Вопросы и ответы фармтехнология. Непрерывный и периодический технологический процесс
 Скачать 6.32 Mb.
|
|
129. Методы наполнения ампул раствором, их сравнительная характеристика Аппараты для наполнения. Запайка ампул, методы. Контроль качества запайки. Стерилизация инъекционных растворов. Основные нормативные документы. Бракераж ампул. Операция наполнения проводится в помещениях первого или второго классов чистоты с соблюдением всех правил асептики. Фактический объем наполнения ампул должен быть больше номинального, чтобы обеспечить нужную дозу при наполнении шприца. ГФ XI устанавливает нормы наполнения сосудов Оборудование для наполнения ампул В технологическом процессе ампулирования применяют три известных способа наполнения ампул: вакуумный, шприцевой и параконденсационный. Вакуумный способ нашел широкое распространение в отечественной промышленности. Этот способ по сравнению со шприцевым, являясь групповым, обладает более чем в 2 раза большей производительностью при точности дозирования ± 10-15% 1.Вакуумный способ наполнения заключается в том, что ампулы в кассетах помещают в герметичный аппарат, в емкость которого заливают раствор, подлежащий наполнению, и создают вакуум; при этом воздух из ампул отсасывается, и после сброса вакуума раствор заполняет ампулы. При вакуумном способе дозирование раствора в ампулы производится с помощью изменения глубины разрежения, т. е. фактически регулируется объем, подлежащий заполнению, при этом сама ампула является дозирующей емкостью. Ампулы с разными объемами заполняются при соответственно созданной глубине вакуума в аппарате. Невозможность точного дозирования раствора является основным недостатком вакуумного способа наполнения. К недостаткам, присущим этому способу, можно отнести также то, что ампулы при наполнении погружаются капиллярами в дозируемый раствор, через него при создании вакуума проходят пузырьки отсасываемого воздуха, и вампулы попадает только часть раствора, большая часть которого остается в аппарате и после цикла наполнения сливается из аппарата на перефильтрацию; все это приводит к дополнительному загрязнению и неэкономному расходу раствора. К преимуществам вакуумного способа наполнения ампул, кроме высокой производительности, можно отнести нетребовательность этого процесса к размерам и форме капилляров наполняемых ампул. За рубежом вакуумный способ наполнения ампул применяется только для недорогих препаратов и питьевых растворов. Схема аппарата для наполнения ампул (модель АП-4М2) 1 – корпус; 2 – крышка; 3 – кассета с ампулами; 4 – ложное дно; 5 – патрубок подачи раствора; 6 – клапан нижнего спуска; 7 – емкость для слива раствора из аппарата; 8 – контактный вакуумманометр (наполнение аппарата); 9 – контактный вакуумманометр (дозирование раствора при наполнении ампул); 10 – трубопровод подачи раствора; 11 – вакуумпровод Растворы из капилляров ампул можно удалить различными способами: отсасыванием раствора под вакуумом; продавливанием раствора стерильным воздухом или инертным газом (в полуавтомате АП-5М2); обработкой струей пара или водой апирогенной. 2.Шприцевой способ наполнения ампул получил широкое распространение за рубежом и осуществляется при помощи установок со специальными дозаторами (поршневыми, мембранными и др.). Метод имеет более сложное аппаратурное оформление, чем вакуумный и более жесткие требования к размерам и форме капилляровампул, но благодаря ряду преимуществ он является более предпочтительным для применения в технологии ампулирования. Особенно эти преимущества сказываются при проведении операций наполнения и запайки в одном автомате. Недостатком метода является малая производительность, которая составляет до 10 тыс. ампул в час. Шприцевой метод наполнения ампул 1 – ампулы; 2 – поршневой дозатор; 3 – фильтр; 4 – шланг; 5 – емкость с раствором для заполнения ампул; 6 – транспортер 3. Параконденсационный способ. На основе параконденсационного способа мойки ампул сотрудниками ГНЦЛС предложена принципиально новая технологическая линия ампулирования инъекционных растворов См.вопрос 130. Ампулы после резки (1) полностью погружают капиллярами вверх в емкость (2) с водой, снабженную ультразвуковыми излучателями. При воздействии ультразвука ампулыбыстро заполняются водой и тут же дополнительно озвучаются. После этого ампулы переводят в положение «капиллярами вниз» и направляют в камеру, где промывают сначала наружную поверхность душированием (3), а затем внутреннюю пароконденсационным способом. Во время выхода воды из ампул последние подвергают вибрации (4) с целью максимального удаления из них механических частиц. Ампулы после промывки поступают в камеру для дозированного их заполнения раствором пароконденсационным способом (5) и запайки (6). Промывная вода непрерывно фильтруется (7) и возвращается в схему. Операция запайки ампул является наиболее ответственной операцией в технологическом процессе ампулирования, поскольку некачественная или длительная во времени запайка приведет к браку продукции и весь труд, затраченный на предыдущих операциях, будет сведен на нет. На сегодняшний день известно два основных способа запайки ампул с использованием газовых горелок 1. оплавлением кончиков капилляров, когда у непрерывно вращающейся ампулы нагревают кончик капилляра, и стекло, размягчаясь само заплавляет отверстие капилляра; 2. оттяжкой капилляров, когда у капилляра ампулы отпаивают с оттяжкой часть капилляра и в процессе отпайки запаивают ампулу Аппарат для запайки ампул типа АП-6М На автомате системы Резепина ампулы запаивают способом оплавления свободного конца капилляра. Из питателя ампулы поступают в ячейки верхней ветви проходящего под ним непрерывного транспортера. При необходимости в это время капилляры обрызгиваются очищенной водой из распылительной форсунки. Затем ампулыпроходят участок подогрева и сушки капилляра и переводятся на нижнюю ветвь, которая перемещает ампулы над запаечной газовой горелкой. Машина для запайки ампул с инертной средой типа 432 Контроль качества укупорки (запайки) проходят все сосуды. Для определения герметичности сосудов используют 3 метода. Суть первого метода состоит в том, что кассеты с ампулами помещают в вакуум-камеру капиллярами вниз. В капилляре создают разрежение, при этом из негерметичныхампул раствор выливается. Такие ампулы отбраковываются. Герметичность ампул можно проверить с помощью окрашенного раствора метиленового синего (0,0005%). Если инъекционный раствор подвергают тепловойстерилизации, то горячие ампулы помещают в ванну с окрашенным растворов. При резком остывании в ампулах создается разрежение и окрашенная жидкость проникает во внутрь негерметичных ампул, которые отбраковываются. Если же инъекционный раствор не подвергают тепловому воздействию, то в аппарате с ампулами погрууженными в окрашенный раствор создают давление 100±20 кПа, затем его снимают. Ампулы и флаконы с подкрашенным раствором отбраковывают. Для определения герметичности ампул с масляными растворами используют воду или водный раствор мыла. При попадании такого раствора внутрь ампулы происходит изменение прозрачности и цвета масляного раствора за счет образования эмульсии и продуктов реакции омыления. Третий метод основан на визуальном наблюдении за свечением газовой среды внутри ампулы под действием высокочастотного электричсекого поля 20-50 мГц. В зависимости от величины остаточного давления внутри ампулы наблюдается разный цвет свечения. Определение проводят при 20°С и диапазоне измерений от 10 до 100 кПа. Стерилизация ВОПР.132 Контроль качества укупорки (запайки) проходят все сосуды. Для определения герметичности сосудов используют 3 метода. Суть первого метода состоит в том, что кассеты с ампулами помещают в вакуум-камеру капиллярами вниз. В капилляре создают разрежение, при этом из негерметичных ампул раствор выливается. Такие ампулы отбраковываются. Герметичность ампул можно проверить с помощью окрашенного раствора метиленового синего (0,0005%). Если инъекционный раствор подвергают тепловой стерилизации, то горячие ампулы помещают в ванну с окрашенным растворов. При резком остывании в ампулах создается разрежение и окрашенная жидкость проникает во внутрь негерметичных ампул, которые отбраковываются. Если же инъекционный раствор не подвергают тепловому воздействию, то в аппарате сампулами погрууженными в окрашенный раствор создают давление 100±20 кПа, затем его снимают. Ампулы и флаконы с подкрашенным раствором отбраковывают. Для определения герметичности ампул с масляными растворами используют воду или водный раствор мыла. При попадании такого раствора внутрь ампулы происходит изменение прозрачности и цвета масляного раствора за счет образования эмульсии и продуктов реакции омыления. Третий метод основан на визуальном наблюдении за свечением газовой среды внутри ампулы под действием высокочастотного электричсекого поля 20-50 мГц. В зависимости от величины остаточного давления внутри ампулынаблюдается разный цвет свечения. Определение проводят при 20°С и диапазоне измерений от 10 до 100 кПа. ГОСТы (государственные стандарты),, ТУ (технические условия) Бракераж После стерилизации следует бракераж ампулированых растворов по следующим показателям: герметичность, механические включения, стерильность, прозрачность, цветность, количественное содержание действующих веществ. Контроль на герметичность. Горячие ампулы после стерилизации погружают в холодный раствор метиленового синего. При наличии трещин краситель засасывается внутрь, и ампулы отбраковываются. Контроль гораздо чувствительнее, если эту операцию проделать непосредственно в стерилизаторе, в камеру которого после стерилизации заливают раствор метиленового синего и создают избыточное давление пара. Контроль на механические включения. Под механическими включениями подразумевают посторонние нерастворимые частицы, кроме пузырьков газа. Согласно РД 42-501-98 «Инструкция по контролю на механические включения инъекционных лекарственных средств» контроль может проводиться тремя методами: визуальным; счетно-фотометрическим; микроскопическим. Визуальный контроль проводится контролером невооруженным глазом на черном и белом фоне. Допускается механизированная подача ампул, флаконов и др. емкостей в зону контроля. На предприятиях осуществляется трехкратный контроль; первичный - внутрицеховой сплошной (100% ампул), вторичный - внутрицеховой выборочный и выборочный-контролером отдела контроля качества. Визуальный метод контроля субъективен и не дает количественной оценки механических включений. Счетно-фотометрический метод осуществляется на приборах, которые работают по принципу светоблокировки и позволяют автоматически определять размер частиц и число частиц соответствующего размера. Например, анализаторы механических примесей фотометрические счетные ФС-151, ФС-151.1 или АОЗ-101. Микроскопический метод заключается в фильтровании анализируемого раствора через мембрану, которую помещают на предметный столик микроскопа и определяют размер частиц и их количество. Этот метод, кроме того, позволяет выявить природу механических включений, что очень важно, т.к. способствует устранению источников загрязнения. Являясь наиболее объективным, этот метод может быть использован как арбитражный. Следующий вид контроля - это контроль на стерильность. Проводится микробиологическим методом. Сначала устанавливают на специальных тест- микроорганизмах наличие или отсутствие антимикробного действия лекарственного и вспомогательных веществ. При наличии антимикробного действия используют инактиваторы или мембранное фильтрование для отделения антимикробных веществ. После этого растворы высеивают на питательные среды, инкубируют при соответствующих температурах определенное время и контролируют рост или отсутствие роста микроорганизмов. После стерилизации и бракеража ампулы маркируют и упаковывают. Забракованные ампулы передают на регенерацию. 130. Оценка качества инъекционных растворов. Способы определения механических включений. Устройство установки для объективного контроля чистоты раствора в ампулах. Маркировка и упаковка инъекционных растворов в ампулах. Методы контроля качества инъекционных растворов Во время технологического процесса производства инъекционных растворов обязательно проводят промежуточный (постадийный) контроль качества, т.е. после каждой технологической стадии илли операции проводится бракераж ампул, флаконов, гибких контейнеров, не отвечающих определенным требованиям. Так, после растворения(изотонизации, стабилизации и т.д.) лекарственного вещества, контролируется качественный и количественный состав, рН раствора, плотность и др.; после операции наполнения – проверяется выборочно объем наполнения сосудов. Определение норм наполнения. Фактический объем наполнения сосудов должен быть больше номинального, чтобы обеспечить нужную дозу при наполнении шприца.ГФ ХI издания устанавливает нормы налива и количества сосудов для контроля. В сосудах вместимостью до 50 мл наполнение проверяют калиброванным шприцем, в сосудах вместимостью 50 мл и более – калиброванным цилиндром при температуре 20±2°С. Таблица норм наполнения ампул растворами приведена выше. Определение герметичности. Контроль качества запайки или укупорки проходят 100% сосудов и для определения герметичности используют 3 метода: вакуумирование; с помощью растворов индикаторов (для водных растворов) и воды или мыльного раствора (для масляных растворов); по свечению газовой среды внутри сосуда под действием высокочастотного электрического поля. Контроль на механические включения. Проводят путем просмотра сосудов на черном и белом фоне при освещении 60 Вт. На черном фоне проверяются прозрачность и наличие механических включений – стеклянная пыль, волокна фильтрующих материалов, не растворенные частицы лекарственного вещества и т.д.; на белом – цветность раствора, отсутствие механических включений черного цвета и целостность стеклянного изделия. Метод имеет недостатки: субъективизм контролируемого – острота зрения, опыт работы, усталость контролера и т.д. Допустимая ошибка метода составляет 30%. Для более объективной оценки качества раствора по этому параметру были разработаны другие методы • изуально-оптические, основанные на использовании проекторов, увеличительных линз, поляризационного света и т.д.; • оптические, с автоматической регистрацией фотоэлементами поглощения или рассеивания проходящего света; • мембрано-микроскопические; • проточные методы Устройство установки для объективного контроля чистоты раствора в ампулах (схема) Определение стерильности растворов проводится путем посева и инкубации на специальных тест-средах образцов каждой серии продукции. Метод мембранного фильтрования при определении стерильности рекомендован при выраженном антимикробном действии лекарственного вещества и испытании растворов в больших объемах (более 100 мл). Отбирается 30 ампул, их делят на 3 группы по 10 штук, 20 используют для испытания на стерильность, 10 – для контроля полноты отмывания мембраны от лекарственного вещества. Для фильтрования применяют установку с мембраной диаметром 47 мм и размером пор 0,45±0,02 мкм. Фильтрыстерилизуют при температуре 121±1°С 20 мин. Если испытывают порошок, его растворяют в воде для инъекций, фильтруют через стерильную мембрану, которую промывают от раствора 3-5 порциями растворителя по 100 мл, разрезают стерильными ножницами на 2 части, одну из них помещают в колбу с тиогликолевой средой, вторую – в среду Сабуро, 7 дней инкубируют при ежедневном просмотре. Все операции проводят в асептических условиях. При отсутствии роста на двух средах делают заключение о стерильности серии. Определение пирогенности растворов проводят биологическим методом согласно ГФ ХI издания. За рубежом широко применяют лимулус-тест (лим-тест), основанный на образовании геля при взаимодействии бактериальных пирогенов с лизатом амебоцитов крови крабов Limulus polyphemus. В России разработан аналогичный метод, основанный на способности грамотрицательных микроорганизмов (основные продуценты пирогенных веществ) образовывать гель в 3% растворе калия гидроксида. Маркировка и упаковка Нанесение надписи на ампулы производят на полуавтомате. В бункер (7) загружают ампулы и барабаном подачи (8) направляют к офсетному цилиндру, на котором нанесены буквы и цифры надписи, вдавленные в виде углубления в 40-50 мкм. Формный цилиндр (5), вращаясь в ванне с быстро-высыхающей краской для глубокой печати; подает ее на офсетный цилиндр. Избыток краски с помощью ракеля (4) и регулирующего устройства снимается с поверхности офсетного цилиндра и остается в углублениях надписи. При контакте надпись наносится на ампулу, быстро высыхает и ампулы передаются на упаковку. На автомате для упаковки ампул вместимостью 5 мл (модель 529) на полимерной пленке при нагревании формируются ячейки пуансонами и сжатым воздухом. Из питателяв ячейки попадают ампулы, а сверху накладывается фольга, термосклеивающаяся под действием пресса. Из общей ленты вырезаются готовые упаковки, они поступают в накопитель 131. Особенности технологии инъекционных растворов глюкозы, желатина, гексаметилентетрамина. Особенности изготовления масляных растворов, раствора камфоры для инъекций. Приготовление инъекционных растворов из веществ, требующих специальной очистки. Раствор глюкозы 5, 10, 25 и 40% для инъекций (Solutio Glucosi 5, 10, 25, 40% pro injectionibus). Исходная глюкоза подвергается анализу на прозрачность и цветность ее растворов, кислотность, наличие хлоридов, сульфатов, кальция, бария. Тяжелых металлов допускается не более 0,0005 % при отсутствии мышьяка. Раствор получают с учетом содержания кристаллизационной воды в глюкозе двойной очисткой активированным осветляющим углем марки «А». Гидратную глюкозу растворяют при температуре 50-60 °С и добавляют уголь активированный, обработанный кислотой хлороводородной. Для удаления примесей и активирования перемешивают 10 мин и еще добавляют уголь активированный, перемешивают, фильтруют через бельтинг и бязь. Затем раствор доводят до кипения, охлаждают до температуры 60°С, добавляют уголь активированный, перемешивают 10 мин и фильтруют. К раствору добавляют стабилизатор Вейбеля (натрия хлорид и 0,1 н. раствор кислоты хлороводородной), перемешивают, анализируют и фильтруют через фильтр ХНИХФИ, ампулируют и стерилизуют в паровом стерилизаторе при температуре 100-102°С в течение 1 ч. В растворе проверяется подлинность, цветность, значение рН среды (должно быть 3,0-4,0). 5% раствор при введении 10 мл на 1 кг массы животного должен быть апирогенным. Проверяется его стерильность. Раствор желатина медицинского 10% для инъекций (Sotutio Gelatinae medicinalis 10% pro injectionibus) получают из желатина медицинского, проверяют силу и крепость 10% геля, относительную вязкость 14,82 % раствора, проводят бактериологические исследования. Желатин для инъекции в растворе 1:10 не должен быть мутнее эталона №3 и выдержать испытание на пирогенность при введении 10 мл его на 1 кг массы животного. Желатин в виде мелких пластинок ставят на 20 мин для набухания в воде, переносят в реактор и заливают кипящей водой. После полного растворения значение рН раствора доводят щелочью до 9,0–9,7, а концентрацию вещества – до 10%, устанавливают температуру 80°С и выдерживают 40 мин для частичного разрушения примесей белкового характера и пирогенных веществ. Раствор охлаждают до 60°С, значение рН доводят до 6,8– 7,0, добавляют 3 белка куриных яиц на 1 л, уголь активированный, натрия хлорид (для стабилизации желатина) и с помощью миксера интенсивно перемешивают. Температуру повышают до 105°С и выдерживают 15–20 мин. Белковые примеси коагулируют и адсорбируют углем. Раствор охлаждают до 90°С, фильтруют на друк- фильтре через 4 слоя бязи и слой фильтровальной бумаги, затем через фильтр ХНИХФИ с толщиной ровницы 3-4 см, ампулируют по 10 и 25 мл. Стерилизуют при температуре 105°С 30 мин, медленно повышают ее до 120°С и выдерживают 15 мин. После стерилизации ампулы помещают в термостат на 7 сут при 38-40°С. Раствор не должен мутнеть. Проводится анализ раствора по следующим показателям: подлинность, относительная вязкость, температура плавления, значение рН, прозрачность и цветность. Препарат испытывается на пирогенность и стерильность. Технология раствора преследует цель – максимально удалить пирогенные вещества и белки с антигенными свойствами и одновременно сохранить способность желатинирования (гелеобразования). Перед введением раствор подогревается до 37°С. Специальной очистке подвергаются инъекционные растворы магния сульфата 20 или 25%, кальция хлорида 10%, гексаметилентетрамина 40%, эуфиллина 24%, натрия кофеин- бензоата 10%, натрия цитрата, натрия гидрокарбоната и др. |