Вопросы и ответы фармтехнология. Непрерывный и периодический технологический процесс

• Название: Непрерывный и периодический технологический процесс
• Анкор: Вопросы и ответы фармтехнология
• Дата: 15.01.2020
• Размер: 6.32 Mb.
• Имя файла: 1111.pdf
• Тип: Документы; #104171
• страница: 50 из 52

Методы определения количества ФС, перешедшей в среду растворения Перед опре- делением количества ФС, перешедшей в среду растворения, отобранные пробы фильтруют.
Фильтрующие материалы из нейлона/полиамида не подходят для этих целей из-за высокой абсорбирующей способности и влияния на результаты испытания [103]. Фильтром выбора является гидрофильный фильтр из политетрафторэтилена [104].
Для определения количества ФС, высвободившейся из ЛП, используют УФ-спектрофото- метрию (СФМ), высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ), газожидкос- тную хроматографию (ГЖХ), масс-спектрометрию (МС), потенциометрическое титрование и др.
Также время растворения определяется для суппозиториев на гидрофильных основах.

155 Методы промышленного получения суппозиториев: выливание, прессование.
Технологическая схема получения суппозиториев. Автоматизированные линии для
изготовления, фасовки и упаковки суппозиториев.
Суппозитории (Suppositoria) - твердые при комнатной температуре и расплавляющиеся или растворяющиеся при температуре тела дозированные лекарственные формы, предназначенные для введения в полости тела.
Существует 3 метода изготовления суппозиториев:1)
Выкатывание
(ручное формование);2) Выливание;3) Прессование.
Способом ручного формования (выкатывания) готовятся суппозитории разного вида: ректальные, вагинальные, палочки.
Этот метод приготовления суппозиториев достаточно трудоемкий, мало гигиеничный, а готовые препараты зачастую различаются по внешнему виду. Применение этого метода имеет место лишь в случаях, когда суппозиторная масса имеет хорошую пластичность.
Прессованием готовятся суппозитории из пластичных немарких масс на жировых основах. Масса с водорастворимой основой из-за высокой упругости прессованию не поддается.
При изготовления суппозиториев методом прессования используется суппозиторный пресс или же переоборудованные таблеточные машины, берется приготовленная суппозиторная масса и заполняется полость пресса, при помощи поршня эта масса подается в матрицу, которая представляет собой форму суппозитория. Количество основы рассчитывают как и при изготовлении суппозиториев методом выливания. Получаемые суппозитории имеют хороший товарный вид.
Метод прессования довольно быстрый, гигиеничный, в достаточной мере удобный, и подходит для аптек.
Основным методом получения суппозиториев в промышленном производстве является выливание в формы. Процесс производства суппозиториев состоит из следующих стадий:
-Подготовка основы
-Введение лекарственных веществ и получение суппозиторной массы
-Дозирование и формирование суппозиториев
-Упаковка
Приготовление основы. отвешивают компоненты основы. В реактор из нержавеющей стали вместимостью 1000 л с паровой рубашкой и якорной мешалкой загружают парафин,Предварительно пустив в рубашку реактора пар. В др. реактор загружают гидрожир и расплавляют. с помощью насоса гидрожир перегружают в реактор и сплав доводят до 60—70 °С. добавляют масло какао, при этом учитывают, что длительный нагрев основы и повышение температуры более 70 °С может привести к явлению полиморфизм,. После расплавления основы включают мешалку и жировую основу пере- мешивают в течение 40 мин. В приготовленной основе определяют температуру плавления и время полной деформации. "Если температура плавления основы “больше или меньше заданной, ее исправляют введением парафина или гидрожира, добавляя их в подогретую до
60—70 °С основу при тщательном перемешивании.
Готовую жировую основу фильтруют через друк- фильтр, в качестве фильтрующего материала используют латунную сетку или бельтинг-полотно. Основу с помощью сжатого воздуха подают в реактор, в котором происходит приготовление суппозиторной массы.
Затем вводят лекарственные вещества.
Введение в основу лекарственных веществ. Его производят в зависимости от физико- химических свойств компонентов: растворяют в воде (новокаин, резорцин, цинка сульфат и др.), этаноле (йод кристаллический), основе (ментол), предварительно приготовив растворы-концентраты.Часто в состав суппозиториев входит экстракт красавки густой,

который растворяют при перемешивании в равном количестве воды, температура которой
45—48 °С. Экстракт для уменьшения вязкости нагревают до температуры 55—60 °С.
Растворение лекарственных веществ производят в емкости, воду дистиллированную подают_из сборника, 'поступающую туда из аквадистиллятора. "Растворы- концентраты фильтруют через бязевый мешок в специальной емкости, откуда их подают в реактор для введения в основу
Лекарственные вещества, нерастворимые в воде, этаноле, жировой основе, вводят в виде суспензий (цинка оксид, висмута нитрат основной, дерматол и другие). Измельчение лекарственных веществ проводят - на трехвальиовой мазетерке, в некоторых случаях — крупнокристаллические вещества — после измельчения в шаровой мельнице и просеивания через сита. Измельченные лекарственные вещества смешивают в котле с равным или_полутщньш количеством основы, нагретой до 40—50 °С и поступающей в него йз рёактора через друк-фильтр. Полученную взвесь концентрат охлаждают и размалывают на трехвальцовой мазетерке с зазорами между вальцами 5—10 мкм При необходимости размалывание повторяют несколько раз. При получении необходимого измельчения взвесь-концентрат подают в приемник, а затем в реактор.
Для получения суспензий-концентратов часто используют ротационно-зубчатый насос.
В корпусе насоса помещены две шестерни , зацепленные между собой и разделяющие рабочую полость на две , сообщающиеся с наружной средой. Если полость 1 насоса 2 соединить при помощи трубопровода с реактором, заполненным смесью основы и порошка, а шестерни насоса привести во вращение навстречу друг другу, концентрат из реактора будет поступать в полость,смешиваться с основой, заполнять просветы между зубьями, измельчаться и через полость поступать в реактор, который имеет паровую рубашку (температура основы 45—48 °С) и снабжен якорной мешалкой. В рубашку насоса впускают пар, включают его, а пуск пара прекращают. Небольшими порциями вводят порошок при перемешивании с помощью мешалки, температуру концентрата поддерживают 45—48 °С. Размол в насосе продолжают в течение 40—60 мин до получения требуемого измельчения лекарственных веществ и подают в реактор для приготовления суппозиторной массы, которое состоит в смешивании основы с концентратом в реакторе, имеющем паровую рубашку и турбомешалку.
Жировую основу передавливают из реактора через друк-фильтр в реактор, включают мешалку и насос Температуру основы доводят до 45—48 °С пуском пара или воды в рубашку реактора, через верхний люк которого небольшими порциями загружают суспензии или растворы-концентраты. В реактор и насос снова подают жировую основу, очищая их от остатков концентратов, и суппозиторную массу сливают в реактор Во избежание оседания лекарственных веществ через спускной кран реактора по окончании загрузки концентратов сливают 30—40 кг массы п возвращают в реактор через насос. Массу перемешивают в течение 45 мин, анализируют, фасуют.
Формирование и упаковка свечей. Выпускают свечи двух размеров(№ 1)(м от 1,2 до 1,5 г, дл 29 мм диам. 8

мм),(№2 м 2,3—2,5 г, дл 35 мм, диам 10 мм) время полной деформации не более 3—4 мин
Выливание суппозиториев производят на автоматах с разделенными операциями отливки и упаковки («Франко-Креспи», Италия) и на полностью автомати- зированной линии фирмы Хефлигер и Карг «Servac- 200S» (ФРГ)
Основными частями автомата «Франко-Креспи» являются три синхронно вращающихся диска. Два крайних имеют по 36 форм для выливания свечей, каждая по 12 гнезд. Охлаждение форм до — 15—18 °С производится с помощью холодильного устройства. Средний диск служит для приема охлажденных форм с последующим выталкиванием их в приемные ванны
Принцип действия полуавтомата для упаковки суппозиториев заключается в следующем. Суппозитории из приемника вручную укладывают _в ячейки вращающёгося диска из которого горизонтальным толкателем они выталкиваются через входное отверстие, образованное целлофановыми лентами. Свечи принимаются держателем, прессующие штампы покрывают и упаковывают свечи в целлофан. С помощью отсекающего устройства происходит их деление по 5 штук отрезающим устройством.
Затем свечи поступают на автоматы, где они укладываются по 10 штук в корт короб, которые завертывают по 50 штук в бумажные пачки, помещают по 5—8 пачек в фанерные ящики и маркируют. Серия готовой продукции составляет 30 ООО— 50
ООО коробок. Хранят суппозитории в сухом, защищенном от света месте при

температуре не выше 20 °С.
Наиболее совершенным является автомат «Servac- 200S» (ФРГ). Это полностью автоматизированная линия, принцип действия которой состоит в следующем: с двух рулонов (1) поступает алюминиевая фольга, которая благодаря режущему инструменту разрезается в вертикальном направлении, а затем обе ленты формуются в чашеобразные половины, которые соединяются в комплектную форму и термосвариваются . При этом наверху каждой формы остается открытым наполнительное отверстие, через которое иглой подается суппозиторная масса.
Таким образом упаковка служит формой для выливания . Резервуар'содержит примерно 30 л массы, подогреваемой паровой рубашкой при непрерывной работе мешалки. Дозирование осуществляется насосом. После заполнения форм упаковка герметически закрывается и снабжается между отдельными сваренными суппозиториями дополнительно поперечными ребрами жесткости (холодное тиснение). Далее от ленты нарезают полоски по определенному количеству суппозиториев. Отрезанную полоску охлаждают, автомат выбрасывает готовую упа- ковку. Производительность автомата составляет 200—250 суппозиториев в мин.
156. Нормирование условий изготовления и технологических процессов
производства лекарственных препаратов. Правила GMP, ФС, ФСП, ГОСТы, ТУ,
технологические регламенты.
Для обеспечивания качества лекарств на предприятии-производителе должна функционировать система обеспечения качества, включающая надлежащую производственную практику и контроль качества.
Надлежащая производственная практика (good manufacturing practice — GMP) — это свод требований, правил и норм, регламентирующих процесс производства и контроля качества лекарственных средств.
Фармакопейная статья (ФС)
— нормативно-технический документ, который устанавливает требования к лекарственному средству, его упаковке, условиям и сроку хра- нения и методам контроля качества лекарственного средства.
Вначале на каждое новое лекарственное средство утверждалась временная фармакопейная статья (ВФС) на определенный срок (чаще на 3 года). Если по истечении этого времени лекарственное средство, нормируемое данной ВФС, оправдывало себя в медицинской практике и его производство становилось стабильным, то на него разра- батывалась постоянно действующая ФС. При ее подготовке в ВФС вносились необходимые уточнения, исправления и дополнения.
Фармакопейная статья предприятия (ФСП):— это стандарт качества лекарственного средства под торговым названием, содержит перечень методов и показателей контроля качества лекарственного средства производства конкретного предприятия, учитывается конкретная технология данного предприятия, прошедшая экспертизу и регистрацию в установленном порядке в соответствии с Государственной Фармакопеей, фармакопейных статей настоящих стандартов, при это показатели качества, должны быть не ниже требований, находящихся в Государственной Фармакопее.
Срок действия фармакопейной статьи (фармстатьи) предприятия устанавливается при ее утверждении, не более чем на 5 лет, при этом учитывается уровень технологического процесса конкретного производства лекарственного средства.
Государственный стандарт Российской Федерации (ГОСТ Р) - нормативный документ, являющийся национальным стандартом, утвержденный
Центральным органом исполнительной власти по стандартизации - Госстандартом России Государственные стандарты содержат в себе как обязательные, так и рекомендуемые требования, и распространяются на ЛП, ИМН

Обязательные требования к качеству продукции, входящие в Государственные стандарты, обеспечивают безопасность данной продукции, товара для жизни и здоровья потребителя, окружающей среды, экологии, имущества физических и юридических лиц, а также безопасность и комфортность труда; совместимость и взаимозаменяемость объективные методы контроля над соответствием; единство маркировки, позволяющее удостовериться в выполнении обязательных требований.
Ту(техусл) нормативнотехнич. документ, устанавливающий требованияк конкретной про дукции (моделям, маркам). При разработке комплекта технич. документации на продукцию
ТУ являются неотъемлемой частью этого комплекта. ТУ разрабатывают при отсутствии ста ндартовтехнических условий, распространяющихся на данную продукцию, либо при необх одимости дополнения илиужесточения установл. в них требований. ТУ могут разрабатыват ься и на составные части продукции. ТУявляются осн. правовым документом, характеризу ющим качество продукции при заключении договоров напоставку и предъявление рекламац ий.
Нормирование технологического процесса является одним из факторов обеспечения высокого качества приготовляемых лекарственных препаратов. Нарушение технологии может быть причиной недоброкачественности лекарственных препаратов. необходимо контролировать все стадии производства от начального до конечного момента выполнения каждой технологической операции, последовательность перехода и связь между ними. При этом определяют основные параметры (скорость нагревания или охлаждения, время перемешивания, значение рН среды и т. п.). Завершение технологической операции должно определяться установленным основным технологическим показателем. Например, определенной температурой, значением рН, дисперсностью суспензии и т. п.
В промышленных условиях стадии технологического процесса производства нормируются регламентом. Технологический регламент — это нормативный документ, в котором определены технологические методы, технические средства, нормы и нормативы производства лекарственного препарата (структура, правила и порядок разработки и утверждения регламента предусматриваются ГНД 09-001—98 «Регламенты производства лекарственных средств»).
Первой общей стадией приготовления для всех лекарственных форм являются подготовительные работы. Это подготовка помещения, вспомогательных средств, оборудования, упаковочных материалов, лекарственных и вспомогательных веществ. После подготовительных работ последовательно проводят стадии технологического процесса в соответствии с особенностью лекарственной формы. Например, при приготовлении жидких лекарственных форм необходимо придерживаться определенного порядка растворения и смешивания лекарственных средств с учетом их физико-химических свойств; при приготовлении порошков следует соблюдать правила смешивания, измельчения, введения красящих веществ и т. п. (эти сведения будут указаны в соответствующих главах данного учебника).
Нормируются и общие для всех лекарственных форм завершающие стадии технологического процесса: упаковка и оформление к отпуску. Все лекарственные препараты упаковывают в зависимости от их агрегатного состояния и назначения упаковочным материалом, разрешенным для медицинских целей. Существуют единые правила оформления лекарств, приготовляемых в аптеках. Все лекарственные препараты оформляют этикетками определенного размера и образца. В зависимости от способа применения этикетки подразделяются на внутренние, наружные, для инъекций, для глазных лекарственных форм. Этикетки имеют разные сигнальные цвета: зеленый — для лекарственных препаратов, назначаемых внутрь; оранжевый — для препаратов наружного применения; розовый — для глазных лекарственных форм; синий — для инъекционных. На

всех этикетках должны быть следующие обозначения: эмблема медицины, номер аптеки, номер рецепта, фамилия и инициалы больного; способ применения, дата приготовления лекарственного препарата, подпись лица, приготовившего лекарственный препарат, и стоимость, а также предупредительная надпись «Беречь от детей». На этикетках лекарственных препаратов, предназначенных для инъекций, указывается состав. Для обращения особого внимания на назначение лекарственного препарата применяются предупредительные надписи: «Детское», «Сердечное».
157 Валидация. Функции ОТК. Экологические аспекты организации
фармацевтических производств.
Правила GMP имеют 8 разделов(. I Терминология П. Обеспечение качества Ш. Персонал
IV Здания и помещения V Оборудование VI Процесс производства VII Отдел технического контроля (ОТК) VIII Валидация (утверждение)).
7-ой раздел: отдел контроля качества (ОТК) – обязательный для фармацевтических предприятий ОТК руководствуется государственными и отраслевыми документами, регламентирующими его деятельность Задача ОТК - не допускать выпуска брака - укреплять производственную дисциплину ОТК контролирует сырье и полупродукты, участвует в планировании и проведении постадийного контроля и хранит образцы каждой серии продукции не менее 3-х лет.
8-ой раздел: валидация Валидация – это оценка и документальное подтверждение соответствия производственного процесса и качества продукции установленным требованиям. Директор предприятия специальным приказом назначает руководящего сотрудника или специалиста со стороны для проверки качества работы какого- либо цеха, технологической линии и т.д. Валидация может быть - периодическая,( проводится постоянно) - внеплановая ( при чрезвычайных происшествиях, при изменении технологии).
Валидация позволяет установить: – соответствует ли технологический процесс регламенту - соответствует ли качество готовой продукции требованиям нормативной технологической документации - соответствует ли оборудование производственным целям - каков предел возможности производственного процесса Валидация оценивает: - сам процесс - предел возможных отклонений При этом составляется отчет, если имеются какие либо не соответствия или нарушения – то производственный процесс прерывается. На биотехнологическом производстве внеплановая валидация проводится если: - производство меняет штамм продуцента - изменена питательная среда ( так как изменяется метаболизм продуцента и он может давать примеси).
К продуктам, опасным в экологическом плане не относятся аминокислоты и белки. К продуктам, опасным в экологическом плане относятся антибиотики. Почему? Антибиотики способны влиять на микрофлору цехов и само биотехнологическое производство, если они находятся в воздухе цехов во взвешенном состоянии, поэтому в производстве антибиотиков обязательно применяются правила GMP. (смотри лекцию правила GMP, GCP, GLP).
Помимо применения в медицине антибиотики используют в ветеринарии, в животноводстве для увеличения привеса сельскохозяйственных животных, но опыт показывает, что в сельском хозяйстве нельзя применять те же антибиотики, что и для человека, так как к ним будет неизбежно развиваться такое явление как резистентность, то есть невосприимчивость организма к антибиотикам и, как следствие, невозможность проведения лечения этими антибиотиками в случае необходимости.