Нереспираторные функции лёгких. Нереспираторные функции легких
 Скачать 3.54 Mb.
|
|
НЕРЕСПИРАТОРНЫЕ ФУНКЦИИ ЛЕГКИХ Глава 1. Метаболическая активность легких О способности легких участвовать в метаболизме ряда биологически активных веществ предполагал И.П. Павлов, отметивший еще в 1887 году уникальные фибринолитические свойства легочной ткани (Павлов И.П., 1951). Намного позднее J. Vane (1969) систематизировал имеющиеся данные по метаболической активности легких, среди которых в качестве основных свойств легких он выделил метаболизм вазоактивных веществ. Это послужило стимулом для дальнейшего изучения метаболических функций легких по отношению к различным веществам. Было установлено, что в легких присутствуют все ферменты для синтеза катехоламинов [Гончарова В.А., 1983]. У человека содержание катехоламинов в легких представлено в следующей последовательности: адреналин (0,15±0,027 нмоль/г), норадреналин (0,65±0,088 нмоль/г) и дофамин (0,15±0,050 нмоль/г). Наличие ферментативных систем обеспечивает реализацию метаболических и функциональных эффектов как непосредственно в в легких (состояния гемодинамикаи, интенсивность гликолиза, липолиза, водного обмена и др.), так и регуляцию концентрации катехоламинов в артериальном русле. Последнее определяет системный характер реакции организма на изменение концентрации катехоламинов в крови. Следует отметить, что задержка в легких подвергается преимущественно норадреналин за счет ферментативного расщепления его в эндотелии (Vane J., 1980), в то время как дофамин и адреналин в большей части проходят легкие транзитом. При патологических состояниях в легких характер метаболизма катехоламинов может изменяться. Так, перфузия изолированных органов (Гончарова В.А. с соавт., 1980) сопровождалась активацией синтеза адреналина из его предшественника ДОФА, что сопровождалось повышением концентрации адреналина в перфузируемом растворе. При изолированной ишемии (продолжительностью 1 ч.) легкого концентрация адреналина в ткани значительно повышалась (Сыромятникова Н.В., Гончарова В.А., Котенко Т.В., 1987) с 0,32±0,1 нмоль/г до 0,92±0,31 нмоль/г. При этом концентрация предшественника адреналина – ДОФА уменьшалась с 0,25±0,05 нмоль/г до 0,15±0,04 нмоль/г. Увеличение продолжительности ишемии сопровождалось дальнейшим истощением запасов ДОФА вплоть до полного его исчезновения. При системном действии гипоксии (модель гипоксической гипоксии) общий уровень адреналина повышался как в венозной, так и в артериальной крови, но в последней достоверно выше. Если в контроле общий уровень адреналиноподобных веществ составил в вене 87,0±6,0 мкг/л, а в артерии 75,0±6,0 мкг/л (положительное вено-артериальная разница), то при действии гипоксической гипоксии легкие начинали синтезировать адреналиноподобные вещества и выделять их в оттекающую от легких артериальную кровь. Об этом свидетельствовала отрицательная вено-артериальная разница (в вене концентрация 100,0±7,6 мкг/л, в артерии – 106,0±60, мкг/л; р<0,005.Усиление синтеза адреналиноподобных веществ сопровождалось уменьшением предшественника ДОФА (с 0,35±0,130 нмоль/г до 0,06±0,035 нмоль/г; р<0,05; при выраженной гипоксии) по мере усугубления гипоксии угнетением моноаминооксидазы (МАО; с 5,2±0,86 пмоль/(с.с) до 2,6±0,83 пмоль/(с.г.), р<0,05). По данным В.А. Гончаровой с соавт. (1981) острый бронхолегочный процесс у кроликов сопровождается увеличением норадреналина и адреналина в ткани легких с параллельным уменьшением ДОФА. В этом случае авторами также отмечено угнетение активности МАО к концу эксперимента (к 5-ому месяцу). Следует отметить, что в этих условиях знак вено-артериальной разницы менялся на противоположный. Другими словами, легкие начинали усиленно синтезировать адреналиноподобные вещества и выделять их в артериальное русло, т.е. в оттекающую от легких кровь. В определенной степени описанную перестройку метаболизма можно отнести за счет развивающейся гипоксии легочной ткани на фоне воспалительного процесса, которое было отмечено при локальной ишемии изолированных легких. Исследования, проведенные на людях с хроническими воспалительными заболеваниями бронхов, в основном повторили те тенденции, которые были отмечены в эксперименте, хотя стадийность изменений метаболизма у животных и человека различались (Гончарова В.А., 1983). Не исключено, что повышение уровня адреналина в артериальной крови – есть проявление адаптивной реакции сердечно-сосудистой и дыхательной систем на развивающуюся локальную и системную гипоксию. Очень важно отметить, что при сочетанных воздействиях (гипотерапия) эти может сопровождаться увеличением концентрации норадреналина в артериальной крови за счет уменьшения его активации в легочной ткани. В данном случае на передний план выступает уже фармакологическая проблема, связанная с коррекцией уровня катехоламинов в общем кровотоке. Изменения метаболизма катехоламинов не могло не сказаться на обмене их предшественника – серотонина (5 - гидрокситриптамин). Образуется серотонин из аминокислоты ℓ-триптофана. Наиболее активный синтез происходит в тучных клетках, хотя источником могут служить многие ткани, включая и легочную. Транспортной системой серотонина являются тромбоциты (они и сами синтезируют серотонин), которые доставляют амин в клетки – мишени. По данным Н.В. Сыромятниковой, В.А. Гончаровой и Т.В. Котенко (1987) содержание серотонина в легочной ткани человека составляет 2,38±0,73 нмоль/г. Являясь нейромедиатором и модулятором, серотонин активно влияет на метаболизм ткани легких и мозга. Надо отметить, что серотонин активно синтезируется в мозговой ткани, являясь нейромедиатором и нейромодулятором на уровне мозга. Нарушение синтеза серотонина и серотонинергических рецепторов находят при различных патологических состояниях (к примеру, мигрень, депрессия, маниакальный синдром, аутизм). На сосуды малого круга кровообращения серотонин оказывает констрикторный эффект на сосуды малого круга кровообращения, значительно превосходящий эффекты адреналина и норадреналина. Участие легких в регуляции уровня серотонина заключается в его задержке и инактивации (48% до 98% от введенного). Эта способность легких, по-видимому, является общебиологической, поскольку отмечена у разных лабораторных животных (Гончарова В.А., 1979). Важно отметить то, что легкие способны депонировать серотонин и при определенных ситуациях изменять его концентрацию в артериальной крови. Непосредственно механизмы депонирования серотонина до конца не выяснены, и они могут определяться наличием соответствующих рецепторов в ткани легких (вероятнее всего в эндотемии), так и форменными элементами крови, которые синтезируют и транспортируют серотонин (тучные клетки, тромбоциты). В отношении серотонина легкие оказались метаболически более активным органом в сравнении с печенью. Интересные данные, полученные В.А. Гончаровой со своими коллегами (Гончарова В.А. с соавт., 1978), свидетельствуют об активном преобразовании серотонина в легких. Так, при изолированной перфузии легких аутологичной кровью источником серотонина служили тромбоциты, что и обуславливало повышение его концентрации в оттекающей от легких крови. При гипоксии легочной ткани усиливаются процессы окислительного дезаминирования и метилирования, что приводит к истощению запасов серотонина. Эти процессы во многом зависели от длительности ишемии и гипоксии. (Гончарова В.А., 1983). При воспалительных процессах в легких как в эксперименте, так и в клинических условиях у пациентов наблюдается нарушение метаболизма серотонина в легких. Так, при экспериментальном бронхо-легочном процессе, воспроизводимом на кролике, отмечался выброс серотонина из легких в первый месяц моделирования процесса с последующим выравниванием веноартериальной разницы и даже появлением отрицательных ее значений при хронизации процесса. Естественно предположить, что изменения метаболизма в легочной ткани могут существенно влиять на функции других органов и систем. Полиэтиологичность повреждения легочной ткани при различных патологических процессах предполагает и нарушения в регуляции уровня катехоламинов в системном кровотоке. Сегодня эти факторы практически не учитываются в практической медицине, хотя могли бы составить отдельное направление клинической фармакологии. С учетом метаболической активности легких такое направление следует считать перспективным, но труднодоступным в исследовательском плане. Однако последнее обстоятельство не должно сдерживать исследовательский интерес к данному направлению. Диапазон метаболической активности легких не ограничивается катехоламинами, а включает в себя целый арсенал биологически активных веществ и гормонов. Наиболее исследованным веществом в этом аспекте оказался ацетилхолин. Во многом обмен ацетилхолина в легком зависит от состояния кровонаполнения и кровообращения в легком, так как большая функция ацетилхолина транспортируется эритроцитами (Кассиль Г.Н. с соавт., 1976). Исключая нейромедиаторную функцию ацетилхолина можно указать на его способность существенно влиять на метаболизм легочной ткани, увеличивая процесс липолиза. В этом плане ацетилхолин выступает в определенном смысле синергистом катехоламинов. Вполне понятно, что изменение внутрилегочной концентрации ацетилхолина, влияет на многообразные функции легких (Сергиевский М.В., 1975; Wasserman, 1975). Следует особо отметить, что между метаболизмом ацетилхолина в легких и концентрацией ацетилхолина в мозге складываются сложные, но определенные взаимоотношения. Это обстоятельство лишний раз подчеркивает взаимообусловленность и взаимодействие эндокринной и нервной систем. Как показали наши дальнейшие исследования, состояние центральных нервных регулирующих структур во многом могут определять характер и направленность метаболических процессов в легких. Последующие успехи изучения метаболических функций легких и формированием теории связано с открытием АРUD (Amine Precursor Uptake and Decarboxylation) – системы в организме, приоритет в открытии которой принадлежит канадцу Pears. Суть теории заключается в том, что в организме, наряду со специфичными эндокринными органами, существуют диффузно распространенные по тканям организма нейросекреторные клетки, синтезирующие большое количество нейропептидов и гормонов. Считалось, что эти клетки имеют единое эмбриональное происхождение с клетками нервной системы. Считалось, что они происходят из гребешка эмбриональной нервной трубки. К такому выводу Pears пришел, имея достаточно веские доказательства. Однако он несколько ошибся. Оказалось, что компоненты APUD – системы не обязательно имеют отношение к нейроэктодерме. Современное представление предполагает различное происхождение апудоцитов. Например, часть из них происходят из гребешка нервной трубки; другая часть апудоцитов происходит из эктодермы – это апудоциты адреногипофиза и кожи; апудоциты желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы, щитовидной железы и легких имеет эндодермальное происхождение. Нейроэндокринная система легких История открытия указанной системы относится к 1938 году, когда F.Feyrter обнаружил в бронхиальном эпителии аргирофильные клетки. Автор предположил, что обнаруженные клетки обладают гормональной активностью. По мере накопления новых сведений о функциях и месторасположении этих клеток сформировалось представление о диффузной эндокринной системе, которая может иметь место в различных органах. Доказательством этому служило открытие ранее аргирофильных клеток в кишечнике. Позднее в 1968-1969 г.г. Э.Пирс назвал эту эндокринную систему АРИД-системой (amine precursor uptake and decarboxylation). В настоящее время установлено, что нейроэндокринные клетки возникают из стволовых клеток тех органов и тканей, в которых они располагались (С.А. Блинова 1986, 1987, 1989, 2000). Нейроэндокринные клетки легких (НЭК) располагаются в легких по одиночке между эпителиальными клетками воздухоносных путей и респираторного отдела (С.А. Блинова, 1987, 1988). Морфологической особенностью НЭК является большие их размеры и светлая цитоплазма. По форме они могут быть трапециевидными, треугольными, грушевидными, веретенообразными. Среди этого многообразия выделяют клетки открытого и закрытого типов. В клетках открытого типа верхушечная часть клеток открывается в просвет воздухоносных путей. Эта особенность, видимо, обуславливает изменение эндокринной активности клеток в зависимости от состава вдыхаемого воздуха. НЭК закрытого типа находятся на базальной мембране, либо в ее углублении и не сообщаются с просветом воздухоносных путей. Некоторая часть клеток имеет отростки, которые анастомозируют с другими рядом расположенными клетками. Видимо, эта разновидность клеток обеспечивает сопряженную перестройку отдельных регионов в зависимости от изменения каких-либо параметров гомеостаза (газового состава температуры, влажности воздуха, наличие аллергенов и др.). С помощью иммуноцитохимии в клетках НЭК обнаружен целый ряд гормонов и нейропептидов: гастрин-освобождающий пептид, кальцитонин, бомбезин, лей-энкефалин и др. Характеристику пепетидов, вырабатываемых в легких, мы приводим из публикации Polar J.M., Bloom S.R. (1985). Таблица № 1 Распределение и функциональная характеристика пептидов легких (Polar J.M., Bloom S.R., 1985)
Пептиды обеспечивают функционирование 3-ей автономной нервной системы – пептидергической (наряду с симпатической и парасимпатической). Медиатором пептидергической системы является вазоактивный интестинальный пептид – ВИП. Электронная микроскопия позволяет выявить секреторные гранулы, цистерны эндоплазматической сети, большое количество рибосом и хорошо развитый аппарат Гольджи. В онтогенезе количество НЭК существенно меняется. В периоде новорожденности количество их наибольшее; по мере роста легких количество их уменьшается (Stahlam M.F., Gray M.E., 1984). Кроме НЭК в легких обнаружены клетки, схожие с НЭК, которые получили название нейроэпителиальные тельца – НЭТ (G.M. Lanweryns, 1978). По форме эти клетки отличаются от НЭК и при микроскопии выглядят овальными или цилиндрическими. Особенностью НЭТ является их плотный контакт с базальной мембраной и кровеносными сосудами. Гистохимическими методиками доказано наличие в гранулах клеток серотонина. Важно заметить, что НЭТ как правило контактирует с нервными окончаниями (адренергическими). В настоящее время имеются основания считать, что нейроэндокринная система легких принимает участие в дифференцировке и росте элементов легких как в пре-, так и в постнатальном периоде. Исходя из особенностей строения, расположения и гормональной активности апудоцитов предполагается, что они участвуют в регуляции роста созревания, просвета бронхов, кровообращения, секреции слизи. Данные об изменении функциональной активности НЭК под действием изменяющегося газового состава вдыхаемого воздуха позволяет говорить о регулировании апудоцитами соотношения вентиляции и кровотока. Как известно, это одна из важнейших и главных физиологических констант легких. Многие функции этих клеток еще предстоит выяснить. В 70-80 – е г.г. за цикл работ по изучению APUD – системы Gilleman был удостоен Нобелевской премии за открытие секреции пептидов и явления нейроэндокринной регуляции в ЦНС. В результате APUD – теория была преобразована в теорию диффузной пептидергической системы (ДПНЭС). Согласно этой теории, дисперсная ДПНЭС насчитывает несколько десятков (более 40) типов клеток, обладающих эндокринной функцией. Эти клетки были обнаружены в ЦНС, сердечно-сосудистой, пищеварительной, урогенитальной системах, эндокринных железах, коже, плаценте, включая легкие. В легких обнаружено более 40 разновидностей клеток, способных синтезировать различные пептиды. Поскольку мы коснулись этого интересного вопроса, то следует заметить, что И. Квентом (2000-2002) сформулирована гипотеза (которая считается сегодня новой) о мультимедийной диффузной системе (ДНИЭС). Она объединяет 3 важнейших регуляторных системы: нервную, эндокринную и иммунную. С учетом тех сведений роль легких в системе нейроиммуноэндокринной регуляции приобретает особое значение. В связи с этим перспектива этого научного направления очевидна. Относительно легких, в них обнаружена целая группа клеток (ЕС, L, P, C, Д), которые вырабатывают серотонин, милатонин, энкефалины, антидиуретический гормон, мелатонин, соматостатин, адренокортикотропный гормон, «кишечные гормоны». Такое многообразие синтезируемых гормонов определяет оптимальные взаимоотношения между органным и системным гомеостазом. Морфо-функциональная особенность легких заключается в их контролирующей роли над прохождением всего объема крови через них и предполагает возможное участие легких в регуляции уровня «классических» гормонов в артериальном кровотоке. Среди вазоактивных пептидов в первую очередь были исследованы брадикинин, каллидин, метиониллизил – брадикинин. Общий предшественник этих соединений – кининогены. Процесс превращения кининов из кининогенов обеспечивается ферментами кининогенинами. В свою очередь имеются кининогенины, которые функционируют в плазме и результатом является образование брадикинина, и ферменты, которые работают в тканях с образованием каллидина. Наряду с кининогенами в легких содержится большое количество трасилолиингибитора кининов. Вместе взятые кинины с их ингибиторами могут влиять на состояние микроциркуляции и транскапиллярного обмена собственно легких, а также на жидкое состояние крови в кровотоке и уровне системного давления. От состояния метаболической активности легких зависит и многие реакции вегетативной системы (Медведев В.И., Бахарев В.Д., 1981). Кинины могут оказывать свое влияние на тонус бронхов. По данным В.А. Гончаровой с соавт. (1979) легкие обладают самой мощной ферменторазрушительной системой в 10 - 15 раз превышающей, к примеру, ферментативную систему сердца. Указанная активность способствует тому, что 80% брадикинина, введенного в легочную артерию расщепляется при однократном прохождении малого круга. Расщепление кининов обеспечивается специфическим ферментом пептидилдипептидазой (кининазой – II, ангитензинпревращающим ферментом) субстратом для которого является, кроме кининов, инсулин и энкефалин (Benuck M. еt аl.,1981). Такая универсальность ферментов, возможно, имеет глубокий биологический смысл. В то же время для ферментов легких характерна и высокая избирательность. К примеру, вещество P и вазоактивный кишечный пептид транзитом проходят малый круг (Verma P. et al., 1982). Важно отметить, что фермент кининаза-I (карбоксипептидаза), находится в крови с способна также расщеплять брадикинин. Как мы уже заметили биологически активные вещества, и соответствующие ферменты формируют функциональные системы поддержания на оптимальном уровне органный кровоток, транскапиллярный обмен и системную гемодинамику. Эти компоненты могут определяться активностью расщепления кининов, вызывающих вазодилятаторный эффект образования ангиотензина – II, определяющего вазоконстрикцию, и образованием антитромбина – III и контрикала, определяющим жидкое состояние крови. Многообразие составляющих компонентов не исчерпывается только указанными и в большей степени мы их привели для иллюстрации наличия возможных функциональных систем. Считается, что процесс превращения ангиотензина – I в ангиотензин – II осуществляется только в легких (Oparil S. et al., 1979; Krieger E. et al., 1980). Это мнение основано на высокой ферментативной активности легких при введении в малый круг огромных (в 10000 раз больших, чем в физиологических условиях) количеств АТ – I и превращении 50% введенного АТ – I в АТ – II. Установлено высокое содержание кининазы II в плаценте беременных, что позволяет думать о морфофизиологическом единстве этих двух органов. По нашему мнению достаточно большая фракция АТ – II способна образовываться вне легких. Доказательством этому послужили эксперименты, проведенные на кроликах с определением концентрации ренина и ангиотензина – II в притекающей и оттекающей от легких крови. |