полностью гидролизуется в тонкой кишке и достигает нижних отделов тонкой кишки и толстого кишечника. Это определяет, в числе других достоинств грудного вскармливания, наличие оптимальной кишечной микрофлоры. НАРУШЕНИЯ ПЕРЕВАРИВАНИЯ ДИСАХАРИДОВ Существуют две наиболее встречающиеся формы нарушения переваривания дисахаридов в кишечнике – дефект лактазы и сахаразы. Приобретенные формы недостаточности переваривания углеводов возникают в результате заболеваний стенок ЖКТ: энтериты, колиты, когда нарушается образование ферментов и их размещение на щеточной каемке энтероцитов. К тому же ухудшается всасывание моносахаров. При наследственной патологии лактазы симптомы проявляются после первых кормлений патология сахаразы обнаруживается позднее, при введении в рацион сладкого. Недостаточность лактазы может проявляться не только у младенцев, но и у взрослых. Патогенез Отсутствие гидролиза соответствующих дисахаридов приводит к осмотическому эффекту и задержке воды в просвете кишечника. Кроме этого, сахара активно потребляются микрофлорой толстого кишечника и метаболизируют с образованием органических кислот (масляная, молочная) и газов. Из-за этого симптомами лактазной или сахаразной недостаточности являются диарея, рвота, метеоризм, вспучивание живота, его спазмы и боли. Диагностика Дифференциальная диагностика нарушений переваривания и всасывания заключается в контроле уровня глюкозы крови после раздельного приема дисахаридов и эквивалентного количества моносахаридов. Незначительный подъем концентрации глюкозы крови в первом случае указывает на нехватку ферментов, во втором – на нарушение всасывания. Основы лечения Исключение из рациона молока или продуктов с добавлением сахара в зависимости от типа непереносимого углевода. |