Начальные лекции по фармакологии общие вопросы, рецептура, фармакокинетика и фармакодинамика.. Начальные лекции по фармакологии общие вопросы, рецептура, фарма. Общая фармакология и рецептура
 Скачать 0.63 Mb.
|
|
Терапевтический диапазон (коридор безопасности, терапевтическое окно) – это интервал концентраций от минимальной терапевтической до вызывающей появление первых признаков побочных действий. Токсический диапазон – интервал концентрации от высшей терапевтической до смертельной. Адекватный режим введения дискретных доз: такой режим введения, при котором флюктуация концентрации препарата в крови укладывается в терапевтический диапазон. Для определения адекватного режима введения ЛС необходимо рассчитать. Разница между Cssmax и Cssmin при этом не должна превысить 2Css. Управление колебаниями Css: Размах колебаний Css прямо пропорционален дозе ЛС и обратно пропорционален интервалу его введения. 1. Изменить дозу ЛС: при увеличении дозы ЛС диапазон колебаний его Css пропорционально увеличивается 2. Изменить интервал введения ЛС: при увеличении интервала введения ЛС диапазон колебаний его Css пропорционально уменьшается 3. Одновременно изменить дозу и интервал введения 18. Вводная (загрузочная) доза. Терапевтический смысл, расчет по фармакокинетическим параметрам, условия и ограничения ее использования. Вводная (загрузочная) доза – доза, вводимая за один прием и заполняющая весь объем распределения в действующей терапевтической концентрации. ВД=(Css*Vd)/F ; [Css]=мг/л, [Vd]=л/кг Терапевтический смысл: вводная доза быстро обеспечивает действующую терапевтическую концентрацию ЛС в крови, что позволяет, например, быстро купировать приступ БА, аритмии и т.д. Вводная доза может быть введена за один раз лишь тогда, когда игнорируется процесс распределения вещества Ограничение использования ВД: если распределение ЛС происходит значительно медленнее, чем его поступление в кровь, введение сразу всей загрузочной дозы (особенно внутривенно) создаст концентрацию значительно выше терапевтической и обусловит возникновение токсических эффектов. Условие использования ВД: поэтому введение нагрузочных доз всегда должно быть медленным или дробным. 19. Поддерживающие дозы, их терапевтический смысл и расчет для оптимального режима дозирования. Поддерживающая доза – доза ЛС, вводимая систематически, которая заполняет объем клиренса, т.е. тот фрагмент Vd, который очищается от ЛС за интервал T: ПД=(Css*Cl*T)/F. Терапевтический смысл: ПД компенсирует потери с клиренсом за интервал между введениями препарата. Расчет для оптимального дозирования ЛС (для быстрого купирования приступа): 1. Рассчитываем ВД: ВД=(Css*Vd)/F 2. Выбираем интервал введения T (обычно большинство ЛС назначается с интервалом, близким к t1/2) и рассчитываем ПД: ПД=(Css*Cl*T)/F 3. Проверяем, не выходят ли колебания ЛС в крови за пределы терапевтического диапазона путем расчета Cssmax и Сssmin:  ; Cssmin = Cssmax × (1 – эл. фр.). Разница между Cssmax и Сssmin не должна превышать двух Css.Элиминируемая фракция находится по графику (см. в.16) или по формуле:  4. Если при выбранном нами интервале введения ЛС его колебания выходят за пределы терапевтического диапазона, меняем T и повторяем расчет (пункт 2 – пункт 4) NB! Если ЛС не предназначено для купирования неотложных состояний или принимается в таблетках, ВД не рассчитывается. 20. Индивидуальные, возрастные и половые различия фармакокинетики лекарств. Поправки для расчета индивидуальных значений объема распределения лекарств. 1. Возрастные различия фармакокинеткики лекарств.
2. Половые различия в действии лекарств. Для женщин характерна меньшая масса тела, чем для мужчин, поэтому и величина доз лекарства для них должна находиться, как правило, у нижней границы диапазона терапевтических доз. 3. Патологические состояния организма и действие лекарств а) заболевания печени: F ЛС из-за выключения пресистемного метаболизма, фракция несвязанного ЛС из-за недостатка синтеза альбуминов, пролонгируются эффекты ЛС из-за их биотрансформации. б) патология почек: замедляется элиминация ЛС, которые выводятся через почки 4. Генетические факторы – дефицит тех или иных ферментов метаболизма ЛС может способствовать пролонгированию их действия (псевдохолинэстераза и т.д.) Поправки для расчета индивидуальных значений объема распределения ЛС: а) при ожирении липофобные ЛС не растворимо в жировой ткани необходимо вычислить идеальный вес по росту (формула Брока: идеальный вес = рост (в см) - 100) и пересчитать Vd на идеальный вес по росту. б) при отеках нужно вычислить избыточный объём воды = избыточный вес – идеальный, Vd надо увеличивать на литр каждого избыточного килограмма воды. Зависимость основных фармакокинетических параметров от различных факторов: 1. Всасывание ЛС: при возраста абсорбция ЛС, его метаболизм в ходе пресистемной элиминации, изменяется биодоступность ЛС. 2. Объем распределения Vd: с возрастом и при ожирении, при отеках 3. Период полувыведения: изменяется с возрастом и при ожирении (т.к. уменьшается Vd) 4. Клиренс: определяется функциональным состоянием почек и печени 21. Почечный клиренс лекарств, механизмы, их количественные и качественные характеристики. Почечный клиренс - это мера объема плазмы крови, которая очищается от лекарственного вещества в единицу времени почками: Cl (мл/мин) = U × V/P, где U - концентрация ЛС в мл мочи, V – объем мочи, выделяемой в мин и P = концентрация ЛС в мл плазмы. Механизмы почечного клиренса и их характеристика: 1. Фильтрация: ЛС, выделяемое только фильтрацией {инсулин} будет иметь клиренс, равный СКФ (125-130 мл/мин) Определяется: почечным кровотоком, несвязанной фракцией ЛС и фильтрационной способностью почек. Большинство препаратов имеет низкие молекулярные массы и поэтому свободно фильтруется от плазмы в клубочке. 2. Активная секреция: ЛС, выделяемое фильтрацией и полной секрецией {парааминогиппуриевая кислота}, будет иметь клиренс, равный почечному плазменному клиренсу (650 мл/мин) Почечный каналец содержит две транспортных системы, которые могут выделить препараты в ультрафильтрат, одна для органических кислот и другая для органических оснований. Эти системы требуют энергии для активного транспорта против градиента концентраций; они – место конкуренции за переносчика одних лекарственных веществ с другими. Определяется: максимальной скоростью секреции, объемом мочи 3. Реабсорбция: значения клиренса между 130 и 650 мл/мин предполагают, что ЛС фильтруется, выделяется, и частично повторно реабсорбируется Реабсорбция происходит на протяжении всего почечного канала и зависит от полярности ЛС, реабсорбируются неполярные, липофильные. Определяется: величиной рН первичной и ионизацией ЛС Ряд таких показателей как возраст, совместное употребление нескольких лекарственных препаратов, болезни значительно влияют на почечный клиренс: а) почечная недостаточность уменьшение клиренса ЛС высокий уровень ЛС в крови б) гломерулонефрит потеря сывороточного белка, который обычно был доступен и связывал ЛС увеличение уровня свободной фракции ЛС в плазме 22. Факторы, влияющие на почечный клиренс лекарств. Зависимость клиренса от физико-химических свойств лекарственных средств. Факторы, влияющие на почечный Cl: а) гломерулярная фильтрация б) скорость почечного кровотока в) максимальная скорость секреции г) объём мочи д) фракция несвязанная в крови Зависимость почечного клиренса от физико-химических свойств ЛВ: Общие закономерности: 1) полярные ЛС не реабсорбируются, неполярные – реабсорбируются 2) ионные ЛС секретируются, не ионные – не секретируются. I. Неполярные неионогенные вещества: фильтруются только в несвязанных формах, не секретируются, реабсорбируются Почечный клиренс мал и определяется: а) фракцией ЛС, несвязанной в крови б) объемом мочи II. Полярные неионогенные вещества: фильтруются в несвязанной форме, не секретируют, не реабсорбируются Почечный клиренс высокий, определяется: а) фракцией ЛС, несвязанной в крови б) скоростью гломерулярной фильтрации III. Ионизированные в моче неполярные в неионной форме: фильтруются, активно секретируются, неполярные реабсорбируются Почечный клиренс определяется: а) фракцией ЛС, несвязанной в крови б) фракцией ЛС, ионизированной в моче в) объемом мочи IV. Ионизированные в моче полярные в неионизированном виде: фильтруются, активно секретируются, не реабсорбируются Почечный клиренс определяется: а) почечным кровотоком и скоростью гломерулярной фильтрации б) максимальной скоростью секреции 23. Печеночный клиренс лекарств, его детерминанты и ограничения. Энтерогепатический цикл лекарственных средств. Механизмы печеночного клиренса: 1) метаболизм (биотрансформация) путем окисления, восстановления, алкилирования, гидролиза, коньюгации и т.д. Основная стратегия метаболизма ксенобиотиков: неполярные вещества полярные (гидрофильные) метаболиты, выводимые с мочой. 2) секреция (выведение нетрансформированных веществ в желчь) Только полярные вещества с молекулярной массой > 250 активной транспортируются в желчь (органические кислоты, основания). Детерминанты печеночного клиренса: а) Скорость кровотока в печени б) Максимальная скорость экскреции или метаболических превращений в) Km – константа Михаэлиса г) Несвязанная с белком фракция Ограничения печеночного клиренса: 1. Если Vmax/Km велико → Cl печ = скорости кровотока в печени 2. Если Vmax/Km средние величины → Cl = сумма всех факторов 3. Если Vmax/Km мало → Cl печ мал, ограничен Энтерогепатический цикл ЛС - ряд препаратов и продуктов их превращения в значительном количестве выводится с желчью в кишечник, откуда частично выводится с экскрементами, а частично - повторно всасывается в кровь, вновь попадает в печень и выводится в кишечник. Печеночная элиминация препаратов может быть значительно изменена болезнью печени, возрастом, диетой, генетикой, продолжительность назначения лекарственных средств (например, вследствие индукция печеночных ферментов), и других факторов. 24. Факторы, изменяющие клиренс лекарственных веществ. 1. Взаимодействия ЛС на уровне: почечной секреции, биохимической трансформации, явлений ферментативной индукции 2. Болезни почек: нарушения кровотока, острые и хронические поражения почек, исходы длительных почечных заболеваний 3. Болезни печени: алкогольный цирроз, первичный цирроз, гепатиты, гепатомы 4. Болезни ЖКТ и эндокринных органов 5. Индивидуальная непереносимость {отсутствие ферментов ацетилирования – непереносимость аспирина} 25. Коррекция лекарственной терапии при заболеваниях печени и почек. Общие подходы. Коррекция режима дозирования под контролем общего клиренса препарата. 1. Отменить препараты, которые не являются необходимыми 2. При заболеваниях почек использовать препараты, выделяющиеся с печенью и наоборот. 3. Снизить дозу или увеличить интервал между введениями 4. Тщательный мониторинг за побочными и токсическими эффектами 5. При отсутствии фармакологического эффекта повышать дозу необходимо медленно и под контролем фармакологических и токсических эффектов 6. При возможности определить концентрацию вещества в плазме и корригировать терапию по Сl препарата индивидуально 7. Использовать косвенный способ оценки Cl. Коррекция режима дозирования под контролем общего клиренса препарата: Коррекция дозы: Динд.=Дтипичн.×Clинд./Clтипичн. При непрерывном внутривенном введении препарата: Скорость введения индивидуальная = Скорость введения типичная × Cl инд. / Cl типичн. При прерывистом введении: 1) изменить дозу 2) изменить интервал 3) изменить оба параметра. Например, при уменьшении клиренса на 50% можно уменьшить на 50% дозу и сохранить интервал или увеличить в два раза интервал и сохранить дозу. Предпочтительно уменьшать дозу и сохранять интервал введения. 26. Коррекция режима дозирования под контролем остаточной функции почек. Клиренс креатинина – важнейший количественный индикатор функции почек, на основе которого можно скоректировать режим дозирования Нам известно: а) остаточная функция почек, определяющаяся клиренсом креатинина у данного больного Clкр/больного б) общий клиренс данного ЛС (СlЛС/общий) и доля почечного клиренса ЛС в общем клиренсе в) нормальный клиренс креатинина Clкр/норма по нормограмме 3) Css и F для данного ЛС (из справочника) Найти: дозу ЛС для данного больного ClЛС/почечный норма = ClЛС/общий Х долю почечного клиренса ЛС в общем клиренсе СlЛС/почечный больного = Clкр/больного / Сlкр/норма * ClЛС/почечный норма ClЛС/не почечный норма = ClЛС/общий – ClЛС/почечный норма ClЛС/общий больного = СlЛС/почечный больного + ClЛС/не почечный норма Доза данного ЛС внутрь при нормальной функции почек равна: ПДнорма = Css X Cl / F Доза данного ЛС внутрь для нашего больного равна: ПДбольного = ПДнорма Х СlЛС/общий больного / СlЛС/общий Ответ: ПДбольного 27. Коррекция лекарственной терапии при поражении печени и других патологических состояниях. Заболевания печени могут снижать клиренс и удлинять период полувыведения многих ЛС. Однако у некоторых препаратов, которые элиминируются печенью, не происходит изменения этих показателей при нарушениях функции печени, поэтому заболевания печени не всегда влияют на собственный печеночный клиренс. В настоящее время нет надежного маркера, который можно было бы использовать для предсказания печеночного клиренса подобного клиренсу креатинина. Коррекцию режима дозирования при заболевании почек см. выше в в.26, общие принципы коррекции – в.25. 28. Стратегия индивидуальной лекарственной терапии. Признание важной роли концентрации как связующего звена фармакокинетики и фармакодинамики способствует созданию стратегии целевой концентрации - оптимизации дозы у данного больного на основе измерения концентрации ЛС. Она складывается из следующих этапов: 1. Выбор целевой концентрации 2. Расчет Vd и Cl на основе типовых значений и внесения поправок с учетом таких факторов как масса тела и функция почек. 3. Ввод загрузочной дозы или поддерживающей дозы, рассчитанных с учетом значений TC, Vd и Cl. 4. Регистрация реакции больного и определение концентрации ЛС 5. Пересмотр Vd и Cl на основе результатов измерения концентрации. 6. Повтор шагов 3-6 с целью подбора необходимой для оптимальной реакции на лекарство поддерживающей дозы. 29. Биотрансформация лекарственных средств, ее биологический смысл, основная направленность и влияние на активность лекарств. Основные фазы метаболических превращений лекарств в организме. Биотрансформация ЛС – химические превращения ЛС в организме. Биологический смысл биотрансформации ЛС: создание субстрата, удобного для последующей утилизации (в качестве энергетического или пластического материала) или в ускорении выведения ЛС из организма. Основная направленность метаболических превращений ЛС: неполярные ЛС → полярные (гидрофильные) метаболиты, выводимые с мочой. Выделяют две фазы метаболических реакций ЛС: 1) метаболическая трансформация (несинтетические реакции, фаза 1) - превращение веществ за счет микросомального и внемикросомального окисления, восстановления и гидролиза 2) конъюгация (синтетические реакции, фаза 2) - биосинтетический процесс, сопровождающийся присоединением к лекарственному веществу или его метаболитам ряда химических группировок или молекул эндогенных соединений путем а) образования глюкуронидов б) эфиров глицерина в) сульфоэфиров г) ацетилирования д) метилирования Влияние биотрансформации на фармакологическую активность ЛС: 1) чаще всего метаболиты биотрансформации не обладают фармакологической активностью или их активность снижена по сравнению с исходным веществом 2) в некоторых случаях метаболиты могут сохранять активность и даже превосходить по активности исходное вещество (кодеин метаболизируется до более фармакологически активного морфина) 3) иногда в ходе биотрансформации образуются токсичные вещества (метаболиты изониазида, лидокаина) 4) иногда в ходе биотрансформации образуются метаболиты с противоположными фармакологическими свойствами (метаболиты неселективных агонистов 2- адренорецепторов обладают свойствами блокаторов этих рецепторов) 5) ряд веществ является пролекарствами, которые исходно не дают фармакологических эффектов, но в ходе биотрансформации преобразуются в БАВ (неактивная L-допа, проникая через ГЭБ, превращается в мозге в активный дофамин, при этом нет системных эффектов дофамина). |