Вопросы и ответы фармтехнология. Непрерывный и периодический технологический процесс
 Скачать 6.32 Mb.
|
|
Классы и марки ампульного стекла В зависимости от качественного и количественного состава, а также получаемых свойств, в настоящее время различают два класса и несколько марок стекла, используемого в производстве инъекционных лекарственных форм . Составы некоторых марок ампульного стекла приведены в табл. 5.4. Таблица 5.4 Марки и состав ампульного стекла Мар ка стекла Состав стекла в, % от массы Sі О 2 +0,50 Аl 2 O 3 +0,20 B 2 О 3 +0,25 CaО+M gO +0,30 Na 2 О +0,25 K 2 О +0,20 Fе 3 О 3 +0,30 Мn О 2 +0,50 Ва О +0,20 НС- 3 72, 80 4,5 0 6,0 6,90 8,1 0 1,7 0 - - - НС- 1 73, 00 4,5 0 4,0 0 8,00 8,5 0 2,0 - - - СНС -1 67, 00 4,1 0 5,2 0 6,30 7,5 0 2,0 2,9 0 5,0 - НС- 2 НС-2А 73, 00 3,5 2,5 0 8,00 11, 00 2,0 - - - АБ-1 73, 00 3,0 - 9,50 13, 50 1,0 - - - ХТ 74, 00 5,0 8,0 0 1,20 5,0 0 2,8 0 - - 4,0 ХТ-1 72, 00 6,0 10, 50 0,80 6,7 0 1,8 0 - - 2,2 0 К отечественным маркам (сортам) ампульного стекла относятся НС – нейтральное и АБ – безборное стекла. Марка ампульного стекла НС-3 является наиболее химически стойким из нейтральных стекол, благодаря большому количеству оксида бора (6%). Это стекло используется для изготовления ампул и флаконов для растворов веществ, подвергающихся гидролизу, окислению и т.д. (например, растворы солей алкалоидов ). Нейтральное стекло марки НС-1 содержит большее количество оксида бора и меньшее натрия по сравнению с марками НС-2 и НС-2А и используется для ампулирования лекарственных веществ, менее чувствительных к щелочам (растворы натрия хлорида, магния сульфата, кальция хлорида и др.). Нейтральные стекла марок НС-2 и НС-2а в настоящее время используются, в основном, для изготовления флаконов для крови и инфузионных препаратов Безборное ампульное стекло марки АБ-1 является щелочным и используется для изготовления ампул и флаконов , содержащих устойчивые в масляных растворах вещества, так как в этом случае выщелачивание практически не происходит. Определение основных показателей ампульного стекла Качество ампульного стекла оценивают по следующим параметрам: водостойкость; щелочестойкость; остаточные напряжения ; термическая стойкость; химическая стойкость ; светозащитные свойства (для марки СНС-1) Для ампул марки УСП-1 введены дополнительные требования: сила излома ампул с цветным кольцом; радиальное биение стебля ампул Водостойкость. Три пробы из 300 г измельченного стекла с массой по 11,0 г обезжиривают этанолом и ацетоном и сушат при температуре 140°С. Три точные навески по 10,0 г помещают в колбы с 50 мл свежепрокипяченой воды дистиллированной с исходным значением рН 5,5. Колбы закрывают и автоклавируют 30 мин. при температуре 121°С (0,10-0,11 мПа). После охлаждения их содержимое титруют 0,02 М раствором кислоты хлористоводородной в присутствии метилового красного до перехода окраски раствора от желтого цвета до оранжевого. Водостойкость стекла Х (мл/г) вычисляют по формуле: , где V 1 – объем раствора кислоты хлористоводородной, израсходованный на титрование испытуемого раствора, мл; V 2 – средний объем раствора кислоты хлористоводородной, израсходованный на титрование каждого из двух контрольных опытов, мл; m – масса стекла, г. Щелочестойкость. Метод основан на воздействии на образцы стекла площадью 0,10- 0,15 дм 2 смеси равных объемов 0,5 М раствора натрия карбоната и 0,1 М раствора натрия гидрокарбоната при кипячении в течение 3 часов. Перед испытанием и после воздействия щелочных растворов образцы моют, высушивают при температуре 1400°С до постоянной массы и взвешивают. Щелочестойкость стекла Х (мг/дм 2 ) рассчитывают по формуле: , где m – масса образца до обработки, мг; m 1 – масса образца после воздействия щелочей, мг; S – площадь поверхности образца, дм 2 Остаточные напряжения. Чем резче охлаждение, тем значительнее температурный перепад внутри стекла, тем больше будут силы растяжения в поверхностных и силы сжатия во внутренних слоях стенок ампул . При быстром нагревании ампул , наоборот, в наружных слоях стенок возникают силы сжатия, а во внутренних – силы растяжения. Сопротивление стекла сжатию во много раз выше сопротивления его растяжению. Поэтому ампулы , как и другие стеклянные изделия, более термостойкие при быстром нагревании, чем при быстром охлаждении. Напряжения, оставшиеся в стекле после охлаждения, называются остаточными ; если напряжения исчезают, то их называют временными. Остаточные напряжения , в основном, и определяют термическую устойчивость ампулы Напряжения образуются при изготовлении ампул за счет неравномерного нагрева различных участков дрота. Остаточные напряжения определяют с помощью поляризационно-оптического метода по разности хода лучей в образце, связанной с наличием остаточных напряжений с помощью полярископа-поляриметра ПКС-125, ПКС- 250 и полярископа ПКС-500. Разность хода лучей Δ (нм) вычисляют по формуле: , где l – при зеленом светофильтре (540 нм); j – угол поворота лимба анализатора, град. Разность хода, отнесенную к 1 см пути луча в стекле, Δ 1 млн –1 , вычисляют по формуле: , где l – длина пути луча в напряженном стекле, см. Не допускается остаточное напряжение содержащее удельную разность хода Δ 1 более 8 млн –1 . Для снятия остаточных напряжений стеклянные изделия подвергают отжигу Термическая стойкость. Ампулы должны обладать термической стойкостью, т.е. не разрушаться при резких колебаниях температуры (при стерилизации ). 50 ампул выдерживают при температуре 18°С 30 минут, затем помешают в сушильный шкаф не менее, чем на 15 минут при температуре, указанной в ГОСТ. После этого ампулы погружают в воду с температурой 20±1°С и выдерживают не менее 1 мин. Термостойкими должны быть не менее 98% ампул от взятых на проверку. Химическая стойкость. Для оценки химической стойкости ампульного стекла существуют различные методы определения: с помощью различных кислотно- основных индикаторов (по изменению окраски), с помощью рН-метра (по сдвигу рН); весовые методы ( по количеству выщелачившихся компонентов из взвешенных стеклянных образцов при контактировании с водой) и т.д. В качестве контрольных образцов обычно берется вода очищенная и различные специальные растворы лекарственных веществ, которые должны будут контактировать со стеклом ампул при изготовлении инъекционных растворов и их хранении. Официальным методом определения химической стойкости ампульного стекла является метод определения с помощью рН-метра, принятый ОСТ 64-2-485-85. Для этого ампулы , дважды промытые горячей водой, дважды ополаскивают водой деминерализованной и заполняют водой очищенной, имеющей рН 6,0±2,0 и температуру 20±5ºС до номинальной вместимости. Запаянные ампулы стерилизуют а автоклаве при 0,10-0,11 МПа (120±1°С) в течение 30 мин. Затем ампулы охлаждают до температуры 20±5°С, проверяют их герметичность и вскрывают капилляры. При помощи рН-метра определяют сдвиг рН воды, извлеченной из ампул , по отношению к рН исходной воды. Установлены нормы изменения значения рН для ампул : стекла УСП-1 – не более 0,8; НС-3 - 0,9; СНС-1 – 1,2; НС-1 – 1,3; АБ-1 - 4,5. Из других известных методов простотой отличается метод определения химической стойкости ампульного стекла с помощью кислотно-основного индикатора фенолфталеина (предложен Д.И. Поповым и Б.А. Клячкиной). Для этого ампулы заполняют водой для инъекций с добавлением 1 капли 1% раствора фенолфталеина на каждые 2 мл воды, запаивают и стерилизуют при 120°С в течение 30 минут. Ампулы , в которых вода после стерилизации не окрасилась, относятся к первому классу. Содержимое окрашенных ампул титруют 0,01 Н раствором кислоты хлористоводородной, по количеству которой определяется химическая стойкость ампульного стекла. Если на титрование до обесцвечивания раствора ее израсходовано менее 0,05 мл – ампулы относятся ко второму классу, более 0,05 мл – ампулы считаются непригодными для хранения инъекционных растворов. Светозащитные свойства. Эти свойства испытывают у ампул , изготовленных из нейтрального светозащитного стекла измерением светопропускания в области спектра от 290 до 450 нм (ГОСТ 17651-72). Из цилиндрической части ампулы вырезают образец, тщательно промывают его, протирают, высушивают и помещают параллельно щели спектрофотометра СФД-2. Определяют максимальный процент светопропускания, который должен составлять при толщине стенки ампулы от 0,4 до 0,5 мм 35%; от 0,5 до 0,6 мм – 30%; от 0,6 до 0,7 мм – 27%; от 0,7 до 0,8 мм – 25% и от 0,8 до 0,9 мм – 20%. Сила излома ампул с цветным кольцом определяется на установке, схема которой приведена на рис. 5.4, со следующими характеристиками: скорость испытания – 10 мм/мин; предел измерения силы – 200 Н; температура проверяемой ампулы 20±5°С. Рис. 5.4. Установка для определения силы излома Количество ампул с цветным кольцом излома для определения силы излома должно быть не менее 0,01% от партии. Сила излома ампул с цветным кольцом излома должна соответствовать следующим показателям: Количество ампул с цветным кольцом излома для определения силы излома должно быть не менее 0,01% от патрии. Радиальное биение стебля ампул относительно оси корпуса. Радиальное биение стебля ампул относительно оси корпуса и радиальное биение конических концов относительно оси цилиндрической части ампулы типа Г проверяется в помощью универсальной стойки, призмы проверочной и индикатора часового типа. Проверяемую ампулу укладывают на поверочную призму, подводят наконечник индикатора к стеблю ампулы , а для ампул типа Г – к коническому концу и вращают ампулу на 360°. Разность наибольшего и наименьшего показаний индикатора не должна превышать значений, указанных ниже: 1,0 мм – для ампул типа ИП вместимостью 1-2 мл; 1,2 мм - для ампул типа ИП вместимостью 3 мл; 1,5 мм - для ампул типа ИП вместимостью 5, 10, 20 мл; 1,7 мм - для ампул типа ВО и С вместимостью 1, 2, 3 мл; 2,0 мм - для ампул типа ВО и С вместимостью 5 мл, ВПО вместимостью 10 мл. Влияние качества стекла на стабильность веществ. Медицинское стекло представляет собой твердый раствор, полученный в результате охлаждения расплавленной смеси силикатов, оксидов металлов и и некоторых солей. В зависимости от качественного и количественного соотношения оксидов металлов в стекле различают классы и марки медицинского стекла, обладающие различной химической устойчивостью. На поверхности стекла ампул или флаконов при контакте с водными инъекционными растворами во время хранения и особенно при тепловой стерилизации в зависимости от его марки и значения рН раствора может происходить процесс выщелачивания или растворения верхнего слоя стекла. Выщелачивание – это выход из стекла преимущественно оксидов щелочных и щелочноземельных металлов, благодаря высокой подвижности ионов этих металлов по сравнению с высоким зарядом четырехвалентного иона кремния. По этой причине ион натрия даже при комнатной температуре может замещаться другими ионами. При более глубоких процессах выщелачивания ионы щелочных металлов легко перемещаются из внутренних слоев стекла на место ионов, вступивших в реакцию. Выщелачивание из стекла компонентов и их гидролиз ведут к увеличению или уменьшению величины рН раствора. Это приводит к изменениям свойств лекарственных веществ, в основе которых лежат различные химические процессы: гидролиз, окисление, восстановление, омыление, декарбоксилирование, изомеризация и др. Опимальная концентрация водородных ионов в инъекционных растворах является существенным стабилизирующим фактором. Она достигается путем добавления стабилизаторов, которые предусмотрены в нормативно-технической документации, а также использованием комплекса технологических приемов в процессе приготовления парентеральных растворов, о чем будет изложено дальше. Стабилизаторы могут замедлять или ускорять нежелательные химические реакции, создавать определенные значения рН растворов, повышать растворимость лекарственных веществ или удерживать последние во взвешенном состоянии. Выбор стабилизатора, в первую очередь, зависит от природы лекарственных веществ. Среди требований, предъявляемых к стабилизаторам, можно отметить: терапевтическую индифферентность, хорошую растворимость в растворителе, эффективность в применяемых концентрациях, химическую чистоту, доступность. 108. Стадии изгот-я апмул: получение дрота, его калибровка,мойка и сушка. Способы мойки,их достоинства и недостатки.Устройство поточной линии для мойки и сушки дрота. Производство ампул осуществляется из стеклянных трубок(дрот медиц) и состоит из стадий:изготавление дрота, калибровка,мойка и сушка дрота, выделка ампул.Дрот выпускается на стекольных заводах из медицин-го стекла А и А1-для флаконов и пробирок.Показатели качества дрота: конусость, разностенность,прямолинейность, овальность, изогнутость, отмываемость загрязнений. Д.отсутствовать механич.включения и пузырьки. Изготавление дрота.Он изготавливается из жидкой стеклянной массы путем вытягивания в горизонтальном положении. Длина трубок д.б. 1500+_50мм.,отрезка-механико- темическим методом. Калибровка. Наружный размер трубок-от 8 до 27 мм.(через 0,25).По этому размеру и калибруют в двух сечениях на расстоянии 350 мм.от середины трубки на машине Филипина.На вертикальной раме машины укреплено 5 калибров по 2 каждого размера на расстоянии между ними 700 мм.С помощью захватов трубки ступенчато подаются снизу к 1 калибрам, если размеры позволяют, трубка проходит их и скатывается в накопитель.Если нет,трубка поднимается выше на следующие калибры с большим зазором. (130 КГ.ТРУБОК В ЧАС). Мойка и сушка дрота. Моютот стеклянной пыли, которая образуется при резке трубок.Самый распространенный способ-камерный метод.250-350 кг.трубок погружается в контейнер в вертикал.положении ,камера с трубками заполняется водой,нагревается до кипения,после замачивания подается пар или сжатый воздух через барботер.Барботаж повышает эффективность мойки за счет создания турбулентных потоков.Жидкость из камеры сливается,в душирующее устройство подается обессоленная вода под давлением.Трубки равномерно споласкиваются,для сшки подается внутрь камеры горячий фильтрованный воздух.Недостатки метода-большой расход воды,малая скорость ее потока(10см./сек).Преимущества-наличие барботажа, создание турбул-х потоков и струйной подачи воды,за счетчего и достигается эффективность мойки. Поточная линия обеспечивает автоматич.многостадийную мойку.Пучки трубок одаются в загрузочный столик в горизонт.положении,крючковыми захватами передаются с одной позиции на другую.Сначала пучки замачиваются в ванне с кипящей водой,затем-в ванну для турбулентной промывки,котор.создается гребными винтами с торцовых сторон трубок.Далее-струйная промывка(спец.устройство вызывает спиралевидное движение сопла от центра к переферии).Вымытые трубки сушатся в туннеле фильтрованным нагретым(80 градусов) воздухом. Второй метод-с помощью ультразвука(эффективнее и перспективнее чем камерный)Трубки в гориз.положении подаются с загрузочного лотка на транспортные диски,подходят к газовым горелкам, для оплавления с одной стороны и погружаются в барабан ванны с дист.водой. На дне ванны-магнитно-стрикционные генераторы ультразвука. Воздействие ультразвука сочетается со струйной мойкой. Загрязнения удалялются в отстойники,трубки сушатся воздухом (270 градус).Есть контактно-ультразвуковой способ.Эффетктивен за счет добавления к специфическим факторам воздействия ультразвука (кавитация,давление,ветер) механической вибрации трубок с высок.частотой.Качество мойки-визуально.Осмотр внутрен.поверхности при освещении пучка с противоположной стороны. 109.Выделка ампул на роторных полуавтоматах. Типы ампул. Способы получения безвакуумных ампул. В завис-ти от назначения, способа наполнения и свойств ампулируемых ЛСампулы выпускают вместимостью 0,3 -50 мл.,разной формы и диаметром капилляра.Все типы ампул изготавляются на роторных стеклоформирующих автоматах.ИО-8 ТунгсрамНа роторе вращается 16 пар верхних и нижних патронов,трубки загружаются в накопительные барабаны:1-трубки из барабана-внутрь патрона и с помощью ограничительного упора устанавливается их длина,верхний патрон сжимает трубку ,оставляя ее на постоянной высоте на всех позициях. 2-к вращающейся трубке одходят горелки с широким пламенем,нагревают до размягчения стекла, в это время нижний патрон поднимается вверх и зажимает нижнюю часть трубки.3-нижний патрон движется по копиру,опускается вниз и вытягивает мягкое стекло в капилляр.4-к верхней части капилляра подходит горелка с острым пламенем-отрезка капилляра.5-одновременно-запайка донышка следующ.ампулы.6- нижний патрон освобождает зажимы и полученная ампула опускается на наклонный лоток.Трубка с запаянным донышком подходит к ограничительному упору 1 позиции и цикл работы повторяется.Недостаток:образование внутр.напряжений,это опасно.(при теплов.стерилизации в местах напряжений м.б.микротрещины).Поэтому напряжения снимают с помощью отжига ампул в спец.печах. Недостатком данного способа является образование внутри ампул вакуума при охлаждении их до комнатной температуры. При вскрытии капилляра образующиеся осколки и стеклянная пыль засасывается внутрь ампулы . Для решения этой проблемы на Московском химико-фармацевтическом заводе №1 было предложено наносить на капилляр ампулы кольцевую риску (надрез) с последующим покрытием ее специальным составом для удержания осколков. В последнее время для получения безвакуумных ампул в момент отрезки, ампулы дополнительно нагревают специально установленной горелкой. Расширяющийся при нагреве воздух, заключенный в ампуле , прокалывает стекло в месте отпайки и вакуум в такой ампуле при ее охлаждении не образуется. Существует еще один метод: в момент отпайки ампулы нижний патрон открывается и под действием силы тяжести ампулы в месте отпайки вытягивается очень тонкая капиллярная трубочка, обламывающаяся при падении ампулы в сборник, благодаря чему вакуум не создается. |