Вопросы и ответы фармтехнология. Непрерывный и периодический технологический процесс
 Скачать 6.32 Mb.
|
|
Препараты иммобилизованных ферментов, применяемые при локальных заболеваниях. При локальных заболеваниях целесообразно использование иммобилизованных ферментов, которые могут быть локализованы в определенном месте организма и способны к постепенному выделению в окружающую среду. При получении таблеток и гранул ферментных препаратов (трипсина, лизоцима, щелочной фосфатазы, каталазы и др.) предложено вводить их в смеси с биосовместимыми полимерами (полиакриламидом, поливинилпирролидоном, спиртом поливиниловым и др.). Имплантированный в очаге поражения или поблизости от него находящийся в полимере фермент практически полностью защищен от воздействия агрессивной физиологической среды. Перспективны рассасывающиеся в организме ферментосодержащие препараты, которые с помощью катетеризации могут вводиться непосредственно в мышечную ткань или капиллярную сеть пораженного органа и поддерживать там высокую локальную концентрацию стабилизированного фермента.В качестве полимерного носителя использовали сефадекс, который предварительно окисляли кислотой йодной или натрия перйодатом. Иммобилизованные на частично окисленных полисахаридах тромболитические ферменты показали большую перспективность для терапии тромбозов. К биодеградируемым препаратам могут быть отнесены ферменты, иммобилизованные в структуре полимерных волокон и пленок в процессе их формирования. Различают обычные и полые волокна. Для получения обычных волокон к раствору полимера (триацетатцеллюлоза, нитроцеллюлоза, этилцеллюлоза, поливинилхлорид и др.) в органическом растворителе добавляют водный раствор или суспензию фермента. Смесь эмульгируют и продавливают через мелкое сито в коагулируемую жидкость. Образующиеся волокна представляют собой полимерные гели, которые содержат в структуре водный раствор фермента. Полые волокна изготавливают из природных или синтетических полимеров, таких как целлюлоза, поливинилхлорид, полисульфон, полиакриламид, нейлон. Полые волокна состоят из основной массы полимерной матрицы, которая имеет внутреннюю полую область, заполненную раствором фермента. Каталитические свойства ферментов, включенных в волокна, используются в медицине в экстракорпоральных шунтах для детоксикации организма при различных патологических состояниях и в терапии субстратзависимых опухолей, а также в ферментативных реакторах при диагностических определениях концентрации метаболитов в крови.Протеолитические ферменты, включенные в систему нерастворимых (фторопласт-42 и др.) и растворимых (ПВС и др.) в воде полимеров, используются при гнойных ранах. Фермент выделяется благодаря диффузии или постепенному растворению пленки. Применение полимерных пленок ускоряет очищение ран в 3—4 раза, расход фермента на курс лечения снижается приблизительно в 20 раз. 136. Аэрозоли как лекарственная форма и их классификация: ингаляционные, для наружного применения, пленкообразующие. Устройство и принцип работы аэрозольного баллона. Классификация, характеристика, номенклатура пропеллентов. Технологические стадии производства аэрозольных упаковок. Аэрозоль - форму выпуска готового лекарственного средства, когда одно или несколько лекарствен ных веществ в растворенном, суспендированном или эмульгированном состоянии содержится в выталки вающем газе в специальном баллоне, закрытом клапанно- распылительным устройством. (+) удобны в применении, портативны, компактны, упаковка предохраняет лекарственное вещество от разрушающего действия влаги, света и кислорода воздуха, исключает загрязнение препарата и механическое раздражение при нанесении на пораженный участок кожи, позволяет длительно хранить его. В медицинской практике применяют две группы аэрозолей — ингаляционные («Ингалипт», «Каметон» и «Пропосол».) и аэрозоли для наружного применения (н-р: пены широко применяют в дерматологии при различных заболеваниях кожи; в гинекологии при воспалении матки и как противозачаточные средства; в проктологии при поражениях прямой кишки. Они хорошо проникают в складки слизистых оболочек, создают охлаждающий эффект. Лекарственные вещества используются без потерь. «Нитазол», «Оксициклозоль», «Лифузоль» ). Устройство и принцип работы аэрозольного баллона Баллоны должны быть прочными, легкими, иметь красивый внешний вид. За рубежом баллоны изготовляют из металла и полимерных материалов, в нашей стране только стеклянные (НС-1, НС-3) с внешним полимерным защитным покрытием (поливинилхлорид, полиэтилен) вместимостью от 15 до 80 мл. Стенки баллонов должны иметь равномерную толщину, обладать прочностью и оптимальной конфигурацией — предпочтительна форма веретена с плоским дном, овальная или цилиндрическая с отверстием вверху для клапана (диаметр горловины 20 мм). Требование-высокая химическая и термическая стойкость. Определение химической стойкости стеклянных баллонов проводят потенциометрически по сдвигу значения pH (не выше 1,7). Определение термостойкости проводят в муфельных печах, где их выдерживают при заданной температуре в течение 15 мин. Горячие баллоны помещают в ванну с водой при температуре 20 °С и оставляют до охлаждения. При внешнем осмотре сухих баллонов из термостойкого стекла не должно обнаруживаться трещин, сколов и др. разрушений. Упаковка состоит из баллона, герметически закрытого клапаном, сифонной трубки, клапанно-распылительного устройства и содержимого баллона, в который погружена сифонная трубка, предназначенная для подачи раствора, эмульсии или суспензии лекарственного вещества и пропеллента к отверстию в штоке клапана для распыления. Над слоем жидкой фазы в равновесном состоянии с ней находится слой насыщенного пара пропеллента (сжатого или сжиженного. Пропеллент — (от англ. propel — двигать вперед, приводить в движение) газ, с помощью которого осуществляется выдача содержимого и диспергирование его в воздухе. Неотъемлемой частью аэрозольной упаковки является клапанно-распылительная система, состоящая из пружинного или беспружинного клапана и распылителя. Корпус клапана герметически крепится к баллону с помощью резиновой прокладки. При нажатии на распылитель содержимое баллона под давлением газовой фазы пропеллента поступает по сифонной трубке в отверстие штока и далее — в распылитель-головку или насадку. По принципу выдачи содержимого баллона клапаны бывают дозирующие и многократного непрерывного действия. Пропелленты — газообразующие компоненты аэрозоля, на потенциальной энергии которых основан принцип вытеснения содержимого баллона и его диспергирования. К пропеллентам предъявляют ряд требований: при избыточном давлении легко превращаться в жидкости; давление насыщенного пара при температуре 20 °С должно находиться в пределах 2—8 атм; быть химически стойкими и не подвергаться гидролизу; обладать химической совместимостью с лекарственными веществами, не оказывать раздражающего действия на кожу и слизистые оболочки, быть безвредными. По агрегатному состоянию пропелленты делят на три группы: сжиженные газы, сжатые газы, легколетучие органические растворители. Сжиженные газы. К ним относятся фторхлорорганические соединения (фторхлоруглеводороды — фреоны , или хладоны), углеводороды парафинового ряда (пропан, бутан, изобутан и др.) и хлорированные углеводороды (винилхлорид, метилхлорид и др.) Хладоны — фторпроизводные метана, этана, пропана — химически инертны, совместимы со многими органическими растворителями, биологически безвредны. Применение хладонов в качестве пропиллентов удобно тем, что внутреннее давление в баллоне остается постоянным до тех пор, пока в нем находится хотя бы капля сжиженного газа. В связи с вредным влиянием фторуглеводородных пропеллентов на окружающую среду (озоноразрушающее действие) возможно полное запрещение их использования, вследствие чего ведутся научные исследования по разработке принципиально новых пропеллентов. Насыщенные углеводороды парафинового ряда (пропан, н-бутан, изобутан) значительно дешевле хладонов, неполярны, растворяются в спиртах, хлороформе, не гидролизуются в воде, легче ее, малотоксичны, но горючи и огнеопасны. Хлорзамещенные углеводороды (этилхлорид, метилхлорид, метиленхлорид, винил- хлорид) имеют низкое давление паров. Сжатые газы. Сжатый азот, азота закись, углерода диоксид, аргон. Сжатые газы нетоксичны, химически инертны, дешевы. Давление, оказываемое ими на содержимое в баллоне, почти не меняется под действием температуры, но постепенно уменьшается по мере расходования, что приводит к неполному использованию содержимого баллона. Количество сжатого газа, необходимое для выдачи содержимого упаковки, незначительно. Поэтому упаковка очень чувствительна к утечке пропеллента, вызванной либо недостаточной герметичностью, либо неосторожным обращением. Азота закись — известна как анестезирующее средство, хорошо растворяется в газообразном состоянии в жидкостях, применяется как пропеллент в косметических, парфюмерных и пищевых продуктах. Легколетучие органические растворители. В сжиженном виде простые эфиры — диметиловый, метилэтиловый и ди- этиловый. Их отрицательные свойства — огнеопасность, взрывоопасность, наркотическое и раздражающее действия на дыхательные пути. В последнее время предлагаются разнообразные конструкции аэрозольных упаковок, не содержащих пропеллента. Н-р с помощью микронасоса (механическим пульверизатором), навинчивающегося на горловину баллона, что исключает взрывоопасность и позволяет более эффективно использовать внутренний объем баллона. Производство аэрозольных упаковок На специализированных предприятиях цех по производству аэрозолей осуществляет три основные технологические комплексные операции: 1)Приготовление концентрата. Проводится в реакторах. Концентрат, как правило, состоит из одного или нескольких лекарственных веществ, растворенных или диспергированных в растворителях с применением вспомогательных веществ (ПАВ, солюбилизаторы, сорастворители), и должен обладать агрегативной устойчивостью при воздействии низких и повышенных температур, совместимостью с пропеллентом и деталями упаковки, быть жидким и невязким. Концентрат-раствор получают при непосредственном растворении лекарственных веществ в части пропеллента или сорастворителя, который полностью смешивается с пропеллентом и обладает малой летучестью. Лекарственные вещества в большинстве своем — полярные, не растворяются в пропеллентах (хладоны) и для их растворения применяют специальные растворители (этанол, глицерин, пропиленгликоль, диметилсульфоксид, этилацетат, масла растительные и др.). Концентраты-эмульсии (суспензии) получают в том случае, если лекарственное вещество диспергировано в растворителе, сорастворителе или других вспомогательных жидкостях. Такие концентраты эвакуируются из баллона в виде вязкопластичных масс (пена, крем, линимент, засыхающая пленка). Готовый концентрат из реактора передавливают или перекачивают в сборники, откуда он подается на автоматическую линию заполнения баллонов. 2)Получение смеси пропеллентов. Для обеспечения рабочего давления в аэрозольном баллоне (2—3 атм) в специальных помещениях готовят смеси, комбинируя основные пропелленты с высоким давлением насыщенных паров с вспомогательными, имеющими низкое давление. Транспортировку пропеллентов осуществляют с помощью насоса или под давлением, создаваемым инертным газом. 3)Наполнение аэрозольных баллонов и оценка их качества. Выбор способа наполнения аэрозольного баллона определяется пропеллентом. Если применяют сжатый газ (азот, азота закись, углерода диоксид), то наполнение проводится только под давлением. Сжатый газ вводят в количестве 50—85 %, обеспечивая необходимое внутреннее давление — 3—б атм (контроль по манометру). Если в качестве пропеллента выбирают сжиженные газы, то наполнить аэрозольные баллоны можно как под давлением, так и при низких температурах в морозильных.. Наиболее распространенным методом в нашей стране является наполнение баллонов под давлением, которое осуществляется на автоматических линиях. В баллон дозируют лекарственное вещество (концентрат-раствор, эмульсия и т.д.), удаляют из него воздух (вводят инертный газ или вакуумируют), герметизируют клапаном и через него по трубопроводу под давлением вводят пропеллент. В концентратах-эмульсиях пропеллент может входить как во внешнюю, так и во внутреннюю фазы (м/в и в/м). Если пропеллент включают во внешнюю фазу эмульсии, то в аэрозольном баллоне он должен составлять 50—90 % и обеспечивать давление 2—5 атм, если во внутреннюю, то должно быть 75—95 % концентрата и только 25—5 % пропеллента (при том же давлении). ’ Качество аэрозольной упаковки На производстве все заполненные аэрозольные баллоны проверяют на прочность и герметичность. При гидравлических испытаниях мономером баллоны должны выдерживать контрольное давление, в 1,5—2,5 раза превышающее рабочее при температуре 45 ± 5°. Причиной малой прочности аэрозольных баллонов может быть наличие царапин, микротрещин, дефектов в стекле, нерациональная геометрическая форма флакона. Герметичность заполненных баллонов проверяют погружением в ванну с водой при температуре 45—50° на 20—25 мин или транспортирующая лента с баллонами проходит через ванну под слоем воды 2 см в течение 5 мин. Из упаковок не должны выделяться пузырьки газа. Массу нетто упаковки проверяют контрольным взвешиванием. Аэрозольные упаковки подлежат обязательной проверке на горючесть распыляемой смеси — аэрозольной струи и концентрата. Содержимое аэрозольных упаковок контролируют по качественному и количественному содержанию входящих компонентов. Правила транспортирования и хранения: следует избегать ударов, воздействия прямых солнечных лучей, резкого подъема температуры. На складах, где хранятся аэрозольные упаковки, необходимо постоянно контролировать чистоту воздуха, так как возможна утечка пропеллента из негерметичных упаковок и как следствие этого самовоспламенение горючих компонентов. Аэрозольные упаковки хранят при температуре от 0° до 35° на расстоянии не менее 2 м от действующих отопительных приборов. Перевозка аэрозольных упаковок осуществляется в прочной таре — деревянных или картонных ящиках с горизонтальными прокладками или разделите¬лями. 137. Фитопрепараты индивидуальных веществ. Классификация. Общая технологическая схема получения. Способы выделения и очистки суммы индивидуальных веществ. Промышленное производство лекарственных препаратов индивидуальных веществ организовано в нашей стране в середине XX в. В первую очередь стали выпускать препараты сердечных гликозидов, как незаменимые средства при острой и хронической сердечно-сосудистой недостаточности. Широкое распространение получили лп индивид. алкалоидов: резерпин, аймалин, атропина сульфат, эргометрина малеат, эрготамина гидротартрат идр. Природные биологически активные соединения менее токсичны и реже вызывают нежелательные побочные явления по сравнению с их синтетическими аналогами. Применяя препараты индивидуальных веществ, можно точно определить дозу, регулировать всасываемость и, следовательно, оказывать влияние на их терапевтическую эффективность. Классификация: индивидуальные вещества в зависимости от их химической структуры и характера биологического действия на организм делят на гликозиды циклопентанпергидрофенантрена (сердечные гликозиды), алкалоиды и др.соед-я. Установлено, что наибольшей биологической активностью в наперстянке пурпуровой и крупноцветковой обладает вторичный гликозид — дигитоксин, а в наперстянке шерстистой — нативный гликозид — дигиланид С (лантозид С) и вторичный гликозид — дигоксин. В качестве примера препаратов, представляющих собой алкалоиды, можно привести: эрготамина гидротартрат и эргометрина малеат. Сырьем служат склероции спорыньи, получаемые при заражении ржи грибом определенного штамма. Технология: подготовка сырья и экстрагента, экстрагирование лекарственного сырья, очистка полученного извлечения, выделение суммы индивидуальных веществ (или вещества), стандартизация. Экстрагент подбирают в зависимости от физико-химических свойств выделяемых индивидуальных веществ. Для экстрагирования лабильных сердечных гликозидов используют 90—95 % этанол, метанол (при получении целанида), ацетон; смесь метилена хлористого и этанола (в технологии дигитоксина); др. С целью сохранения нативности биологически активных веществ экстракция комплекса сердечных гликозидов, чувствительных к повышенной температуре, проводится на холоду, при строго регламентированном значении pH среды. Для экстрагирования алкалоидов применяют различные растворители, строго соблюдая определенный режим экстрагирования, обращая особое внимание на значение pH среды, так как от этого зависит степень экстракции алкалоидов. Большинство алкалоидов экстрагируется из растворов как кислой, так и щелочной среды, но для каждого имеется определенная, довольно узкая область значений pH, при которых он извлекается в максимальных количествах. В качестве органических растворителей используют хлороформ, дихлорэтан, бензол, спирт изоамиловый, спирт изопропиловый (менее ядовитый и дешевый). Для экстрагирования флавоноидов чаще применяют этанол, для кумаринов — метанол. Экстрагирование проводят дробной мацерацией по принципу противотока, мацерацией с циркуляцией экстрагента. Иногда перед экстрагированием сырье специально обрабатывают (ферментация при производстве дигитоксина). Из полученного извлечения экстрагент удаляют упариванием (отгонкой) в роторных испарителях, в которых вытяжка подвергается кратковременному контакту с поверхностью теплоносителя при сравнительно большой площади испарения и глубоком вакууме. Для уменьшения потерь органического растворителя на всех стадиях упаривания охлаждение паров осуществляют рассолом. Очистка вытяжек проводится такими же щадящими методами, как при получении максимально очищенных препаратов, но все операции повторяются многократно. На первых стадиях очистки извлечения применяют фракционное избирательное осаждение действующих или сопутствующих веществ (часто путем смены растворителей), жидкостную очистку— экстракцию жидкость — жидкостью (в перфораторах), абсорбционную хроматографию (для очистки и разделения сердечных гликозидов), ионообменную хроматографию на смолах КАУ-1, КАУ-2 (для очистки водных вытяжек, содержащих алкалоиды) Очищенные вытяжки (элюаты) упаривают под вакуумом и получают, как правило, суммарный препарат, представляющий собой смесь нескольких индивидуальных веществ. Для разделения суммы индивидуальных веществ проводят многократную перекристаллизацию до выделения из суммы одного вещества. Стандартизуют готовый продукт по содержанию действующих веществ или активности в ЕД. |