Начальные лекции по фармакологии общие вопросы, рецептура, фармакокинетика и фармакодинамика.. Начальные лекции по фармакологии общие вопросы, рецептура, фарма. Общая фармакология и рецептура
 Скачать 0.63 Mb.
|
|
Причины нежелательных взаимодействий: 1) полипрагмазия – 6 и более ЛС дают побочных эффектов в 7 раз больше, чем если ЛС меньше 6. 2) ошибки врачей 3) нарушение режима дозирования Обоснование комбинированной терапии: 1. Монотерапия недостаточно эффективна. 2. Отсутствие при большинстве болезней этиотропной терапии необходимость лекарственного воздействия на разные звенья патогенеза 3. Полиморбидность – чем старше человек, тем больше у него заболеваний, протекающих одновременно 4. Необходимость в коррекции нежелательных эффектов ЛС 5. Снижение количества приемов и введения ЛС {удобство для пациента, экономия труда медработников} Виды взаимодействия: I. Фармацевтическое взаимодействие - вид взаимодействия, связанный с физико-химической реакцией между ЛС в процессе изготовления лекарственного препарата, еще до введения этих средств в организм человека а) типичные ошибки, приводящие к фармацевтической несовместимости: выписывание сложных рецептов, неправильное хранение, не учитывается возможность адсорбции ЛС на поверхности пластмассы {органические нитраты} б) проблемы при инфузионной терапии: смешивание растворимых солей, производных нерастворимых слабых кислот или оснований приводит к их преципитации; в жидких лекарственных формах гидролизуются сердечные гликозиды и алкалоиды, разрушаются АБ; рН среды (в щелочной среде выпадают в осадок алкалоиды) в) рекомендации: 1) Все смеси лучше готовить ex tempore 2) Наиболее надежен раствор с одним ЛС 3) Все растворы перед употреблением необходимо проверить на наличие взвесей 4) Взаимодействие может происходить без видимых изменений растворов 5) Нельзя добавлять ЛС в кровь и растворы АК 6) При отсутствии специальных указаний препараты следует растворять в 5%-ом р-ре глюкозы (рН 3,5-6,5), изотоническом растворе NaCl (рН 4,5-7,0). Раствор глюкозы, стабилизированный HCl, несовместим с адреналином, бензилпенициллином, апоморфином, канамицином, витамином С, олеандомицином, сердечными гликозидами. Сердечные гликозиды несовместимы с атропином, папаверином, платифиллином. АБ несовместимы с гепарином, гидрокортизоном. Витамины группы В несовместимы между собой, с витаминами PP, С. Витамин РР и С также между собой несовместимы. Нельзя смешивать ни с какими другими препаратами: фенотиазид, хлорпромазин, барбитураты, препараты витамина С, амфотерицин В, фуросемид, сульфадиазин, аминофиллин, адреномиметики. II. Фармакологическое - взаимодействие лекарств, которое проявляется только в организме человека после их совместного применения а) фармакокинетическое 1) на этапе всасывания. При введении per os взаимодействие детерминируют: 1. кислотность среды 2. прямое взаимодействие в ЖКТ Тетрациклины взаимодействуют с кальцием, аллюминием, железом, магнием с образованием хелатных комплексов. Холестирамин нарушает всасывание производных кислот, препаратов кальция, варварина, дигоксина, дигитоксина, жирорастворимых витаминов, триметоприма, клиндамицина, цефалексин, тетрациклина. Препараты железа лучше всасываются с витамином С. Препараты железа с карбонатами, тетрациклинами плохо всасываются. 3. моторика ЖКТ Замедляют перистальтику: некоторые антидепрессанты, противогистаминные ЛС, фенотиазиновые антипсихотические, наркотические ЛС, повышают абсорбцию дигоксина, кортикостероидов, антикоагулянтов, снижают всасывание леводопы. Усиливают перистальтику и увеличивают эвакуацию из ЖКТ: метоклопрамид, слабительные. Снижают всасывание ЛС: фенобарбитал – гризеофульвина, аспирин – индометацина и диклофенака, ПАСК – рифампицина. Способы контроля всасывания при парентеральном введении: местные анестетики + адреналин + фенилэфрин – снижается всасывание местных анестетиков 4. кишечная флора 5. изменение механизма всасывания 2) при распределении и депонировании: 1. прямое взаимодействие в плазме крови: гентамицин + ампициллин или карбенициллин – снижают активность гентамицина 2. конкурентное вытеснение из связи с альбуминами в плазме крови: индометацин, дигитоксин, варфарин связаны с белками крови на 90-98%, следовательно, повышение свободной фракции ЛС в два раза – резкое возрастание токсических эффектов; НПВС вытесняют: варфарин, фенитоин, метотрексат. Детерминаты, определяющие клиническое значение такого взаимодействия:
3. вытеснение из связи с белками ткани: хинидин вытесняет дигоксин + снижает экскрецию почками, поэтому повышается риск токсичности дигоксина 3) в процессе метаболизма ЛС могут повышать или снижать активность цитохрома Р450 и его ферментов {этанол повышает активность определенных изоферментов цитохрома} Ингибиторы ферментов, часто вступающих во взаимодействие: 1. АБ: ципрофлоксацин, эритромицин, изониазид, метронидазол 2. Сердечно-сосудистые препараты: амиодарон, дилтиазем, хинидин, верапамил 3. Антидепрессанты: флуоксетин, сертрален 4. Антисекреторные препараты: циметидин, омепразол 5. Антиревматические препараты: аллопуринол 6. Фунгициды: флуконазол, интраканазол, кетоконазол, миконазол 7. Противовирусные: индинавир, ретонавир, саквинавир 8. Другие: дисульфирам, вальпроат натрия Препараты, дающие токсические эффекты при ингибировании МАО: адреномиметики, симпатомиметики, антипаркинсонические, наркотические анальгетики, фенотиазины, седативные, антигипертензивные диуретики, гипогликемические ЛС 4) в процессе выведения - более 90% ЛС экскретируются с мочой. Влияние на рН мочи и на степень ионизации ЛС, на их липофильность и их реабсорбцию 1. взаимодействие во время пассивной диффузии: часть ЛС экскретируется в неизменном виде, часть ЛС ионизируется при рН мочи 4,6-8,2. Ощелачивание мочи клинически важно: отравления ацетилсалициловой кислотой или фенобарбиталом, при приеме сульфаниламидов (снижение риска кристаллурии), приеме хинидина. Повышение кислотности мочи: повышается экскреция амфетамина (имеет практическое значение для выявления этого ЛС у спортсменов) 2. взаимодействие в период активного транспорта: пробенезид + пенициллин повышает продолжительность движения пенициллина, пробенецид + салицилаты – устранение урикозурического действия пробенецида, пенициллин + СА – снижение экскреции пенициллина Влияние состава мочи на экскрецию ЛВ: Увеличение сахара в моче – увеличение экскреции: витамина С, хлорамфеникола, морфина, изониазида, глутатиона и их метаболитов. б) фармакодинамическое –это взаимодействие ЛС, связанное с изменением фармакодинамики одного из них под влиянием другого {под влиянием тиреоидных гормонов усиливается синтез -адренорецепторов в миокарде и усиливается влияние адреналина на миокард}. Примеры клинически значимых нежелательных синергичных взаимодействий: НПВС + варварин – увеличение риска кровотечения алкоголь + бензодиазепины – потенцирование седативного эффекта ингибиторы АПФ + К+-сберегающие диуретики – увеличение риска гиперкалиемии верапамил + -Адреноблокаторы – брадикардия и асистолия Алкоголь является сильным индуктором микросомальных ферментов, приводит к развитию толерантности к ЛС (особенно к наркозным и снотворным средствам), увеличивает риск развития лекарственной зависимости. 43. Взаимодействие лекарственных средств. Антагонизм, синергизм, их виды. Характер изменения эффекта лекарств (активности, эффективности) в зависимости от типа антагонизма. При взаимодействии ЛС возможно развитие следующих состояний: а) усиление эффектов комбинации ЛС б) ослабление эффектов комбинации ЛС в) лекарственная несовместимость Усиление эффектов комбинации ЛС реализуется в трех вариантах: 1) суммирование эффектов или аддитивное взаимодействие – вид лекарственного взаимодействия при котором эффект комбинации равен простой сумме эффектов каждого из ЛС в отдельности. Т.е. 1+1=2. Характерен для ЛС из одной фармакологической группы, которые имеют общую мишень действия {кислотонейтрализующая активность комбинации гидроокиси алюминия и магния равна сумме их кислотонейтрализующих способностей в отдельности} 2) синергизм – вид взаимодействия, при котором эффект комбинации превышает сумму эффектов каждого из веществ взятых по отдельности. Т.е. 1+1=3. Синергизм может касаться как желаемых (терапевтических), так и нежелательных эффектов лекарств. Сочетанное введение тиазидного диуретика дихлотиазида и ингибитора АПФ эналаприла приводит к усилению гипотензивного действия каждого из средств, что применяется при лечении АГ. Однако одновременное назначение аминогликозидных антибиотиков (гентамицина) и петлевого диуретика фуросемида вызывает резкое возрастание риска ототоксического действия и развития глухоты. 3) потенцирование – вид лекарственного взаимодействия, при котором одно из ЛС, которое само по себе не оказывает данного эффекта, может приводить к резкому усилению действия другого лекарственного средства. Т.е. 1+0=3 {клавулановая кислота не обладает противомикробным действием, но способна усиливать эффект -лактамного антибиотика амоксициллина за счет того, что она блокирует -лактамазу; адреналин не оказывает местноанестезирующего действия, но при добавлении к раствору ультракаина он резко удлиняет его анестезирующий эффект за счет замедления всасывания анестетика из места инъекции}. Ослабление эффектов ЛС при их совместном применении называют антагонизмом: 1) химический антагонизм или антидотизм – химическое взаимодействие веществ между собой с образованием неактивных продуктов {химический антагонист ионов железа дефероксамин, который связывает их в неактивные комплексы; протамина сульфат, молекула которого имеет избыточный положительный заряд - химический антагонист гепарина, молекула которого имеет избыточный отрицательный заряд}. Химический антагонизм лежит в основе действия антидотов (противоядий). 2) фармакологический (прямой) антагонизм – антагонизм, вызванный разнонаправленным действием 2 лекарственных веществ на одни и те же рецепторы в тканях. Фармакологический антагонизм может быть конкурентным (обратимым) и неконкурентным (необратимым): а) конкурентный антагонизм: конкурентный антагонист обратимо связывается с активным центром рецептора, т.е. экранирует его от действия агониста. Т.к. степень связывания вещества с рецептором пропорциональна концентрации этого вещества, то действие конкурентного антагониста можно преодолеть если увеличить концентрацию агониста. Он будет вытеснять антагонист из активного центра рецептора и вызовет ответную реакцию ткани в полном объеме. Т.о. конкурентный антагонист не изменяет максимальный эффект агониста, но для взаимодействия агониста с рецептором требуется его более высокая концентрация. Конкурентный антагонист сдвигает кривую «доза-эффект» для агониста вправо относительно исходных значений и увеличивает ЕС50 для агониста, не влияя на величину Еmax. В медицинской практике достаточно часто используют конкурентный антагонизм. Поскольку эффект конкурентного антагониста может быть преодолен, если его концентрация упадет ниже уровня агониста, при лечении конкурентными антагонистами необходимо постоянно поддерживать его уровень достаточно высоким. Иными словами, клинический эффект конкурентного антагониста будет зависеть от периода его полуэлиминации и концентрации полного агониста. б) неконкурентный антагонизм: неконкурентный антагонист связывается практически необратимо с активным центром рецептора или же взаимодействует вообще с его аллостерическим центром. Поэтому, как бы ни повышалась концентрация агониста – он не в состоянии вытеснить антагонист из связи с рецептором. Поскольку, часть рецепторов, которая связана с неконкурентным антагонистом уже не способна активироваться, значение Еmax понижается, сродство же рецептора к агонисту не изменяется, поэтому значение ЕС50 остается прежним. На кривой зависимости «доза-эффект» действие неконкурентного антагониста проявляется в виде сжатия кривой относительно вертикальной оси без ее смещения вправо.  Схема 9. Виды антагонизма. А – конкурентный антагонист смещает кривую «доза-эффект» вправо, т.е. снижает чувствительность ткани к агонисту, не изменяя его эффект.В – неконкурентный антагонист снижает величину ответа ткани (эффект), но не влияет на ее чувствительность к агонисту. С – вариант применения парциального агониста на фоне полного агониста. По мере повышения концентрации парциальный агонист вытесняет полный из рецепторов и в итоге ответ ткани снижается от максимального ответа на полный агонист, до максимального ответа на агонист парциальный. Неконкурентные антагонисты применяются в медицинской практике реже. С одной стороны они имеют несомненное преимущество, т.к. действие их не может быть преодолено после связывания с рецептором, а значит не зависит ни от периода полуэлиминации антагониста, ни от уровня агониста в организме. Эффект неконкурентного антагониста будет определяться лишь скоростью синтеза новых рецепторов. Но с другой стороны, если происходит передозировка данного лекарства, устранить его эффект будет чрезвычайно сложно.
Конкурентным антагонистом в отношении АТ1-рецепторов ангиотензина является лозартан, он нарушает взаимодействие ангиотензина II с рецепторами и способствует снижению артериального давления. Действие лозартана можно преодолеть, если ввести высокую дозу ангиотензина II. Неконкурентным антагонистом в отношении этих же АТ1-рецепторов является валсартан. Его действие нельзя преодолеть даже при введении высоких доз ангиотензина II. Интересным является взаимодействие, которое имеет место между полным и парциальным агонистами рецепторов. Если концентрация полного агониста превышает уровень парциального, то в ткани наблюдается максимальный ответ. Если уровень парциального агониста начинает повышаться, он вытесняет полный агонист из связи с рецептором и ответ ткани начинает уменьшаться от максимального для полного агониста, до максимального для парциального агониста (т.е. такого уровня, при котором он займет все рецепторы). 3) физиологический (непрямой) антагонизм – антагонизм, связанный с влиянием 2 лекарственных веществ на различные рецепторы (мишени) в тканях, что приводит к взаимному ослаблению их эффекта. Например, физиологический антагонизм наблюдается между инсулином и адреналином. Инсулин активирует инсулиновые рецепторы в результате чего увеличивается транспорт глюкозы в клетку и уровень гликемии понижается. Адреналин активирует 2-адренорецепторы печени, скелетных мышц и стимулирует распад гликогена, что в итоге приводит к повышению уровня глюкозы. Данный вид антагонизма часто используется при оказании неотложной помощи пациентам с передозировкой инсулина, которая привела к гипогликемической коме. 44. Побочные и токсические эффекты лекарственных веществ. Тератогенное, эмбриотоксическое, мутагенное действие лекарств. Побочные эффекты – те эффекты, которые возникают при применении веществ в терапевтических дозах и составляют спектр их фармакологического действия {анальгетик морфин в терапевтических дозах вызывает эйфорию}, могут быть первичными и вторичными: а) первичные побочные эффекты – как прямое следствие влияния данного препарата на определенный субстрат {гипосаливация при применении атропина для устранения брадиаритмии} б) вторичные побочные эффекты – косвенно возникающие неблагоприятные влияния {АБ, подавляя нормальную микрофлору, могут привести к суперинфекции} Токсические эффекты – нежелательные эффекты, проявляющиеся у данного ЛС при выходе из терапевтического диапазона {передозировка ЛС} Избирательность действия ЛС зависит от его дозы. Чем выше доза препарата, тем менее избирательным он становится. |