5fan_ru_ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ. Общая фармакология
 Скачать 322 Kb.
|
|
ФАРМАКОДИНАМИКА составная часть фармакологии, изучающая механизмы действия и фармакологические эффекты лекарственных средств. Знание фармакокинетики позволяет врачу выбрать рациональную терапию при том или ином заболевании. Механизм и виды действия лекарственных средств. «Мишени» для лекарственных средств Механизм действия - это способ, которым лекарства вызывают те или иные изменения в деятельности органов и систем. Эти изменения, вызываемые лекарством, называются фармакологическими эффектами. Все лекарственные средства по механизму действия можно разделить на 3 группы: 1. Лекарства, в основе действия которых лежат физические взаимодействия вне клеток; 2. Лекарства, механизм действия которых обусловлен химическими взаимодействиями вне клеток; 3. Лекарства, действующие на клеточные структуры. К препаратам первой группы относятся многие лекарственные средства для местного применения, оказывающие обволакивающее, вяжущее, адсорбирующее действие, некоторые слабительные (сульфат магния). Лекарственные средства второй группы вступают в химическое взаимодействие вне клеток с различными медиаторами, ферментами, гормонами, вызывая их инактивацию или повышение активности (например, цитрат натрия, связывающий кальций, протаминсульфат, инактивирующий действие гепарина). Препаратов такого типа действия сравнительно немного, большая же часть лекарств по механизму действия относится к третьей группе. Некоторые лекарственные средства третьей группы проявляют свое действие на уровне клеточной мембраны; они взаимодействуя с соответствующими рецепторами, приводят к изменению функционального состояния клеток. Другая часть лекарств третьей группы взаимодействует с мишенями, локализованными во внутриклеточном пространстве. Мишени для действия лекарств - это биологические субстраты с которыми они взаимодействуют, вызывая при этом фармакологический эффект. В качестве мишеней для лекарственных средств выступают рецепторы, ионные каналы, ферменты, транспортные системы, гены. Рецепторы - это активные группировки макромолекул субстратов, с которыми взаимодействуют различные эндогенные вещества (медиаторы, гормоны) и экзогенные вещества (например, лекарства). Специфические рецепторы – это активные группировки макромолекул с идентифицированным эндогенным лигандом, которые обеспечивают проявление действия лекарственных веществ. Существуют 4 типа рецепторов: Рецепторы, ассоциированные с G-белками. Рецепторы, связанные с ионными каналами. Рецепторы, связанные с ферментами. 4. Рецепторы, связанные с ДНК (регуляторы транскипции). Кроме указанных выше, существуют и так называемые неспецифические рецепторы(белки плазмы крови, мукополисахариды соединительной ткани, жировая ткань), связывание с которыми лекарственных веществ не вызывает каких-либо эффектов. Эти биологические субстраты правильнее называть местами неспецифического связывания. Способность вещества связываться со специфическим рецептором называется аффинитетом (сродством). Способность вещества, связываясь с рецептором, стимулировать его и вызывать тот или иной эффект называется внутренней активностью. Взаимодействие лекарств и специфических рецепторов называется первичной фармакологической реакцией. Это взаимодействие зависит от степени их пространственного взаимоотношения (комплементарности). Обычно лекарства устанавливают с рецепторами обратимые связи (ионные, ван-дер-ваальсовы, водородные, дипольные), значительно реже - необратимые (ковалентные). Вещества, образующие с рецепторами необратимые связи (цитостатики, необратимые ингибиторы холинэстеразы и др.) обладают высокой токсичностью. Первичная фармакологическая реакция необходима для развития вторичной фармакологической реакции в виде изменений метаболизма и функции клеток и органов. В целом фармакологическая реакция – это трансформация молекулярного сигнала в биохимическую, а затем в физиологическую реакцию. Этапами фармакологической реакции являются: выход сигнала→ передача, усиление, изменение сигнала→получение сигнала→развитие физиологического ответа. Механизм фармакологической реакции, опосредованной через рецепторы, связанные с G-белками: связывание внеклеточного специфического лиганда с рецептором ведет к активации рецептором G-белка, расположенного на внутренней поверхности цитоплазматической мембраны→передача G-белком информации с регуляторного домена для связывания лигандов на эффекторную систему с использованием энергии ГТФ (G-белки связывают и гидролизуют ГТФ до ГДФ, что позволяет усилить передаваемый сигнал). Эффекторная система представлена аденилатциклазой, фосфолипазами, белками ионных каналов и транспортными белками. Эффекторный элемент, в свою очередь, изменяет концентрацию внутриклеточного вторичного мессенджера (посредника). В частности, аденилатциклаза превращает АТФ во вторичный посредник цАМФ (причем рецепторы могут как активировать, так и угнетать аденилатциклазу и синтез внутриклеточного цАМФ). Циклическая АМФ реализует большинство своих эффектов путем активации протеинкиназ, которые осуществляют фосфорилирование белковых субстратов. Изменение активности белковых субстратов сопровождается физиологическим ответом. Прекращение сигнала, обусловленное гидролизом ГТФ до ГДФ в составе активного комплекса с G-белком, ведет к завершению внутриклеточных эффектов цАМФ путем выработки серии ферментов. Другая система вторичных переносчиков связана со стимуляцией гидролиза фосфоинозитидов мембранным ферментом фофолипазой С. После стимуляции рецептора, связанного с G-белком, изменяется конформация G-белка, с использованием энергии ГТФ информация передается на фосфолипазу С, что сопровождается ее активацией. Стимулированная фосфолипаза С катализирует гидролиз фосфоинозитидов с образованием инозитол-1,4,5-трифосфата и диацилглицерола. Инозитол-1,4,5-трифосфат стимулирует выход кальция из эндоплазматического ретикулума, который образует активный комплекс с кальмодулином, изменяющий активность белковых субстратов. Диацилглицерол активирует мембранную протеинкиназу С, усиливающую фосфорилирование белковых субстратов. Итогом изменения активности белковых субстратов является физиологический эффект. Рецепторы, связанные с ионными каналами передают сигнал через цитоплазматическую мембрану путем увеличения трансмембранной проводимости токов ионов натрия, кальция, калия и хлора, что ведет к изменению электрического потенциала мембраны. В фармакологической реакции, опосредованной через указанные рецепторы, отсутствует этап трансдукции сигнала, а эффектором являются ионные каналы. Естественными лигандами рецепторов этого типа являются ацетилхолин, γ-аминомасляная кислота, возбуждающие аминокислоты и др. Рецепторы, связанные с ферментами опосредуют передачу сигналов инсулина, предсердного натрийуретического фактора, эпидермального и тромбоцитарного факторов роста и др. Они состоят из внеклеточного домена, связывающего лиганды и внутриклеточного домена с ферментативной активностью – протеинкиназы или гуанилатциклазы. Оба домена соединены гидрофобным сегментом, пересекающим липидный бислой плазматической мембраны. После связывания лиганда с внеклеточным доменом рецептора происходит переход рецептора из неактивного мономерного состояния в активное димерное состояние. Внутриклеточные домены фосфорилируются, что повышает их ферментативную активность, в дальнейшем происходит фосфорилирование субстратных белков, изменение их активности и развитие физиологического ответа. В данной фармакологической реакции отсутствует трансдуктор, роль эффектора выполняют протеинкиназы и гуанилатциклаза. Рецепторы, связанные с ДНК взаимодействуют со стероидными, тиреоидными гормонами, витамином Д, ретиноидами. Указанные лиганды, являясь жирорастворимыми, проникают через цитоплазматическую мембрану, затем поступают в ядро, где взаимодействуют с рецепторами, регулирующими транкрипцию генов. Трансдуктором сигнала является ДНК, эффектором – рибосомально-матричный комплекс. Вещества, связывающиеся с рецепторами и вызывающие биологический эффект, называются агонистами (миметиками). Полный агонист, взаимодействуя с рецептором, приводит к развитию максимального эффекта, частичный (неполный, парциальный) агонист - к возникновению менее значительной клеточной реакции. Неспособность неполных агонистов вызывать максимальный эффект не связана со снижением их аффинитета к рецепторам. Напротив, парциальные агонисты способны занять весь пул соответствующих рецепторов и по конкурентному механизму угнетать реакции, вызванные полными агонистами (рис 1). Точный молекулярный механизм, объясняющий неполный максимальный ответ на неполные агонисты, в настоящее время неизвестен. Можно сказать, что неполные агонисты – это вещества с низкой эффективностью, которые даже при полной оккупации всех соответствующих рецепторов не вызывают максимального эффекта, который характерен для полных агонистов.  Рис. 1 Кривые зависимости эффекта агониста от концентрации А – эффект полного агониста; В – эффект парциального агониста; С – эффект комбинации полного и парциального агонистов Вещества, связывающиеся с рецепторами, но не стимулирующие их, называются антагонистами (блокаторами). Антагонисты предупреждают связывание агонистов (других лекарственных средств или эндогенных регуляторных молекул) с рецепторами и их активацию. Наиболее изучены антагонисты, взаимодействующие с рецепторами вегетативной нервной системы. Агонисты-антагонисты возбуждают одни рецепторы и угнетают другие. Конкурентные антагонисты занимают те же участки рецепторов, с которыми взаимодействуют агонисты. Конкурентные антагонисты блокируют рецепторы обратимо. Блокада рецептора конкурентным антагонистом может быть устранена большими дозами агониста. Неконкурентные антагонистыи агонисты занимают различные участки одних и тех же рецепторов, которые, однако, взаимосвязаны друг с другом. Неконкурентные антагонисты блокируют рецепторы необратимо или почти необратимо. При оккупации ими значительного числа рецепторов даже высокие дозы агониста не смогут вызвать максимального фармакологического эффекта (рис 2). Рис. 2 Кривые зависимости эффекта агониста от концентрации в присутствии антагонистов. А – эффект агониста; В – эффект агониста в присутствии конкурентного антагониста; С – эффект агониста в присутствии неконкурентного антагониста. Выраженность и длительность фармакологического эффекта обратимых антагонистов зависит от их концентрации, а необратимых антагонистов – от концентрации и времени жизни модифицированных рецепторов. В зависимости от прочности связи между веществом и рецептором различают обратимое действие (характерно для большинства лекарственных средств) и необратимое (характерно для немногих, как правило, высокотоксичных препаратов, например, противоопухолевых). Вещества, взаимодействующие только с определенными рецепторами, оказывают избирательное действие. Вещества с низкой избирательностью действия оказывают влияние на многие ткани, органы и системы, они вызывают много побочных эффектов (например, противоопухолевые средства действуют на все быстро делящиеся клетки, поэтому повреждают не только ткань опухоли, но и костный мозг, кишечный эпителий и др.) Действие, возникающее на месте применения лекарственного средства, называется местным (например, утрата болевой и температурной чувствительности на фоне местных анестетиков). Действие, развивающееся после всасывания лекарственного средства, его поступления в кровоток, а затем в ткани, называется резорбтивным (например, анальгетический эффект при приеме наркотических и ненаркотических анальгетиков). Местное и резорбтивное действие может быть прямым и косвенным. Прямое действие – изменение функции органов и тканей, на которых направлено действие препарата (например, подавление аритмий антиаритмическими средствами путем блокады ионных каналов кардиомиоцитов). Косвенное действие – изменение функции тех органов и тканей, на которые лекарство не оказывает прямого действия (например, увеличение диуреза, связанное с улучшением кровоснабжения почек на фоне действия сердечных гликозидов). Косвенно действие может быть рефлекторным, когда изменение функции органов и тканей является следствием воздействия лекарственного вещества на чувствительные нервные окончания. Так действуют раздражающие средства, например, эфирное горчичное масло, раздражая энтерорецепторы кожи, приводит к улучшению трофики органов дыхания. Совокупность изменений в организме, для достижения которых применяется лекарственное средство в каждом конкретном случае, называется основным (главным) действием (в других случаях оно может быть побочным). Дополнительные эффекты лекарственных средств, не имеющие лечебного эффекта в каждом конкретном случае, называются побочным действием. Как правило, побочное действие нежелательно для больного. Вся совокупность изменений в организме, вызываемая лекарственным средством в терапевтической концентрации, называется спектром терапевтического действия. Нежелательные эффекты лекарственных средств По данным статистики, у каждого 20-го амбулаторного и 5-го стационарного больного возникают побочные (нежелательные) эффекты лекарственных средств. Классификация побочных эффектов: побочные эффекты, возникающие при терапевтической концентрации препарата в крови; побочные эффекты, возникающие при токсической концентрации препарата в крови; дозонезависимые побочные эффекты. 1. Нежелательные эффекты, возникающие при терапевтической концентрации препарата в плазме крови: а) фармакодинамические побочные эффекты заложены в механизме действия препарата. Как правило, они являются первичными, так как связаны с непосредственным действием лекарственных средств на тот или другой орган. Обычно они возникают при приеме лекарственных средств с широким спектром действия. Например, при применении ганглиоблокаторов для снижения АД гипотензивный эффект является основным. Однако ганглиоблокаторы оказывают влияние и на кишечник - угнетают секреторную и моторную деятельность. Последние эффекты в данном случае являются побочными. При назначении ганглиоблокаторов для лечения язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки их основными эффектами являются угнетение моторной и секреторной функции желудочно-кишечного тракта, а снижение АД - побочным. Как правило, первичные побочные эффекты являются обратимыми и исчезают после элиминации препарата из организма. Снизить риск их развития можно путем использования лекарственных средств с узким спектром действия, оказывающих избирательное влияние только на функции больного органа. Например, для устранения бронхиальной обструкции лучше использовать не изадрин, возбуждающий одновременно и 2-адренорецепторы гладкой мускулатуры бронхов, и 1-адренорецепторы сердца, а селективные 2-адреностимуляторы (фенотерол и др.). Другой путь повышения безопасности лечения - это фармакологическая коррекция побочных эффектов путем добавления лекарственных препаратов, ограничивающих спектр действия других. Например, для предупреждения рефлекторной брадикардии, вызываемой средствами для наркоза, можно применить М-холинолитики (атропин, платифиллин и др.). б) фармакокинетические нежелательные эффекты являются вторичными, так как являются результатом опосредованного действия лекарственных средств. Например, дисбактериоз - бурное размножение одних штаммов микроорганизмов на фоне подавления других. Указанное побочное действие является вторичным, так как рост грибка стимулируется не применяемым антибиотиком, а в результате угнетения развития антагониста Candida albicans. Другим примером вторичного побочного эффекта может послужить интоксикация продуктами массовой гибели патогенных микроорганизмов (реакция Яриша-Герксгеймера) вследствие воздействия на них антибактериальных средств. 2. Нежелательные эффекты, возникающие при токсической концентрации препарата в плазме крови. Генез токсических эффектов, как правило, связан с повышением дозы лекарственного средства в организме вследствие либо передозировки, либо кумуляции препарата. Очень часто токсичесий эффект проявляется усилением прямых фармакологических эффектов. Каждая группа препаратов, как правило, вызывает свои специфические симптомы интоксикации: отравление снотворными средствами проявляется комой, нарушением сознания, угнетением дыхательного центра, гипотензивными препаратами - снижением АД и комой. Лекарственные средства и в токсических, и в терапевтических концентрациях, применяемые в период эмбриогенеза (I триместр беременности), способны вызвать эмбриотоксическое действие. Если эмбрион подвергся токсическому действию лекарства и не погиб, то возможно тератогенное действие (рождение ребенка с пороками развития). Некоторые лекарства, применяемые в период фетогенеза (II-III триместр беременности), оказывают фетотоксическое действие, то есть ведут к гипоплазии органов, незрелости органов и тканей В результате лечения беременных нежелательные эффекты наблюдаются в каждом третьем случае. Поэтому применение лекарств в период беременности, особенно в 1-ом триместре, очень ограничено. Если же женщина все таки получала какое-то лечение, то возможны такие нежелательные реакции, как смерть плода и аборт, уродства, нарушение роста, функциональные изменения и повреждения органов (например, цитостатики тормозят рост плода, антагонисты витамина К вызывают аномалии черепа и скелета, индометацин способствует раннему, еще до наступления родов, закрытию артериального протока, аминогликозиды действуют ототоксически и др.). Назначение лекарственных средств беременным должно быть строго обосновано. Серьезными побочными эффектами являются мутагенность (способность лекарственных веществ вызывать стойкое повреждение генетического аппарата зародышевой клетки) и канцерогенность (способность лекарств провоцировать развитие злокачественных опухолей). 3. Дозонезависимые побочные эффекты. Важной особенностью лекарственной аллергии является отсутствие специфичности. Например, аллергическое высыпание может вызвать и антибиотик, и гипотензивное средство. Причем выраженность аллергической реакции не зависит от введенной дозы. И если токсические эффекты можно уменьшить комбинированным применением конкурентных антагонистов, то при лекарственной аллергии применение конкурентных антагонистов бессмысленно. Лекарственная аллергия может протекать по немедленному и замедленному типу. Реакции немедленного типа развиваются спустя несколько минут после приема лекарственного препарата. Реакции этого типа протекают с участием IgЕ (реагины) и циркулирующих антител IgG и IgМ. Реагины соединяются с тучными клетками и базофилами и при повторном попадании лекарства в организм индуцируют их дегрануляцию с высвобождением медиаторов. Проявляются эти реакции крапивницей, ангионевротическим отеком, лекарственной лихорадкой, ринитом и др. Самым опасным проявлением лекарственной аллергии является анафилактический шок. Реакции немедленного типа могут развиваться при применении сульфаниламидов, пенициллинов, химотрипсина, пенициллиназы и др. Реакции замедленного типа развиваются спустя 1-2 суток после применения лекарственных препаратов. В этих реакциях участвуют лимфоциты. При этом типе реакции лекарственный препарат, соединяясь с белком, способен изменять его свойства, и этот комплекс «лекарственный препарат-белок» приобретает свойства антигена. Для профилактики развития побочных эффектов необходимо: не применять лекарства без соответствующих показаний; тщательно собирать анамнез; не назначать лекарства беременным женщинам (только по жизненным показаниям); учитывать возраст пациента, а также состояние печени и почек (корректировать дозу). Зависимость действия лекарственных средств от их свойств и условий применения Зависимость действия лекарственных средств от их химического строения и физических свойств. Свойства лекарственных средств во многом зависят от их физических свойств и химического строения. Химическое строение вещества определяет, с каким из рецепторов оно может взаимодействовать, насколько прочной, специфичной и полной будет их связь (например, L(-)-адреналин значительно активнее D(+)-адреналина по влиянию на уровень артериального давления, так как пространственное расположение элементов молекулы в левовращающем изомере способствует более полному соединяется этого изомера с адренорецептором). Действие лекарственного препарата будет также меняться в зависимости и от его физических и физико-химических свойств: растворимости в воде, жирах, степени измельченности, летучести, степени ионизации (например, лучше всасывается в желудочно-кишечном тракте двухвалентное железо; ингаляционные средства для наркоза, хорошо растворимые в липидах, легко проходят через гематоэнцефалический барьер и оказывают свое действие на ткани мозга). Дозы лекарственных средств. Виды доз. Зависимость действия лекарственных средств от дозы.Доза - этоопределенное количество лекарства, вводимое в организм. Обозначают дозу в граммах или долях грамма. Для более точной дозировки лекарственных средств их количество рассчитывают на 1 кг массы тела (например, мг/кг; мкг/кг). В отдельных случаях вещества дозируют, исходя из величины поверхности тела (на 1 м2). Количество вещества на один прием - это разовая доза, на сутки - суточная, на курс лечения - курсовая. Терапевтические дозы: 1. Минимальная терапевтическая (минимально действующая, пороговая) доза - минимальное количество лекарственного препарата, вызывающее терапевтический эффект; 2. Средняя терапевтическая доза - диапазон доз, в которых лекарство оказывает оптимальное профилактическое или лечебное действие у большинства больных; 3. Высшая терапевтическая доза - максимальное количество препарата, не вызывающее токсическое действие. Токсическая доза - это доза, в которой лекарственное вещество оказывает опасные для организма токсические эффекты. Минимальная токсическая доза – это доза, вызывающая начальные проявления интоксикации. О смертельных дозах чаще говорят в эксперименте. Для количественной характеристики смертельной дозы наиболее часто используют показатель LD50 (доза, введение которой вызывает гибель 50% подопытных животных). При необходимости быстрого создания высокой концентрации лекарственного вещества в организме первая доза (ударная) превышает последующие. Для оценки терапевтической ценности лекарственного средства используется терапевтический индекс (отношение смертельной дозы LD50 и средней терапевтической дозы). Широта терапевтического действия - диапазон между минимальной терапевтической и минимальной токсической дозами. Величина введенной дозы является одним из важнейших факторов, определяющих скорость развития эффекта, его выраженность и длительность. Выдающийся ученый эпохи Возрождения Парацельс говорил на этот счет: «Dosis sola facit venenum» (Только доза делает вещество ядовитым). Нередко от величины дозы могут зависеть и качественные характеристики эффекта (например, натрия оксибутират в малых дозах оказывает обезболивающее и седативное действие, в средних дозах - противосудорожное и снотворное действие, в больших дозах - наркозное действие). Концентрация лекарственного вещества в средах организма пропорциональна его дозе, поэтому фармакологический эффект возрастает с увеличением дозы. Однако концентрация лекарственного вещества в организме зависит и от особенностей его фармакокинетики, поэтому фармакологический эффект связан с дозой не обязательно прямо пропорционально. Чаще встречается сигмоидная (S – образная), гипер- и параболическая зависимость (рис 3.).  Рис 3. Формы кривых, отражающих зависимость между фармакологическим эффектом и дозой (концентрацией) лекарства: гиперболическая (1), прямолинейная (2), параболическая (3), сигмоидная (4) зависимость. Для выбора того или иного лекарственного средства в определенной дозе врач должен знать его фармакологическую активность и максимальную эффективность (рис. 4). Активность лекарства оценивают по дозе (концентрации), необходимой для получения фармакологического эффекта, равного 50% от максимального. Эффективность лекарства оценивают по выраженности фармакологического эффекта.  Рис.4 Кривые доза – эффект, отражающие различную фармакологическую активность и максимальную эффективность лекарств. 1 – лекарство с самой высокой активностью и самой низкой эффективностью; 4 – лекарство с самой низкой активностью; 2,3,4 – лекарства с одинаковой эффективностью. Значение индивидуальных особенностей организма и его состояния для проявления действия лекарственных средств. Возраст. Интенсивность метаболизма лекарственных средств меняется с возрастом. У детей выделяют несколько временных периодов, значительно различающихся особенностями фармакокинетики и фармакодинамики. В связи с этим были выделены: Перинатальная фармакология - область фармакологии, которая изучает особенности влияния лекарственных средств на плод от 24 недель и новорожденного – до 4 недель. 2. Педиатрическая фармакология - область фармакологии, занимающаяся изучением особенностей действия веществ на детский организм. У новорожденных и детей первых лет жизни снижена скорость всасывания лекарственных средств, связывающая способность белков, интенсивность метаболизма и выведения. Чувствительность рецепторов к лекарственным препаратам и объем их распределения, напротив, повышены. Все эти факторы определяют высокую чувствительность новорожденных и детей первых лет жизни к лекарственным средствам. У детей после 5 лет основные клинико-фармакологические параметры мало отличаются от таковых у взрослых. В Государственной фармакопее представлены таблицы высших разовых и суточных доз ядов и сильнодействующих веществ для детей разного возраста. Для несильнодействующих веществ расчет упрощен: на каждый год жизни ребенка назначается 1/20 дозы взрослого. 3. Гериатрическая фармакология изучает особенности действия и применения лекарственных средств у лиц пожилого и старческого возраста. У лиц данной возрастной группы отмечается замедление скорости печеночного метаболизма и снижение экскреторной активности почек. В связи с этим у них повышена чувствительность к лекарственным веществам, поэтому требуется корректировка доз большинства лекарств. Пациентам старше 60 лет рекомендуется снижать дозы большинства лекарственных средств на 1/3 – 1/2. Пол. Различия в действии лекарственных средств, обусловленные полом, в определенной степени связаны с влиянием половых гормонов на взаимодействие лекарств с рецепторами и процессы метаболизма. Известно, например, что мужской пол более устойчив к действию никотина, стрихнина и др., а женский – к действию морфина, кокаина, солей свинца и др. Генетические факторы. В настоящее время выделилась область фармакологии, занимающаяся исследованием роли генетического фактора в чувствительности организма к лекарственным средствам – фармакогенетика. Установлено, что различная переносимость лекарственных средств разными больными зачастую определяется генетическими факторами. Например, представители желтой расы более чувствительны к воздействию β-блокатора пропранолола, чем представители белой расы. Многие атипичные реакции на лекарства обусловлены наследственной недостаточностью ферментов, участвующих в процессах биотрансформации. Иногда имеет место врожденная извращенная реакция или повышенная чувствительность на те или иные лекарственные средства (идиосинкразия). Состояние организма также оказывает влияние на действие лекарственных препаратов. Основоположник отечественной школы фармакологов Н.П. Кравков считал, что «одно и то же вещество при различных условиях …, при различной температуре, при различных состояниях организма может оказаться то лекарством, то ядом». Некоторые вещества действуют только в условиях патологии (жаропонижающие средства, антидепрессанты и другие). Лекарства, стимулирующие те или другие функции, более эффективны при их угнетении (психостимуляторы, гормоны и др.). Больные с патологией печени и/или почек более чувствительны к действию лекарственных средств вследствие замедления процессов биотрасформации и экскреции, соответственно. Суточные ритмы. Направление фармакологии, названное хронофармакологией, изучает зависимость фармакологического эффекта от суточного периодизма. Установлены, что эффекты лекарственных средств наиболее выражены в период максимальной активности (глюкокортикоиды наиболее активны в 5-7 часов, инсулин – 8-13 часов, гистамин – в 21-24 часа). С другой стороны, сами лекарства могут влиять на фазы и амплитуду суточного ритма. Комбинированное применение лекарственных средств Из современной фармакотерапии любого заболевания трудно привести пример, когда для лечения больного применяется только одно лекарственное средство. На практике очень часто приходится применять одновременно несколько препаратов. Цели комбинированной терапии: 1) усиление основного эффекта; 2) ослабление нежелательных эффектов (например, гестагены и эстрогены при изолированном применении могут нарушать развитие слизистой оболочки матки, а при комбинированном применении способствуют ее нормальному росту). Комбинируемые лекарственные средства могут находится друг с другом в различных взаимоотношениях. Взаимодействие между лекарствами, проявляющееся изменением фармакодинамики и/или фармакокинетики одного вещества другим, а также химическое или физико-химическое взаимодействие, называется фармакологическим. Виды фармакологического взаимодействия: а) фармакокинетическое взаимодействие возникает при всасывании, транспорте, распределении, биотрансформации и элиминации лекарственных средств. Результатом является увеличение или уменьшение концентрации веществ в плазме крови. б) фармакодинамическое взаимодействие осуществляется на уровне механизма действия и фармакологических эффектов. Возникает тогда, когда различные лекарственные вещества оказывают влияние на одну и ту же функцию организма. Например, совместное назначение глюкокортикоидов и нестероидных противовоспалительных средств сопровождается потенцированием их противовоспалительного эффекта, так как они разными путями снижают синтез простагландинов. в) химическое и физико-химическое взаимодействие, осуществляемое в средах организма. Фармацевтическое взаимодействие происходит вне организма. Возникает при неправильном изготовлении, хранении лекарственных средств, смешивании их в одном шприце. Фармацевтическая несовместимость связана с химическими, физическими, физико-химическими свойствами лекарственных веществ. Синергизм - взаимодействие веществ приводящее к усилению конечного эффекта. Синергизм может быть прямым (оба лекарственных вещества действуют на один и тот же биологический субстрат) и непрямым (при различной локализации их действия). Суммированный синергизм (аддиция) - конечный результат равен сумме эффектов отдельно взятых препаратов. В качестве примера можно привести комбинированное применение гипотензивных средств. На фоне отдельно взятых 2-х гипотензивных средств АД снижается на 30 мм рт. ст., а при их комбинации в тех же дозах АД понижается на 60 мм рт. ст. Потенцированный синергизм - результат комбинированного действия превышает сумму эффектов отдельно взятых препаратов. Например, отдельно гипотензивные препараты снижают АД всего на 15 мм рт. ст., а вместе - на 60 мм рт. ст. Как правило, суммирование наблюдается в тех случаях, когда применяемые лекарствадействуют на одни и те же рецепторы. Потенцирующий же эффект возникает при комбинации лекарственных средств с разными механизмами действия. Возможен синергизм побочных эффектов лекарственных средств. Например, при комбинации антибиотиков-аминогликозидов (стрептомицин, канамицин, гентамицин) и мочегонных препаратов (фуросемид, этакриновая кислота) резко возрастает риск ото- и вестибулотоксических осложнений. Иногда возникает такое усиление главного эффекта, что он перерастает в токсический (ацетилсалициловая кислота подавляет агрегацию тромбоцитов, создавая условия для проявления геморрагического действия непрямых антикоагулянтов). Антагонизм - это ослабление действия одного препарата другим. 1. Физический антагонизм ведет к снижению всасывания и поступления лекарств в кровь. Например, адсорбенты (активированный уголь, ионообменная смола холестирамин и другие) препятствуют всасыванию в ЖКТ различных лекарственных средств. 2. Химический антагонизм – взаимодействие веденных в организм лекарств в крови с образованием неактивных продуктов. Химические антагонисты является антидотами (противоядиями), например, натрия тиосульфат переводит цианиды в безопасные роданиды и др. 3. Физиологический антагонизм – взаимодействие лекарств с разнонаправленными влияниями на различные рецепторно-эффекторные системы. Физиологический антагонизм, как и синергизм, может быть прямым и непрямым; в свою очередь, прямой антагонизм – конкурентным и неконкурентным. Антагонизм нередко используется для лечения отравлений, а также для коррекции некоторых побочных эффектов лекарственных средств (например, атропин предупреждает брадикардию, возникающую на фоне некоторых ингаляционных средств для наркоза). Синерго-антагонизм – усиление одних эффектов комбинируемых лекарственных средств и ослабление других. Особенности действия лекарственных веществ при их повторном применении Сенсибилизация (sensibilis – чувствительный) – повышение чувствительности организма к тому или иному аллергену (в частности – к лекарственному средству) с развитием на него аллергической реакции при его повторном попадании в организм. Такие реакции могут возникать в ответ на введение любого лекарства (чаще развиваются на витамины, антибиотики, ненаркотические анальгетики и другие). Перекрестная сенсибилизация – повышение чувствительности к различным лекарственным средствам, входящим в одну группу. Кумуляция (cumulatio - скопление, увеличение) - накопление лекарств в организме (материальная кумуляция) или эффектов, вызываемых ими (функциональная кумуляция). Материальная кумуляция характерна для веществ, которые частично метаболизируются в печени и длительно не выводятся из организма (например, непрямые антикоагулянты, сердечные гликозиды, бромиды и др.). При функциональной кумуляции действие вещества продолжается даже после его полного выведения из организма (например, после элиминации свинца из организма сохраняется паралич центров продолговатого мозга).Функциональная кумуляция более характерна для сильнодействующих психотропных лекарственных средств. Привыкание или толерантность (tolerantia - терпение) - снижение фармакологических эффектов, развивающееся в результате повторного применения лекарственных средств (например, снотворных, слабительных препаратов). В основе привыкания лежат как фармакодинамические механизмы (снижение концентрации лекарственного вещества в крови и тканях, снижение чувствительности мишеней к действию лекарственного вещества), так и фармакокинетические механизмы (нарушение всасывания и/или повышение уровня ферментов, метаболизирующих ксенобиотики). В результате возникает необходимость либо повышать дозу лекарственных средств, либо заменять их другими. Если два лекарственных средства действуют на одни и те же рецепторы, то при развитии привыкания к одному из них уменьшается эффективность другого. Это так называемое перекрестное привыкание. Тахифилаксия (tachys - быстрый, phylaxis - охрана) (очень быстрое привыкание) – значительное ослабление эффекта при введении лекарственного препарата через короткие временные промежутки. Примером может служить применение эфедрина: уже через 20 минут после его повторного введения значительно снижается гипертензивный эффект препарата. Лекарственная зависимость - непреодолимое желание принять лекарственное средство. Она обычно развивается при применении наркотических анальгетиков, психостимуляторов, барбитуратов и других средств с психостимулирующими свойствами. В результате их приема улучшается самочувствие, исчезает боль, возникает эйфория. Но если лекарство перестает поступать в организм, развивается психоэмоциональный дискомфорт (психическая зависимость), а затем и нарушаются функции многих органов и систем организма (физическая зависимость). Крайняя степень психических и соматических расстройств, возникающая при невозможности приема наркотических средств, называется абстинентным синдромом. Например, морфин на фоне развившейся лекарственной зависимости устраняет боль, угнетает дыхательный центр, а при лишении его появляются спонтанная боль в животе, костях, суставах, мышцах, одышка и прочее. После приема наркотического средства абстинентный синдром на некоторое время проходит. Феномен отмены – недостаточность функции клеток и органов, возникающая после прекращения приема лекарственных средств, угнетающих данную функцию. Например, длительное применение глюкокортикоидов ведет по принципу отрицательной обратной связи к угнетению синтеза адренокортикотропный гормон и атрофии коры надпочечников; быстрая отмена глюкокортикоидов приводит к острой надпочечниковой недостаточности. Феномен отдачи - растормаживание регуляторных процессов, возникающее после прекращения приема лекарственных средств, угнетающих эти процессы. Например, длительное применение β- адреноблокаторов для лечения стенокардии или артериальной гипертензии ведет к появлению новых β-адренорецепторов; быстрая отмена препарата приведет к резкому обострению заболеваний (тяжелые приступы стенокардии, значительное повышение АД), так как катехоламины норадреналин и адреналин будут возбуждать не только ранее существующие, но и вновь образовавшиеся β-адренорецепторы. |