нейровоспаление. Нейровоспаление. Нейровоспаление после операции от механизмов к терапевтическим мишеням
 Скачать 27.31 Kb.
|
|
Нейровоспаление после операции: от механизмов к терапевтическим мишеням Травма является ключевым фактором воспаления, необходимой реакцией с участием нескольких медиаторов, направленной на восстановление тканевого гомеостаза. Воспаление в ЦНС может быть вызвано различными стимулами, некоторые из которых присущи мозгу, а другие возникают из периферических сигналов. И существует система, которая регулирует ответ, в ответ на воспаление, но которая уязвима из-за, например, старения и продолжающейся нейродегенерации. В этом контексте, казалось бы, безобидные вмешательства вроде обычной операции по восстановлению сломанной конечности может подавить иммунную систему и стать причиной дальнейших осложнений, таких как делирий и другие периоперационные нейрокогнитивные расстройства. Здесь мы обсуждаем потенциальные механизмы, с помощью которых иммунная система влияет на центральную нервную систему после хирургической травмы. Вместе эти нейроиммунные взаимодействия становятся отличительными признаками и потенциальными терапевтическими мишенями для различных неврологических состояний, включая те, которые влияют на периоперационное пространство. Давно доказано влияние системных факторов на центральную нервную систему (ЦНС). Одни из таких факторов - таких как старение и нейродегенерация, системные медиаторы воспаления могут влиять на мозг и в конечном итоге влиять на когнитивные функции. Например, при инсульте и черепно-мозговой травме периферические клетки могут непосредственно проникать в паренхиму головного мозга и вызывать нейровоспаление, особенно когда ГЭБ поврежден. Хирургия может спасти жизнь, а также значительно улучшить качество жизни. Однако в последнее десятилетие хирургия больше связана с патологиями мозга, аналогичными патологии других неврологических заболеваний, при которых мозг является основной мишенью травмы. Этот сценарий особенно актуален для пожилых людей и слабых пациентов, которые уже испытывают ограниченные когнитивные резервы и более уязвимы к когнитивному ухудшению и даже деменции. Действительно, периоперационные нейрокогнитивные расстройства (PNDS), которые включают острый бред и более длительное когнитивное снижение, в настоящее время считаются одними из наиболее распространенных послеоперационных осложнений среди пожилых людей. ПНДС может развиться после основных процедур, особенно кардиохирургии и ортопедической хирургии. Наиболее вероятными факторами риска развития послеоперационного бреда являются преклонный возраст и деменция. Примечательно, что анестезия была вовлечена в патогенез ПНДС, но когнитивное снижение может возникать после регионарной или общей анестезии, предполагая, что другие факторы, такие как хирургическая травма, играют заметную роль в возникновении когнитивного дефицита. Например, ортопедическая хирургия обычно проводится у пожилых людей, и до 50% этих пациентов страдают от послеоперационного бреда, острого и неустойчивого нарушения сознания и внимания. Обычно через 1-3 дня после операции и анестезии, бред имеет разрушительные последствия: повышается 1-летняя послеоперационная летальность, снижается качество жизни и повышается долгосрочный риск развития болезни Альцгеймера. Важно отметить, что ПНД имеют связь с нейродегенеративными заболеваниями, что делает их влияние еще более тревожным. В частности, эпизод бреда может ускорить когнитивный спад, что может способствовать дальнейшему развитию деменции. Когда бред возникает у пациентов с сопутствующей деменцией, прогноз еще хуже. Кроме того,бред возникает не только после операции, но и часто наблюдается в медицинском отделении интенсивной терапии в результате критического заболевания легких, что особенно актуально в недавнем контексте COVID-19. Доклинические и ранние клинические исследования продолжают исследовать предполагаемые механизмы развития ПНДС, уделяя особое внимание роли нейровоспаления. Возможно, такая роль неудивительна; в конце концов, травма- это установленный источник повреждения тканей, а травма-это ключевой фактор воспаление. Здесь мы рассмотрим ключевые механизмы, связанные с послеоперационным воспалением, и последствия для развития ПНД, сосредоточив внимание на нейровоспалении и ключевых клеточных мишенях, пораженных хирургической травмой. Коагуляционный каскад после операции Коагуляционный каскад играет решающую роль в воспалительной реакции. Вместе с высвобождением влаги из места повреждения после травмы активируются коагуляция и тромбоз, которые критически участвуют в восстановлении тканевого гомеостаза. Фибринолитическая система, которая приводит к превращению фибриногена в фибрин для инициации и разрешения свертывания крови, имеет хорошо установленные иммунные последствия. Если фибриноген попадает в паренхиму ЦНС через ГЭБ, нерастворимый фибрин становится сильным иммуногенным фактором, который, как известно, связывается с I-доменом интегринового рецептора CD11b/CD18 (также известного как рецептор комплемента CR3, для дальнейшей активации макрофагов/резидентной микроглии и вызывает когнитивный дефицит. Примечательно, что CR3 также может распознавать расщепленный C3b и вызывать комплемент-зависимую активацию макрофагов и микроглии. Таким образом, фибриноген может также представлять собой ценный периферический биомаркер для выявления пациентов с риском развития ПНДС. Отложение фибрина было вовлечено в ряд неврологических расстройств, включая рассеянный склероз, черепно-мозговую травму и БА (Фибрин также является хорошо известным патологическим признаком нарушения ГЭБ и может представлять собой ключевой механизм системного воспаления, приводящего к воспалению ЦНС и дисфункции нейронов после операции. Например, плазменные концентрации ингибитора сериновой протеазы PAI-1 значительно ассоциированы с длительным бредом в отделении неотложной помощи и могут быть быстро проанализированы в циркуляции крови. Действительно, периферические биомаркеры воспаления и дисфункции ЦНС становятся ценными инструментами для характеристики выздоровления пациентов и дальнейшего освещения сложных взаимодействий между системным воспалением и патологией ЦНС. Таким образом, биомаркеры плазмы, включая факторы свертывания крови, липидные медиаторы и более классические провоспалительные цитокины, уже могут предоставить ценную информацию о вероятности развития ПНД без необходимости прямого доступа к ЦСЖ Открытие гематоэнцефалического барьера и клеточная инфильтрация после операции Дисфункция ГЭБ становится все более ценной в контексте старения и деменции, хотя не многие исследования характеризовали ее при ПНД. В одном исследовании оценивались изменения соотношения сывороточного альбумина до и после операции у пациентов, перенесших операцию по перелому бедра. Значительные изменения были измерены у пациентов, у которых развился бред, что позволяет предположить, что дисфункция ГЭБ имеет отношение к возникновению после операционных когнитивных осложнений. Доклинические модели послеоперационного нейровоспаления и ПНДС показали, что анестезия и хирургическое вмешательство могут снижать экспрессию белка tight junction (TJ) в микрососудах головного мозга,что приводит к повышению проницаемости ГЭБ и миграции CCR2+ "воспалительных" макрофагов в гиппокамп и это вызывает когнитивные нарушения и увеличивает проницаемость ГЭБ. Это изменение сопровождалось снижением содержания β-катенина и TJ-белков, таких как клаудин, окклюдин. Примечательно, что в этом исследовании одного воздействия анестезии было недостаточно, чтобы вызвать открытие ГЭБ даже у пожилых мышей.. Недавнее исследование у пожилых людей, которые добровольно принимали анестезию самостоятельно (без хирургического вмешательства), не обнаружило никаких признаков иммунного или нейронального повреждения, обнаруженного биомаркерами плазмы 65, предполагая, что его сочетание с последующей хирургической травмой способствует нарушениям ЦНС. Используя ту же модель хирургии перелома большеберцовой кости у пожилых мышей, активация Т-клеток и IL-17A были вовлечены в разрушение ГЭБ и поведение ПНД. В этом исследовании лечение моноклональным антителом снижало экспрессию IL-17A как в кровообращении, так и в ткани гиппокампа, а также предотвращало открытие ГЭБ. Активация и дегрануляция тучных клеток головного мозга также была причинно связана с активацией микроглии через сигнализацию MAPK, что приводило к потере нейронов у крыс после ортопедической хирургии. Таким образом, было показано, что различные типы клеток, включая нейтрофилы, BMDMs, тучные и Т-клетки, участвуют в патологии ПНД и ее разрешении. Механизмы, ответственные за инфильтрацию клеток в мозг после периферической хирургии, нуждаются в дальнейшем уточнении. Роль нарушения ГЭБ была подчеркнута во время старения и БА. Недавнее исследование описало возрастное открытие ГЭБ у мышей путем экстравазации альбумина в гиппокампе, начиная уже с 12-месячного возраста. Экстравазированный альбумин в основном поглощается астроцитами и вносит свой вклад в нервную дисфункцию через сигнализацию трансформирующего фактора роста-β (TGF-β). Действительно, нарушение ГЭБ связано с несколькими типами клеток, участвующих в поддержании нейроваскулярной единицы, и может способствовать возникновению когнитивных расстройств. Возрастной распад ГЭБ был описан у людей с помощью усовершенствованной динамической контрастной магнитно-резонансной томографии (МРТ). Фактически, прогрессирующая потеря целостности ГЭБ гиппокампа уже была измерена у лиц без явных когнитивных нарушений 74. Это патологическое изменение усугубляется у лиц с умеренными когнитивными нарушениями и связано с повреждением перицитов Врожденный иммунный ответ на стерильную хирургическую травму. Асептическая хирургическая травма вызывает острое воспаление, индуцируя воспалительные цитокины и демпферы. Эта воспалительная среда способствует рекрутированию иммунных клеток в месте повреждения, например, большеберцовой кости после интрамедуллярного закрепления и фиксации, но также влияет на функции других органов, включая мозг. Активация моноцитов является одним из факторов послеоперационного нейровоспаления, как это было обнаружено как в доклинических, так и в клинических исследованиях ПНД. активация глии после периферической травмы Микроглия, резидентные иммунные клетки ЦНС, наблюдают за паренхимой головного мозга и быстро активируются после травмы. Действительно, микроглия и моноциты разделяют экспрессию нескольких ПРР и, таким образом, могут индуцировать сходные воспалительные реакции. Микроглия играет центральную роль в нейровоспалении, включая воспаление и нейродегенерацию, и является одним из ключевых типов клеток, пораженных хирургической травмой. Их активация была описана в человеческом мозге с помощью позитронно-эмиссионной томографии, и она связана с длительными ПНДС через более высокие PBR28 у пациентов с когнитивным дефицитом после абдоминальной хирургии76. PBR28-это селективный радиомеченый лиганд второго поколения для транслокаторного белка 18 кДа (TSPO), ранее известного как периферический бензодиазепиновый рецептор, который является широко экспрессируемым трансмембранным белком, находящимся во внешней митохондриальной мембране микроглии, но также экспрессирующимся в моноцитарных макрофагах. Таким образом, изменения в ТСПО могут отражать не только микроглиальную дисфункцию, но и астроциты и сосудистые эндотелиальные клетки. Лечение часто выставляется как высокоспецифичный метод истощения микроглии. Недавние данные свидетельствуют о том, что он оказывает незначительное, но последовательное воздействие на другие иммунные популяции, а именно, Ly6Clo ‘патрулирует’ моноциты, которые уменьшаются на целых 30% с PLX5622 treatment80,82. Абляция BMDMs с использованием клодроната также предотвращает активацию микроглии после ортопедической операции без изменения экспрессии моноцитарного хемоаттрактантного белка-1 (MCP-1) в головном мозге. MCP-1 (хемоаттрактантный белок)вместе с множеством других хемокинов повышается в системном кровообращении после операции, что повышает вероятность того, что другие клеточные источники, такие как эндотелиальные клетки, могут способствовать его повышению в ЦНС после операции независимо от BMDMs84. При наличии нескольких факторов, способных влиять на микроглию после операции, общей особенностью, описанной в моделях ПНД, является модификация клеточной морфологии, сопровождающаяся повышенной экспрессией таких молекул, как Iba-1 и CD11b на этих клетках. Недавно более высокие концентрации растворимого рецептора sTREM2 в CSF были обнаружены у пациентов с делирием после восстановления перелома бедра, подтверждая, что микроглиальная "активация" происходит в человеческом мозге благодаря лигандам, более специфичным, чем вездесущие цитокины и хемокины 85. TREM2-это критический врожденный иммунный рецептор, который сигнализирует через адапторный белок TYROBP/DAP12 и экспрессируется на микроглии. Кроме того, TREM2 установил мутации, связанные со старением и нейродегенеративной патологией 75. Важно отметить, что его сигнализация необходима для поддержания микроглиального гомеостаза и общей метаболической пригодности. На самом деле дисрегуляция TREM2 является ключевой функциональной сигнатурой ассоциированного с болезнью микроглиального профиля86. Во время старения TREM2 также способствует воспламенению и воспламенению микроглии. С гистологической точки зрения как микроглия, так и астроциты демонстрируют отчетливые морфологические изменения после периферической травмы, и вполне возможно, что провоспалительные факторы, высвобождаемые микроглией, способствуют последующей активации астроцитов, включая IL-1α, TNF и C1q88. Вместе эти медиаторы необходимы и достаточны для активации астроцитов А1, более токсичного и вредного подтипа этих клеток, способных оказывать мощное нейротоксическое действие. Астроциты А1 были описаны в контексте нормального старения, что может объяснить более высокий риск развития нейродегенеративных состояний, таких как БА. Хорошо известно, что астроциты формируют синапсы в процессе развития с помощью сигналов комплемента. Примечательно, что стареющий мозг экспрессирует высокие уровни компонентов комплемента, таких как C1q, поэтому подобные пути могут быть задействованы во время старения в результате микроглиального прайминга и стрессоров, таких как липополисахарид или хирургия 90-92. В связи с этим астроциты А1 могут быть ответственны за острые изменения в пластичности нейронов и поведении ПНД, и срочно необходимы исследования для выяснения этих глиальных взаимодействий. Действительно, астроциты также являются ключевыми компонентами ГЭБ и тесно взаимодействуют с цереброваскулярным эндотелием для поддержания гомеостаза. Хирургическое вмешательство ухудшает экспрессию белков водных каналов, таких как аквапорин-4, которые имеют решающее значение для поддержки астроцитарной конечности и целостности ГЭБ. Влияние астроцитарной дисфункции после операции измеряется в жидких биомаркерах послеоперационных пациентов, что позволяет предположить, что дисфункция ЦНС является результатом периферической травмы.. Недавнее исследование показало, что микроглия мигрирует к мозговым кровеносным сосудам после системного воспаления. Интересно, что первоначальный контакт между микроглией и мозговыми сосудами направлен на сохранение целостности ГЭБ. Однако при длительном воспалении микроглия начинает развивать активированный фенотип и фагоцитоз астроцитарных эндофитов, что приводит к разрушению ГЭБ97. Потенциальные методы лечения и заключительные замечания Как показано здесь, иммунный ответ на хирургическую травму включает в себя несколько компартментов и в целом запускается для защиты органов и восстановления гомеостаза. Проблемы включают повышенный риск иммуносупрессии и нарушения заживления, серьезную проблему для пациентов после операции и значительное ограничение многих биологических препаратов и иммунных блокаторов, обсуждаемых здесь. Возможности включают в себя очень острое временное течение ПНД (по сравнению, например, с другими нейродегенеративными расстройствами, проявляющимися в течение нескольких лет) и предсказуемость исхода значительной части хирургических случаев в контексте плановых процедур. Этот последний момент привлекателен тем, что знание времени травмы может обеспечить своевременное лечение и, возможно, предотвратить последствия для ЦНС. В соответствии с этими концепциями в этой области появляется несколько новых терапевтических подходов, которые отчаянно нуждаются во внимании. Разрешение воспаления приобретает значительный интерес в связи с профилем безопасности эндогенных медиаторов и их мощным действием на иммунные клетки98. В самом деле, теперь понятно, что процесс разрешения активизируется, как только происходит травма. Этот процесс в значительной степени регулируется биосинтезом специализированных прорезольвирующих липидных медиаторов (СПМ) из омега-3 полиненасыщенных жирных кислот, к которым относятся резольвины, протектины и марезины. СПМ действуют как агонисты для сокращения интервала разрешения острого воспаления, влияя на приток и клиренс полиморфноядерных нейтрофилов уже в месте повреждения. Важно отметить, что профили СПМ могут служить ценными биомаркерами патологии ЦНС. Например, пациенты с рассеянным склерозом имеют измененные профили СПМ в крови, которые способствуют регуляции миграции моноцитов через ГЭБ через рецепторы прорезольвина, экспрессируемые на эндотелиальных клетках104.Мы обнаружили, что хирургия динамически регулирует экспрессию MaR1, SPM, специфичного для макрофагов, в ликворе человека, и это может иметь значение для трансэндотелиальной миграции ГЭБ–моноцитов. СПМ не являются единственной мишенью для ПНД, и другие методы лечения, направленные, например, на стабилизацию ГЭБ, могут точно отключить этот системный центральный иммунный ответ. Одним из примеров является использование целевых наноносителей для тонкой регуляции мозговой сосудистой сети, например, через экспрессию молекулы адгезии сосудистых клеток 1 (VCAM 1) 10510. Примечательно, что эндотелиальный VCAM-1 был описан как ключевой регулятор воспаления во время старения, и введение антитела против VCAM1 уменьшает нейровоспаление и улучшает когнитивные способности у этих мышей. Мы обнаружили, что ингибитор смешанной киназы (MLK) 3 избирательно защищает ГЭБ после операции, не оказывая существенного влияния на системный иммунный ответ и не вызывая нарушений заживления в месте перелома после восстановления перелома большеберцовой кости 107. Наконец, специфические антитела, такие как 5B8, которые нацелены на криптический эпитоп фибрина γ377–395, тем самым ингибируя фибрин-индуцированное воспаление и окислительный стресс без вмешательства в свертывание108, могут предложить привлекательные стратегии безопасного предотвращения нарушений памяти. На сегодняшний день только в нескольких исследованиях оценивалось влияние противовоспалительных средств на ПНД, отчасти потому, что воспаление является необходимой реакцией на травму, и вмешательство в этот процесс может негативно повлиять на заживление и реакцию хозяина. Таким образом, терапия, направленная на дисфункциональное воспаление, может предложить более безопасные и целенаправленные подходы к защите мозга от гиперактивации иммунной системы Нейроиммунные взаимодействия в головном мозге после периферической травмы. Провоспалительная хирургическая среда (включая цитокины, хемокины, ДЕМПФЕРЫ, факторы свертывания крови, иммуноциты и т. Д.) воздействует на ГЭБ, тем самым способствуя последующей патологии ЦНС. Микроглия, как первая реакция на изменения в микроокружении ЦНС, ощущает изменения, следующие за эндотелиальными и ГЭБ-отверстиями. Ортопедическая хирургия вызывает активацию сигналов комплемента в головном мозге и отложение фибрина(ogen) в паренхиме гиппокампа. Фибрин(ogen) и факторы комплемента (такие как активированные формы С3) являются мощными активаторами микроглии через сигнализацию CD11b. реактивная микроглия высвобождает провоспалительные факторы, которые в дальнейшем способствуют нейровоспалению. В частности, микроглия может активировать астроциты A1 через IL-1, C1q и TNF для воздействия на синапсы и общую пластичность нейронов. Примечательно, что увеличение C3 в астроцитах A1, в свою очередь, может способствовать активации микроглии через C3ar. Хирургическое вмешательство также может способствовать возникновению плотинного состояния, которое требует дальнейшей характеристики в различных доклинических моделях. Примечательно, что sTreM2 повышен в ликворе пациентов с делирием после перелома бедра, что свидетельствует о том, что хирургическое вмешательство влияет на гомеостатические гены DAM и активность микроглии после хирургической травмы |