Вопросы и ответы фармтехнология. Непрерывный и периодический технологический процесс
 Скачать 6.32 Mb.
|
|
Приготовление инъекционных растворов, не подвергающихся тепловой стерилизации. Растворы гексаметилентетрамина при обычной температуре сравнительно устойчивы и обладают бактерицидным действием. При повышении же температуры происходит гидролиз гексаметилентетрамина с образованием формальдегида и аммиака, поэтому приготовление его 40% раствора проводят в асептических условиях (1 класс чистоты), без тепловой стерилизации. Лекарственное вещество, используемое для приготовления инъекционного раствора, должно быть более высокого качества, чем фармакопейный. Он не должен содержать аминов, солей аммония и параформа. Если нет сорта «для инъекций», то гексаметилентетрамин подвергают специальной очистке. Производство неводных растворов для инъекций. Растительные масла по-прежнему являются основной неводной средой для получения инъекционных растворов из веществ, нерастворимых в воде. Технологический процесспроизводства масляных парентеральных препаратов имеет особенности: 1. Растительные масла предварительно подвергаются стерилизации при 120°С в течение 2 часов. 2. Растворение лекарственного вещества проводят в полуохлажденном (40-60°С) масле. В ряде случаев для улучшения растворимости вводят стерильные сорастворители. 3. Масляные растворы не взаимодействуют с ингредиентами стекла и влияние ампульного стекла исключается, поэтому их можно помещать в ампулы, изготовленные из стекла 2 класса (АБ-1). 4. При наполнении ампул неводными растворами возникает опасность загрязнения капилляра маслом, которое при последующей укупорке будет пригорать и препятствовать качественной запайке. Рациональным методом наполнения следует считать шприцевой, а запайку проводить методом оттяжки капилляра. 5. Запаянные ампулы, содержащие масляный раствор лекарственного вещества, стерилизуют при 110°С в течение 30 минут. 6. Определение герметичности таких ампул проводят в воде. 7. Ампулы с масляными растворами моют в мыльном растворе. Номенклатура масляных растворов для инъекций представлена 20% раствором камфоры в масле, 0,5% раствором дезоксикортикостерона ацетата, 1% и 5% раствором темтостерона пропионата и других гормонов, а твкже ряд противоопухолевых препаратов для инъекций. 132. Глазные капли. Определение. Требования стерильность, стабильность, отсутствие механических включений, комфортность (значение рН, изотоничность), пролонгирование действия. Особенности технологии глазных капель в промышленном производстве. Основным недостатком глазных капель является низкая биодоступность лекарственных средств в результате сложного механизма всасывания, неэффективного способа введения (каплями) и смыва лекарственного средства слезной жидкостью при моргании. Установлено, что только одна десятая дозы лекарственного средства проникает в глаз. Поэтому работник аптечного учреждения обязан информировать больного, как правильно применять глазные капли. ТРЕБОВАНИЯ ГФ К ГЛАЗНЫМ КАПЛЯМ Капли глазные должны: - приготавливаться в асептических условиях и быть стерильными; - выдерживать испытания на механические включения; - быть комфортными при приеме (изотоничны, изогидричны со слезной жидкостью); - быть стабильными в условиях часто открываемой упаковки. Для стабилизации физико- химических, микробиологических и реологических свойств в состав капель вводят вспомогательные вещества: консерванты, антиокислители, загустители, стабилизаторы, пролонгаторы. ТЕХНОЛОГИЯ ИЗГОТОВЛЕНИЯ ГЛАЗНЫХ КАПЕЛЬ Изготовление и контроль качества стерильных растворов в аптеках осуществляются в соответствии с требованиями действующих ГФ, методических указаний по изготовлению стерильных растворов в аптеках, нормативных документов, приказов и инструкций. Технология изготовления глазных капель не отличается от приготовления капель для внутреннего употребления, но имеет нижеуказанные особенности. Обеспечение стерильности Согласно ГФ, стерильность - необходимое требование для всех глазных лекарственных форм. Стерильность - отсутствие жизнеспособного микробного загрязнения. Обсемененные препараты могут вызывать инфекцию глаза, которая может привести к потере зрения. Правило 2 Глазные лекарственные формы готовят в асептических условиях аналогично инъекционным растворам. Правило 3 Для приготовления капель глазных используют стерильные растворители: воду очищенную, изотонические буферные растворы, масла и др. Стерильные растворы расфасовывают в стерильные флаконы. Правило 4 Глазные капли должны быть стерильными. Способ стерилизации глазных капель зависит от устойчивости лекарственных веществ в растворах к температурному воздействию .По режиму стерилизации глазные капли можно разделить на 3 группы: 1. Капли без добавления стабилизаторов, стерилизуемые паром под давлением 1,1 атм и 120 ?С в течение 8-12 мин или текучим паром 30 мин. Данным способом стерилизуют растворы: атропина сульфата, кислоты борной, дикаина, калия йодида, кальция хлорида, натрия хлорида, кислоты никотиновой, пилокарпина гидрохлорида, прозерина, рибофлавина, сульфопиридазин-натрия, фурацилина, цинка сульфата, эфедрина гидрохлорида, а также глазные капли, содержащие рибофлавин в комбинации с кислотой аскорбиновой и глюкозой и др. 2. Капли с добавлением стабилизаторов, которые могут быть простерилизованы паром под давлением или текучим паром. 3. Капли, содержащие термолабильные вещества, которые не могут стерилизоваться термическими методами. Проводят стерилизующее фильтрование через мембраны 0,22 мкм. По данной технологии изготавливают растворы: бензилпенициллина, стрептомицина сульфата, колларгола, протаргола, резорцина, адреналина гидрохлорида, цитраля и др. Правило 5 Глазные капли должны сохранять стерильность в условиях часто открываемой упаковки. Глазные капли независимо от условий стерилизации могут загрязняться микроорганизмами в процессе использования (многократного применения из одного флакона). Для предотвращения микробного загрязнения глазных капель в процессе применения предложено вводить в состав следующие консерванты: хлорбутанола гидрат (0,5%), спирт бензиловый (0,9%), сложные эфиры параоксибензойной кислоты (нипагин и нипазол, 0,2%), соли четвертичных аммониевых оснований (бензалкония хлорид, 0,01%), кислота сорбиновая (0,05-0,2%) и др. (табл. 30.1). Правило 6 Консерванты не производят стерилизующее воздействие. Введение консервантов не гарантирует стерильность, а поддерживает устойчивый уровень микробного загрязнения в условиях часто открываемой упаковки. Независимо от присутствия консервантов пациентам следует рекомендовать герметично закрывать флакон после использования и кипятить пипетки. 2. Обеспечение отсутствия механических включений При изготовлении внутриаптечной заготовки применяют оборудование для фильтрации инъекционных растворов. В случае изготовления малых объемов (10-30 мл) используют предварительно смоченный и промытый бумажный фильтр. Фильтрование проводят в предварительно сполоснутый профильтрованной водой флакон. В процессе изготовления растворы подвергаются первичному и вторичному контролю на отсутствие механических включений. Первичный контроль осуществляется после фильтрования и фасовки раствора. При этом просматривается каждый флакон с раствором. При обнаружении механических включений раствор повторно фильтруют, вновь просматривают, укупоривают, маркируют и стерилизуют. Вторичному контролю подлежат также 100% флаконов с растворами, прошедших стадию стерилизации перед их оформлением и упаковкой. Проверка качества внутриаптечной заготовки осуществляется просмотром 30 флаконов на отсутствие механических включений. Время контроля соответственно составляет: от 2 до 5 флаконов вместимостью 5-50 мл - 8-10 с. 3. Обеспечение точности дозирования лекарственных средств На точность концентрации лекарственных веществ в глазных каплях влияет точность взвешивания вещества, особенно в том случае, когда его количество - менее 0,05 г. Выход из этого положения - использование концентрированных растворов. Требования к изготовлению, фасовке, укупорке и хранению концентрированных растворов аналогичны требованиям к глазным каплям. Для изготовления глазных капель используют: 0,02% раствор рибофлавина, 4% раствор кислоты борной, 2% раствор цинка сульфата, 2, 10% раствор кислоты аскорбиновой или комбинированные растворы, состоящие из 2 лекарственных средств. 4. Обеспечение комфортности Комфортность применения глазных капель - один из биофармацевтических факторов, определяющий отсутствие неприятных ощущений при инстилляции лекарственного препарата. Достигается изотонированием глазных капель или регулированием рН до уровня рН слезной жидкости. Изотонирование проводят введением в состав раствора расчетного количества натрия хлорида (см. инфузионные растворы). Показано, что глазные капли не вызывают неприятные ощущения, если их осмотическое давление соответствует осмотическому давлению натрия хлорида в концентрации от 0,7 до 1,1% раствора. Применение растворов со значением осмотического давления, выходящим за указанные пределы, приводит к жжению и раздражению слизистой оболочки глаза Регулирование рН На комфортность глазных капель большое влияние оказывает значение рН. Среднее значение рН слезной жидкости - 7,4. Относительно комфортны в применении капли, имеющие рН от 4,5 до 9,0. Для регулирования значения рН глазных капель применяют натрия гидрокарбонат и борную кислоту. Предпочтительно в качестве растворителей использовать буферные растворы: борно-ацетатный и фосфатный. Применение кислоты хлористо-водородной или щелочи нецелесообразно, хотя часто используется. Обеспечение химической стабильности Осуществляют за счет: - регулирования рН; - введения антиокислителей. Уровень рН влияет на растворимость лекарственных средств (см. растворы). Для предотвращения гидролиза и перехода солей в основания необходимо регулировать рН офтальмологических растворов. Некоторые лекарственные средства могут подвергаться окислительному разрушению. Для предотвращения этого в состав офтальмологических растворов вводят антиокислители и антикатализаторы. При этом необходимо учитывать, что введение производных серы низкой валентности может приводить к аллергическим реакциям, особенно у детей. Обеспечение пролонгирования действия Недостатком глазных капель является короткий период терапевтического действия. Это обусловливает необходимость их частой инсталляции, что неудобно для больных и медицинского персонала, а также представляет опасность для глаза. Например, максимум гипотензивного эффекта водного раствора пилокарпина гидрохлорида у больных глаукомой наблюдается только в течение 2 ч, поэтому инсталляцию глазных капель приходится проводить до 6 раз в сутки. В данном случае наблюдаются резкие колебания внутриглазного давления. Частые же инсталляции водного раствора смывают слезную жидкость, содержащую лизоцим, и тем самым создают условия для возникновения инфекционного процесса. Пролонгирование позволяет сократить частоту инсталляций глазных капель и одновременно увеличить время контакта с тканями глаза. Пролонгирование достигается за счет повышения вязкости раствора. Вязкость определяет скорость стекания раствора лекарственного вещества по слизистой оболочке глаза. Чем выше вязкость раствора, тем дольше задерживается раствор, тем выше биодоступность. Первым способом пролонгирования является включение в состав глазных капель вязких растворителей, которые замедляют быстрое вымывание лекарственных веществ из конъюнктивального мешка. В качестве подобных компонентов глазных капель используют масла (рафинированное подсолнечное, персиковое или абрикосовое, рыбий жир). Вторым способом пролонгирования действия глазных капель является повышение вязкости растворов путем введения синтетических загустителей.Природные загустители уменьшают микробиологическую стабильность препарата, поэтому не применяются. ТАРА И УПАКОВКА ДЛЯ ФАСОВКИ ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКИХ РАСТВОРОВ Для офтальмологических растворов используют флаконы капельницы (рис. 30.2) и флаконы из стеклянной трубки, которые закрывают пробками из резины и закатывают алюминиевыми колпачками. Флаконы изготавливают из стеклянной трубки (дрота) марки НС; флаконы предназначены для расфасовки и хранения лекарственных средств. Пробки резиновые АБ предназначены для укупоривания флаконов из дрота с лекарственными препаратами. Пробки резиновые Колпачки алюминиевые.Они изготовлены из алюминиевой фольги толщиной 0,2 мм. 135. Лекарственные препараты на основе иммобилизованных ферментов. Цели процесса, основные способы иммобилизации. Получение водорастворимых форм иммобилизованных ферментов, включение ферментов в микрокапсулы и в липосомы. Препараты иммобилизованных ферментов, применяемые при локальных заболеваниях. Иммобилизация ферментов — это повышение их стабильности. При создании иммобилизованных ферментов, применяемых в медицине, определили два направления: 1) когда присутствие фермента необходимо в разных органах или он предназначен для длительной циркуляции в кровотоке, получают его стабилизированные водорастворимые формы. К этой группе могут быть отнесены и искусственные клетки, наполненные ферментами: микрокапсулы, липосомы и клетки крови; 2) при лечении очаговых заболеваний целесообразны иммобилизованные ферменты, которые могут быть локализованы в определенном месте организма и способны к его выделению с заданной скоростью в окружающую среду. Водорастворимые препараты иммобилизованных ферментов. Молекула фермента обволакивается макромолекулой полимера в результате образования между ними б—10 ковалентных связей. Водорастворимые полимерные производные ферментов характеризуются повышенной стабильностью in vitro и in vivo, увеличенным временем циркуляции в кровотоке, что обусловливает пролонгирование их действия в организме. Они оказывают менее выраженное побочное действие. Стрептодеказа для инъекций— первый препарат пролонгированного действия для тромболитической терапии, полученный на основе иммобилизованного фибринолизина (стрептокиназы). В качестве водорастворимого полимера-носителя использован декстран,выпускаемый под названием полиглюкин. Предварительное активирование полиглюкина проводят калия перйодатом при комнатной температуре и перемешивании раствора в течение 1ч. Очистку окисленного полиглюкина от примесей осуществляют хроматографической адсорбцией. Для иммобилизации стрептокиназы к ее раствору приливают раствор окисленного полиглюкина, имеющего значение pH 8,7, и перемешивают в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до 4 °С. Добавляют к реакционной массе натрия боргидрида и перемешивании в течение 1 ч при температуре 4 °С. После определения фибринолитической активности раствор концентрируют с помощью ультрафильтрации. Концентрат подвергают стерилизующей фильтрации и затем сублимационной сушке. Препарат представляет собой порошок или пористую массу белого цвета. Хранят по списку Б, при температуре не выше 10 °С. Препарат вызывает значительное повышение фибринолитической активности крови и действует в течение 48—72 ч. Включение ферментов в микрокапсулы. Микрокапсулирование ферментов состоит во включении их водных растворов в полупроницаемые мембраны толщиной около 20 нм, непроницаемые для ВМС и клеток, но через которые могут проникать низкомолекулярные вещества. Наличие ультратонкой мембраны позволяет создать высокие концентрации фермента в малых объемах раствора, находящегося в микрокапсуле, и сохранять стабильность и биологическую активность инкапсулированных ферментов. Так, микрокапсулированная каталаза, введенная внутривенно или внутрибрюшинно мышам с наследственным нарушением синтеза этого фермента, эффективно снижала содержание перборатов в крови и имела более длительный период жизни в организме, чем свободный фермент. Микрокапсулированная аспарагиназа, введенная мышам с аспарагинзависимыми опухолями, вызывала стойкое и длительное снижение аспарагина в крови, что препятствовало росту злокачественных новообразований. Все исследования микрокапсулированных ферментов проводятся только на животных. Это связано с тем, что при интракорпоральном их введении материал, используемый для создания мембран, накапливается в основном в селезенке и печени и может быть далеко не безразличен для организма. Идеальным материалом с точки зрения биологической утилизации микрокапсул в организме человека и животных могут быть различные природные мембраны клеток крови. Фермент при относительно мягких условиях (нейтральная среда, небольшая ионная сила и т. д.) может быть заключен в частично гемолизованные клетки крови (эритроциты, тромбоциты) с последующим восстановлением целостности их мембран. Поскольку размер ферментных элементов крови мал, а время жизни их в кровяном русле относительно велико, такие микрокапсулы могут беспрепятственно и длительно циркулировать в крови. Перспективным может оказаться использование микрокапсулированных ферментов для удаления мочевины — одного из самых токсичных метаболитов клетки. Включение ферментов в липосомы. Липосомы — бислойные сферические образования с водной фазой внутри и размером несколько сотен ангстрем или полибислойные образования, состоящие из нескольких концентрических бислоев с внутренней полостью и размером до многих сотен ангстрем и даже до 1 мкм. Для получения липосом ферменты или другие биологически активные вещества в водных растворах подвергают ультразвуковой обработке в присутствии положительно или отрицательно заряженных фосфолипидов. Липосомы после разрушения составляющих их фосфолипидов могут быть утилизированы как компоненты клеточных мембран. Кроме того, они дают уникальную возможность введения фермента внутрь клеток, с которыми взаимодействуют. Направленность действия липосом (органотропность) может быть изменена при изменении состава компонентов, образующих мембрану, а сродство липосом к клеткам- мишеням усилено с помощью специфических факторов (антитела, лектины и др.). |