Начальные лекции по фармакологии общие вопросы, рецептура, фармакокинетика и фармакодинамика.. Начальные лекции по фармакологии общие вопросы, рецептура, фарма. Общая фармакология и рецептура
 Скачать 0.63 Mb.
|
|
ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ И РЕЦЕПТУРА 1. Понятие о лечении как направленной коррекции физиологических нарушений в организме. Польза и риск при использовании лекарств. Основания для их применения. Оценка безопасности. Фармакология – теоретическая основа фармакотерапии. Основания для применения лекарств: 1) для коррекции и устранения причины заболевания 2) при недостаточности профилактических средств 3) по жизненным показаниям 4) очевидная необходимость, основанная на уровне знаний и опыте 5) стремление к повышению качества жизни Польза при назначении лекарств: 1) коррекция или устранение причины заболевания 2) облегчение симптомов заболевания при невозможности его лечения 3) замещение лекарственными веществами естественных БАВ, не вырабатываемых организмов в достаточном количестве 4) осуществление профилактики заболеваний (вакцины и др.) Риск – вероятность того, что результатом воздействия будет вред или ущерб; равен отношению числа неблагоприятных (аверсивных) событий к численности группы риска. Категории риска при назначении лекарств: а) неприемлемый (вред > пользы) б) приемлемый (польза > вреда) в) незначительный (105 – уровень безопасности) г) осознанный Оценка безопасности ЛС начинается на уровне химических лабораторий, синтезирующих ЛС. Доклиническую оценку безопасности ЛС проводит Минздрав, FDA и т.д. Если ЛС успешно проходит данный этап, начинается его клиническая оценка, состоящая из четырех фаз: I фаза – оценка переносимости на здоровых добровольцах 20-25 лет, II фаза – на больных добровольцах численностью менее 100 человек, страдающих определенным заболеванием, III фаза - мультицентровые клинические исследования на больших группах людей (до 1000 человек), IV фаза – мониторинг препарата на протяжении 5 лет после его официального разрешения. Если ЛС успешно проходит все эти фазы, оно считается безопасным. 2. Сущность фармакологии как науки. Разделы и области современной фармакологии. Основные термины и понятия фармакологии – фармакологическая активность, действие, эффективность химических веществ. Фармакология – наука о лекарствах во всех аспектах – теоретическая основа терапии: а) наука о взаимодействии химических веществ с живыми системами б) наука об управлении процессами жизнедеятельности организма с помощью химических веществ. Разделы современной фармакологии: 1) фармакодинамика – изучает а) воздействие ЛС на организм человека, б) взаимодействие различных ЛС в организме при одновременном их назначении, в) влияние возраста и различных заболеваний на действие ЛС 2) фармакокинетика – изучает всасывание, распределение, метаболизм и экскрецию ЛС (т.е. как организм больного реагирует на ЛС) 3) фармакогенетика – изучает роль генетических факторов в формировании фармакологического ответа организма на ЛС 4) фармакоэкономика – оценивает результаты использования и стоимость ЛС для принятия решения о последующем их практическом применении 5) фармакоэпидемиология – изучает применение ЛС и их эффекты на уровне популяций или больших групп людей для обеспечения применения наиболее эффективных и безопасных ЛС Фармакологическая (биологическая) активность – свойство вещества вызывать изменения в биосистеме (организме человека). Фармакологические вещества = биологически активные вещества (БАВ) Фармакологическое действие – влияние ЛС на объект и его мишени Фармакологический эффект – результат действия вещества в организме (модификация физиологических, биохимических процессов, морфологических структур) – количественное, но не качественное изменение в состоянии биосистем (клеток, тканей, органов). Эффективность ЛС – способность ЛС вызывать определенные необходимые в данном случае фармакологические эффекты в организме. Оценивается на основе «существенных доказательств» - адекватных хорошо контролируемых исследований и клинических испытаний, проводимых экспертами с соответствующей научной подготовкой и опытом в исследовании лекарств данного типа {FDA} 3. Химическая природа лекарств. Факторы, обеспечивающие терапевтический эффект лекарственных средств – фармакологическое действие и плацебо-эффекты. ЛС бывают 1) растительного 2) животного 3) микробного 4) минерального 5) синтетического Синтетические ЛС представлены практически всеми классами химических соединений. Фармакологическое действие – влияние ЛС на объект и его мишени. Плацебо – любой компонент терапии, не оказывающий никакого специфического биологического воздействия на болезнь, являющуюся объектом лечения. Применяется с целью контроля при оценке действия ЛС и для того, чтобы принести пользу больному без каких-либо фармакологических средств в результате только психологического воздействия (т.е. плацебо-эффекта). Все виды лечения имеют психологический компонент, либо доставляющий удовлетворения (плацебо-эффект), либо вызывающий беспокойство (ноцебо-эффект). Пример плацебо-эффекта: быстрое улучшение у больного вирусной инфекцией при применении антибиотиков, не влияющих на вирусы. Благоприятность плацебо-эффекта связана с психологическим воздействием на пациента. Он будет максимальным лишь при его использовании в сочетании с методами лечения, имеющими выраженный специфический эффект. Дорогостоящие вещества в качестве плацебо также способствуют достижению большего ответа. Показания к применению плацебо: 1) слабые психические нарушения 2) психологическая поддержка пациента с неизлечимой хронической болезнью или с подозрением на тяжелый диагноз 4. Источники и этапы создания лекарств. Определение понятий лекарственное вещество, лекарственное средство, лекарственный препарат и лекарственная форма. Название лекарств. Источники создания ЛС: а) натуральное сырье: растения, животные, минералы и т.д. {сердечные гликозиды, свиной инсулин} б) модифицированные природные БАВ в) синтетические соединения г) продукты генной инженерии {рекомбинантный инсулин, интерфероны} Этапы создания ЛС: 1. Синтез ЛС в химической лаборатории 2. Доклиническая оценка активности и нежелательных эффектов ЛС Минздравов и др. организмациями 3. Клинические испытания ЛС (подробнее см. в. 1) Лекарственное средство – любое вещество или продукт, используемые, чтобы модифицировать или исследовать физиологические системы или патологические состояния для блага реципиента (по ВОЗ, 1966 г.); индивидуальные вещества, смеси веществ или композиции неизвестного состава, обладающие доказанными лечебными свойствами. Лекарственное вещество – индивидуальное химическое соединение, используемое в качестве лекарственного средства. Лекарственная форма – удобная для практического применения форма, придаваемая лекарственному средству для получения необходимого лечебного или профилактического эффекта. Лекарственный препарат – лекарственное средство в определенной лекарственной форме, разрешенное органом государственного управления. 5. Пути введения лекарств в организм и их характеристика. Пресистемная элиминация лекарств. 1. Для системного действия а. энтеральный путь введения: перорально, сублингвально, трансбуккально, ректально, через зонд б. парентеральный путь введения: внутривенно, подкожно, внутримышечно, ингаляционно, субарахноидально, трансдермально 2. Для местного воздействия: накожно (эпикутарно), на слизистые, в полости (брюшную, плевральную, суставную), в ткани (инфильтрация)
Пресистемная элиминация ЛС (эффект первого прохождения) - процесс биотрансформации лекарства до попадания ЛС в системный кровоток. В пресистемной элиминации при пероральном введении лекарства участвуют ферментативные системы кишечника, крови воротной вены и гепатоциты. При внутривенном введении пресистемная элиминация отсутствует. Для того, чтобы перорально принимаемое ЛС оказало полезное действие, нужно увеличить его дозу для компенсации потерь. 6. Перенос лекарств через биологические барьеры и его разновидности. Основные факторы, влияющие на перенос лекарств в организме. Способы абсорбции (транспорта) ЛС через биологические мембраны: 1) Фильтрация (водная диффузия) – пассивное перемещение молекул вещества по градиенту концентрации через заполненные водой поры в мембране каждой клетки и между соседними клетками, характерен для воды, некоторых ионов, мелких гидрофильных молекул (мочевина). 2) Пассивная диффузия (липидная диффузия) - основной механизм переноса ЛВ, процесс растворения лекарства в липидах мембраны и движение через них. 3) Транспорт при помощи специфических переносчиков – перенос ЛВ при помощи встроенных в мембрану переносчиков (чаще белков), характерен для гидрофильных полярных молекул, ряда неорганических ионов, сахаров, аминокислот, пиримидинов: а) облегченная диффузия – осуществляется по градиенту концентрации без затраты АТФ б) активный транспорт – против градиента концентрации с затратами АТФ Насыщаемый процесс – т.е. скорость абсорбции увеличивается лишь до тех пор, пока количество молекул лекарственного вещества не сравняется с количеством переносчиков. 4) Эндоцитоз и пиноцитоз - лекарство связывается со специальным распознающим компонентом мембраны клетки, возникает инвагинация мембраны и формируется пузырек, содержащий молекулы лекарства. Впоследствии лекарство выделяется из пузырька в клетку или транспортируется из клетки. Характерен для высокомолекулярных полипептидов. Факторы, влияющие на перенос лекарств в организме: 1) физико-химические свойства вещества (гидро- и липофильность, ионизация, поляризуемость, размер молекул, концентрация) 2) структура барьеров переноса 3) кровоток 7. Перенос через мембраны лекарственных веществ с переменной ионизацией (уравнение ионизации Гендерсона-Гассельбальха). Принципы управления переносом. Все ЛС - слабые кислоты или слабые основания, имеющие свои значения константы ионизации (рК). Если значение рН среды равно значению рК лекарства, то 50% его молекул будет находится в ионизированном и 50% в неионизированном состоянии и среда для лекарства будет нейтральной. В кислой среде (рН меньше рК), там где имеется избыток протонов, слабая кислота будет находиться в недиссоциированной форме (R-COOH), т.е. будет связана с протоном – протонирована. Такая форма кислоты незаряжена и хорошо растворима в липидах. Если рН сместиться в щелочную сторону (т.е. рН станет больше рК), то кислота начнет диссоциировать и лишится протона, перейдя при этом в непротонированную форму, которая имеет заряд и плохо растворима в липидах. В щелочной среде, там где имеется дефицит протонов, слабое основание будет находиться в недиссоциированной форме (R-NH2), т.е. будет непротонировано и лишено заряда. Такая форма основания хорошо растворима в липидах и быстро абсорбируется. В кислой среде имеется избыток протонов и слабое основание начнет диссоциировать, связывая при этом протоны и образуя протонированную, заряженную форму основания. Такая форма плохо растворима в липидах и слабо абсорбируется. Следовательно, абсорбция слабых кислот протекает преимущественно в кислой среде, а слабых оснований – в щелочной. Особенности метаболизма слабых кислот (СК): 1) желудок: СК в кислом содержимом желудка неионизирована, а в щелочной среде тонкого кишечника она будет диссоциациировать и молекулы СК приобретут заряд. Поэтому, абсорбция слабых кислот будет наиболее интенсивной в желудке. 2) в крови среда достаточно щелочная и всосавшиеся молекулы СК перейдут в ионизированную форму. Фильтр клубочков почек пропускает как ионизированные, так и неионизированные молекулы, поэтому, несмотря на заряд молекулы, СК будут выводиться в первичную мочу 3) если моча щелочная, то кислота останется в ионизированной форме, не сможет реабсорбироваться обратно в кровоток и выделится с мочой; мочи кислая, то лекарство перейдет в неионизированную форму, которая легко реабсорбируется обратно в кровь. Особенности метаболизма слабых оснований: противоположно СК (абсорбция лучше в кишечнике; в щелочной моче подвергаются реабсорбции) Т.о., чтобы ускорить выведение из организма слабой кислоты мочу необходимо ощелачивать, а чтобы ускорить выведение слабого основания ее необходимо подкислить (детоксикация по Попову). Количественную зависимость процесса ионизации лекарства при различном рН среды позволяет получить уравнение Henderson-Hasselbach:  , где pKa соответствует значению pH, при котором концентрации ионизированной и неионизированной форм находятся в равновесии.Уравнение Гендерсона-Гассельбаха позволяет оценить степень ионизации ЛС при данном значении рН и предсказать вероятность его проникновения через клеточную мембрану. (1) Для разбавленной кислоты, A, HA ↔ H+ + A- , где HA – концентрация неионизированной (протонированной) формы кислоты и A- - концентрация ионизированной (непротонированной) формы. (2) Для слабого основания, B, BH+ ↔ H+ + B, где BH+ - концентрация протонированной формы основания, B - концентрация непротонированной формы Зная рН среды и рКа вещества, можно по вычисленному логарифму определить степень ионизации лекарства, а значит, и степень его всасывания из желудочно-кишечного тракта, реабсорбции или экскреции почками при разных значениях рН мочи и т. д. |