Вопросы и ответы фармтехнология. Непрерывный и периодический технологический процесс
 Скачать 6.32 Mb.
|
|
Класс А: Локальные зоны для технологических операций, требующих самого минимального риска контаминации, например, зоны наполнения, укупорки, вскрытия ампул и флаконов , смешивания в асептических условиях. Условия класса А предполагают рабочее место с ламинарным потоком воздуха (0,45±20%)м/с. Класс В: Окружающая среда для зоны А в случае приготовления и наполнения в асептических условиях. Классы С и D: Чистые зоны для ведения технологических операций, допускающих более высокий риск контаминации, при производстве стерильной продукции. Допустимое число частиц в 1 м 3 воздуха чистого помещения в оснащенном состоянии должно достигаться после короткого периода санитарной уборки в течение 15-20 минут (норма GMP ЕС) после завершения технологических операций при отсутствии персонала. Допустимое число частиц для чистой зоны класса А в функционирующем состоянии должно поддерживаться в зоне, которая непосредственно окружает продукцию, и когда продукция или открытая емкость подвергается воздействию окружающей среды. Для достижения классов чистоты A, B и D требуется кратность воздухообмена, учитывающая размер помещения, находящиеся в нем оборудование и персонал. Для подтверждения класса чистоты зон в функционирующем состоянии в них необходимо периодически осуществлять микробиологический контроль с использованием метода седиментации на пластины, отбора проб воздуха и с поверхностей. Следует дополнительно осуществлять микробиологический контроль, когда не проводятся технологические операции. 120. Растворители для инъекционных растворов. Требования ГФ XI. Получение воды для инъекций в промышленных условиях. Конструктивные особенности дистилляторов, позволяющих получать апирогенную воду. СМОТРИ ВОПРОС 117. 123. Изотонические растворы. Способы расчета изотонической концентрации раствора. Инфузионные растворы. Классификация, номенклатура, требования, предъявляемые к ним. Среди инъекционных растворов особую группу составляют изотонические, под которыми понимают растворы с осмотическим давлением, равным осмотическому давлению жидкостей организма (плазмы крови, лимфы, спинномозговой жидкости и т.д.). Оно в организме поддерживаются на постоянном уровне действием саморегуляторов. Осмотическое давление плазмы крови в норме держатся на уровне 72,52 × 10 4 Н/м 2 (Па) или 7,4 атм. Растворы с меньшим осмотическим давление называются гипотоническими, с большим – гипертоническими. При введении большого количества растворов в виде внутрисосудистых инъекций осмотическое давление жидкостей организма нарушается. Объясняется это тем, что клеточные оболочки, обладая свойством полупроницаемости, пропускают воду и препятствуют проникновению многих растворенных в ней веществ. В связи с этим, если клетка снаружи окружена раствором с иным осмотическим давлением, чем давление внутри клетки, то происходит движение воды в клетку или из клетки до выравнивания концентрации, т.е. наблюдается явление осмоса. При введении в кровь гипертонического раствора (Р р-ра > Р внутри клетки ) – вода выходит из клетки. Она обезвоживается и наступает явление плазмолиза, при котором эритроциты сморщиваются. При введении гипотонического раствора (Р р-ра < Р внутри клетки ) жидкость переходит вовнутрь клетки до момента выравнивания концентрации. Клетка разбухает, клеточная оболочка при этом может лопнуть, а клетка погибнуть. Это явление носит название лизис, а для эритроцитов – гемолиз. Кроме того, внутримышечное и подкожное введение неизотонированных растворов вызывает боль, причем она тем сильнее, чем резче осмотическая разница. Поэтому при внутрисосудистом применении некоторых инъекционных растворов необходимо их изотонирование. Изотонические концентрации лекарственных веществ в растворах можно рассчитать следующими методами: Метод, основанный на законе Вант-Гоффа. Известно, что 1 моль любого недиссоциирующего вещества занимает в водном растворе при 0°С и давлении 10,13×10 4 Н/м 2 (760 мм.рт.ст.) 22,4 л. То есть раствор, содержащий в объеме 22,4 л, 1 моль растворенного недисоциирующего вещества при О°С имеет осмотическое давление 9,8×10 4 Н/м 2 Для того, чтобы в таком растворе осмотическое давление поднять до давления кровяной плазмы (7,4 атм), необходимо вместо 1 моля недиссоциирующего вещества растворить 7,4 моля или 1 моль этого вещества растворить в соответственно меньшем количестве воды: 22.4 / 7.4 = 3.03 л. В полученный результат необходимо внести поправку, т.к. он верен только для 0°С (или 273° по школе абсолютной температуры), а температура тела составляет 37°С (или 310°К). Поэтому 1 моль вещества следует растворять не в 3.03 л, а в несколько большем количестве воды (310·3.03)/273 = 3.44 л. Количество молей вещества при этих условиях будет составлять в 1 л раствора 1 : 3.44 = 0.29. Иначе говоря, чтобы приготовить 1 л изотонического раствора, необходимо взять 0.29 моля лекарственного вещества (неэлектролита) и, растворив в воде, довести объем раствора до 1 л: m = 0.29 M или 0.29 = m / M, где m – количество вещества, необходимое для приготовления 1 л изотонического раствора, г; 0.29 – фактор изотонии вещества-неэлектролита; М – молекулярная масса данного лекарственного вещества. Пользуясь этой формулой, можно рассчитать изотонические концентрации растворов. Например: глюкозы (С 6 Н 12 О 6 ) 0.29·180 = 52.2 г/л или 5.22%; гексаметилентетрамин (СН 2 ) 6 N 4 0.29·140 = 40.6 г/л или 4.06% Фактор изотонии проще выводится из уравнения Клапейрона-Менделеева: pV = n R T, где p – осмотическое давление кровяной плазмы, атм; V – объем раствора, л; n – число молей растворенного вещества; R – газовая постоянная, выраженная для данного случая в атмосферо-литрах, равная 0.082; Т – абсолютная температура, град. Отсюда: n = pV/RT = (7,4 · 1)/(0,082 · 310) = 0,29. Приведенные расчеты верны, если их проводят для неэлектролитов, т.е. вещества, не распадающиеся при растворении на ионы. В случае электролитов нужно учитывать, что они диссоциируют в водных растворах, и их осмотическое давление будет тем больше, чем выше степень диссоциации. Например, вещество в растворе диссоциировано на 100% NaCl = Na + + Cl – . В данном случае число элементарных частиц, оказывающих давление, увеличивается вдвое. Если раствор хлорида натрия содержит в 1 л 0.29 моля NaCl, то он имеет осмотическое давление не 7.4 атм., а в 2 раза больше, 14 атм. Следовательно, фактор изотоничности 0.29 к электролитам не применим. Он должен быть уменьшен от степени диссоциации. Для этого в уравнение Клапейрона-Мендеелеева вводится коэффициент изотоничности і, показывающий во сколько раз увеличивается число частиц вследствие диссоциации. Таким образом , уравнение это принимает вид: pV = n R T i ; n = p V / R T i , откуда m = 0.29M / i. Коэффициент і зависит от степени и характера электролитической диссоциации и может быть выражен уравнением: і = 1 + α(n – 1), где: α – степень электролитической диссоциации; n – число элементарных частиц, образующихся из одной молекулы при диссоциации. Для различных групп электролитов коэффициент і может быть подсчитан следующим образом. 1. Для бинарных электролитов с однозарядными ионами типа К + А – , (α = 0,86, n = 2) і = 1+ 0,86(2 – 1) = 1,86. 2. Для бинарных электролитов с двузарядными ионами типа К 2+ +А 2– (α = 0,50; n = 2) і = 1+ 0,50(2 – 1) = 1,5. 3. Для тринарных электролитов типа К 2+ +А 2 – и К 2 + +А 2– (α = 0,75; n = 3) і = 1+ 0,75(3 – 1) = 2,5. 4. Для слабых электролитов (борная кислота, лимонная кислота и т.д.) і = 1,1. Иногда изотоничность растворов достигается с помощью введения других фармакологически индифферентных веществ. Это бывает в тех случаях, когда основное вещество не обеспечивает изотоничности раствора, тогда прибегают к помощи натрия хлорида, натрия сульфата или натрия нитрата и рассчитывают по формуле: где М 2 – молекулярная масса дополнительного вещества; i 2 – изотонический коэффициент дополнительного вещества; m 1 – количество основного вещества, г; i 1 – изотонический коэффициент основного вещества; М 1 – молекулярная масса основного вещества. При составе инъекционного раствора из трех и более компонентов первоначально рассчитывают какой объем могут изотонировать указанные количества всех веществ. Затем определяют по разности, количество дополнительного вещества, чтобы приготовленный раствор был изотоничным. Осмотическое давление многокомпонентного раствора по закону Дальтона складывается из парциальных осмотических давлений отдельных компонентов. Изотонические концентрации могут быть рассчитаны и по криоскопическому методу, основанному на законе Рауля. Закон Рауля определяет зависимость температуры замерзания раствора от концентрации электролитов в нем. Понижение точки замерзания прямо пропорционально количеству вещества, растворенного в данном количестверастворителя: Δ t = К · С, где Δt – депрессия (понижение температуры замерзания) раствора, °С; К – криоскопическая константа растворителя; С – концентрация вещества, моль/л. Изотонические растворы веществ замерзают при одной и той же температуре, т.е. имеют одинаковую температуру депрессии. Температура депрессии сыворотки крови – 0,52°С и, если приготовленный раствор будет иметь депрессию 0,52°, то он будет изотоничен сыворотке крови. Для расчета необходимо знать константы депрессии, предположим 1% растворов лекарственных веществ. Искомую концентрацию изотонического раствора находят по формуле: . Например, для глюкозы (депрессия 1% раствора равна 0.1°), тогда Общей формулой для расчетов является: где: m 1 – количество вещества, необходимое для изотонирования, г; V – объем, мл; Δt 1 – депрессия 1% раствора лекарственного вещества. При расчете многокомпонентных систем пользуются следующими формулами: – при двух компонентах прописи: ; – при числе компонентов в прописи более двух: . Наиболее простым и удобным является метод расчета по изотоническим эквивалентам натрия хлорида. Изотоническим эквивалентом вещества по хлориду натрия называется количество хлорида натрия, создающее в одинаковых условиях осмотическое давление, равное осмотическому давлению 1 г данного лекарственного вещества. Например, 1 г безводной глюкозы по осмотическому эффекту эквивалентен 0.178 г хлорида натрия. Это означает, что 1 г безводной глюкозы и 0.178 г хлорида натрия изотонируют одинаковые объемы водных растворов. Или, если, например, эквивалент бромида натрия по хлориду натрия равен 0.62, то это означает, что 1 г бромида натрия и 0,62 г хлорида натрия в одинаковых объемах растворов создают одинаковые осмотические давления. Зная эквивалент лекарственного вещества по натрия хлориду, можно определить его изотоническую концентрацию в растворах. В специальных таблицах приводятся изотонические эквиваленты по хлориду натрия для лекарственных веществ. В случае, когда эквивалент лекарственного вещества неизвестен, необходимо пользоваться другими метода расчета. Инфузионные лекарственные формы. Инфузионные растворы являются самой сложной группой инъекционных лекарственных форм. К ним относятся так называемые физиологические растворы, которые по составу растворенных веществ способны поддерживать жизнедеятельность клеток и органов, не вызывая существенных сдвигов физиологического равновесия в организме. Растворы, по свойствам максимально приближающиеся к плазме человеческой крови, называются кровезамещающими жидкостями. При различных патологических состояниях, сопровождающихся потерей крови, шоком, нарушением водно-электролитного и кислотно-щелочного состояния организма, возникает необходимость введения в кровяное русло значительных объемов инфузионных растворов. К инфузионным растворам как и к растворам для иньекций предъявляют требования стерильности, стабильности, апирогснности, отсутствия механических включений, нетоксичности. изотоничность, изоионичность, изогидричность, изовязкость и др. Изогидричность - соответствие концентрации водородных ионов инфузионных растворов плазме крови. Значение рН плазмы крови находится в пределах 7,36 - 7,47. Достигается введением натрия гидрокарбоната, натрия ацетата и др. Изоионичность - соответствие ионного состава инфузионных растворов плазме крови. Для поддержания постоянного ионного состава вводят катионы: Ш+, К+, Са2+, Ме2+ ; анионы : С1- , НСО3-, РО43- , SО42- и другие. Изовязкость. Кровяная плазма человека обладает необходимой вязкостью (0,0015-0,0016 нс/м2) за счёт присутствия в ней растворённых белков. Это требование выполняется введением в состав растворов ВМС. 124. Способы наполнения ампул раствором вакуумный, пароконденсационный, шприцевой. Достоинства и недостатки каждого способа, конструктивные особенности и принцип работы применяемого оборудования. Операция наполнения проводится в помещениях первого или второго классов чистоты с соблюдением всех правил асептики. Фактический объем наполнения ампул должен быть больше номинального, чтобы обеспечить нужную дозу при наполнении шприца. ГФ XI устанавливает нормы наполнения сосудов Оборудование для наполнения ампул В технологическом процессе ампулирования применяют три известных способа наполнения ампул: вакуумный, шприцевой и параконденсационный. Вакуумный способ нашел широкое распространение в отечественной промышленности. Этот способ по сравнению со шприцевым, являясь групповым, обладает более чем в 2 раза большей производительностью при точности дозирования ± 10-15% 1.Вакуумный способ наполнения заключается в том, что ампулы в кассетах помещают в герметичный аппарат, в емкость которого заливают раствор, подлежащий наполнению, и создают вакуум; при этом воздух из ампул отсасывается, и после сброса вакуума раствор заполняет ампулы. При вакуумном способе дозирование раствора в ампулы производится с помощью изменения глубины разрежения, т. е. фактически регулируется объем, подлежащий заполнению, при этом сама ампула является дозирующей емкостью. Ампулы с разными объемами заполняются при соответственно созданной глубине вакуума в аппарате. Невозможность точного дозирования раствора является основным недостатком вакуумного способа наполнения. К недостаткам, присущим этому способу, можно отнести также то, что ампулы при наполнении погружаются капиллярами в дозируемый раствор, через него при создании вакуума проходят пузырьки отсасываемого воздуха, и вампулы попадает только часть раствора, большая часть которого остается в аппарате и после цикла наполнения сливается из аппарата на перефильтрацию; все это приводит к дополнительному загрязнению и неэкономному расходу раствора. К преимуществам вакуумного способа наполнения ампул, кроме высокой производительности, можно отнести нетребовательность этого процесса к размерам и форме капилляров наполняемых ампул. За рубежом вакуумный способ наполнения ампул применяется только для недорогих препаратов и питьевых растворов. Схема аппарата для наполнения ампул (модель АП-4М2) 1 – корпус; 2 – крышка; 3 – кассета с ампулами; 4 – ложное дно; 5 – патрубок подачи раствора; 6 – клапан нижнего спуска; 7 – емкость для слива раствора из аппарата; 8 – контактный вакуумманометр (наполнение аппарата); 9 – контактный вакуумманометр (дозирование раствора при наполнении ампул); 10 – трубопровод подачи раствора; 11 – вакуумпровод Растворы из капилляров ампул можно удалить различными способами: отсасыванием раствора под вакуумом; продавливанием раствора стерильным воздухом или инертным газом (в полуавтомате АП-5М2); обработкой струей пара или водой апирогенной. 2.Шприцевой способ наполнения ампул получил широкое распространение за рубежом и осуществляется при помощи установок со специальными дозаторами (поршневыми, мембранными и др.). Метод имеет более сложное аппаратурное оформление, чем вакуумный и более жесткие требования к размерам и форме капилляровампул, но благодаря ряду преимуществ он является более предпочтительным для применения в технологии ампулирования. Особенно эти преимущества сказываются при проведении операций наполнения и запайки в одном автомате. Недостатком метода является малая производительность, которая составляет до 10 тыс. ампул в час. 3. Параконденсационный способ. На основе параконденсационного способа мойки ампул сотрудниками ГНЦЛС предложена принципиально новая технологическая линия ампулирования инъекционных растворов 125. Запайка ампул различными способами оплавлением капилляров, оттяжкой капилляров, электрическим нагревом. Запайка ампул в среде инертного газа. Принцип работы применяемого оборудования. Оборудование для запайки ампул Операция запайки ампул является наиболее ответственной операцией в технологическом процессе ампулирования, поскольку некачественная или длительная во времени запайка приведет к браку продукции и весь труд, затраченный на предыдущих операциях, будет сведен на нет. На сегодняшний день известно два основных способа запайки ампул с использованием газовых горелок 1. оплавлением кончиков капилляров, когда у непрерывно вращающейся ампулы нагревают кончик капилляра, и стекло, размягчаясь само заплавляет отверстие капилляра; 2. оттяжкой капилляров, когда у капилляра ампулы отпаивают с оттяжкой часть капилляра и в процессе отпайки запаивают ампулу Схема работы запаечного узла 1 – корпус; 2 – держатель запаечного устройства; 3 – подвижные линейки для установки ампул на рабочую позицию; 4 – транспортные линейки; 5 – привод вращения ампул; 6 – газовая горелка; 7 – откидные щипцы; 8 – рычаг для взвода щипцов; 9 – ящик для сбора отходов; 10 – копир для открывания щипцов |