5fan_ru_ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ. Общая фармакология
 Скачать 322 Kb.
|
|
Внутриартериальный путь введения используется реже, как правило, для создания высокой концентрации лекарств в области, которая снабжается кровью из данной артерии. Внутриартериально вводятся противоопухолевые средства, рентгеноконтрастные вещества. Внутрикожный путь используют для профилактической вакцинации и диагностических целей (например, постановки аллергологических проб). Подкожный и внутримышечный пути введения используются широко, они позволяют создать медленно всасывающееся депо лекарственного вещества при его введении в малорастворимом виде (взвесь в масле или других основах). Эффект при внутримышечном и подкожном введении наступает, соответственно, через 10-15 и 15-20 мин, биодоступность ≦ 100%. Недопустимо подкожно вводить хлорид кальция и норадреналин ввиду высокой вероятности развития некротических изменений. Внутрикостное введение обеспечивает такую же скорость наступления эффекта, как и при внутривенном введении. Обычно используют при технической невозможности внутривенного введения, например, при множественных травмах и ожогах. Внутриполостное введение. Внутриплеврально лекарства вводят редко, обычно при плевритах. Внутрибрюшинно тоже вводят редко, только при перитоните. В эксперименте широко пользуются внутрибрюшинным путем введения. К внутриполостному введению относится также внутрисердечное, внутриматочное, введение в мочевой пузырь, в суставные полости и др. Под оболочки мозга вводят препараты, плохо проникающие через гематоэнцефалический барьер при инфекционном поражении тканей и оболочек мозга, местные анестетики для спинномозговой анестезии и др. Трансдермально всасываются только липидорастворимые вещества, биодоступность ≦ 100%. Характерна большая продолжительность действия, так как введенные препараты (например, нитроглицерин), способны создать в подкожной клетчатке депо, поддерживающее определенную концентрацию вещества в крови. Накожно применяют также средства для местного воздействия при заболеваниях кожи, ранах, ожогах и для рефлекторного действия со стороны внутренних органов. Ингаляционным путем вводят газообразные вещества, летучие жидкости (например, средства для наркоза), а также средства для местного применения (бронхолитики, антибиотики, глюкокортикоиды, местные анестетики и др.). Преимущества: Естественный путь введения. Не требует стерильности вводимых лекарств. Начало эффекта, как правило, быстрое за счет большой площади контакта альвеол и капилляров (адсорбирующая поверхность легких лишь незначительно уступает поверхности желудочно-кишечного тракта); Отсутствует эффект первичного прохождения через печень, однако легкие могут быть местом потерь лекарственных средств за счет экскреции, поэтому биодоступность при ингаляционном введении ≦ 100%. Недостатком является раздражающее влияние лекарств на легкие, при длительном применении возможно развитие структурно-функциональных изменений в альвеолярном аппарате. В конъюктивальный мешок, наружный слуховой проход и интраназально вводят лекарственные средства, как правило, для достижения местного (чаще противовоспалительного) эффекта. Распределение лекарственных средств в организме Резорбция препарата в кровь может происходить различным способом и во многом зависит от пути и способа его введения. Если при внутривенном и внутриартериальном введении лекарство сразу поступает в кровь и его концентрация в крови после введения определяется величиной введенной дозы, то при внутримышечном и подкожном введении лекарственное средство попадает в кровь, в основном, через лимфу, а также через капиллярную систему непосредственно в кровоток. При энтеральном введении концентрация лекарства в крови зависит от его резорбции из кишечника. После поступления лекарства в системный кровоток оно в той или иной степени связывается с белками крови, причем легче комплексируются с белками жирорастворимые неполярные вещества. Лекарство, находящееся в связанном состоянии, неактивно и не проявляет свое специфическое действие, так как не покидает кровеносное русло. В ткани попадает только свободная фракция (та часть препарата, которая растворена в водной фазе плазмы). Обычно связь молекул лекарственного вещества с белками плазмы является легкообратимой (происходит чаще при участии ван-дер-ваальсовых, водородных, ионных, дипольных сил взаимодействия), поэтому по мере попадания лекарственного вещества в ткани и снижения концентрации свободной фракции, последняя пополняется за счет связанной формы. Связанная форма играет роль своеобразного депо, регулирующего постоянство концентрации свободного лекарственного вещества в плазме крови. При снижении концентрации белка (недоношенность, голодание, заболевание печени и почек, ожоги), повышается концентрация лекарства, находящегося в крови в виде свободой фракции, что может быть причиной его токсического действия. Токсические эффекты могут возникать и при комбинированном применении лекарств, конкурирующих за одни и те же рецепторы в белках крови. При наличии такой конкуренции одно лекарственное вещество вытесняет другое из связи с белками, приводя к повышению в крови его свободной фракции и усилению основных и побочных эффектов. Распределение лекарственного вещества по тканям и органам зависит также от уровня кровоснабжения органа. Концентрация лекарства сразу после его введения в организм будет выше в тех органах и тканях, которые более интенсивно снабжаются кровью - это мозг, сердце, печень, почки. В последующем оно может перераспределяться, и при этом избирательность накопления лекарственного вещества во многом будет зависеть от его липофильных и гидрофильных свойств. Перераспределение лекарства начинается тогда, когда концентрация препарата в крови становится ниже его концентрации в органах, интенсивно снабжаемых кровью. Лекарство начинает поступать обратно в кровоток и постепенно переходит в другие органы и ткани. Липофильные лекарства перераспределяются в жировую ткань, гидрофильные распределяются по всей водной фазе организма. Равномерному распределению веществ в организме препятствуют тканевые биологические барьеры: капиллярная стенка, клеточная мембрана, гематоэнцефалический, гематоофтальмический, гематолабиринтный, плацентарный и другие барьеры. Капиллярная стенка является высокопроницаемой для лекарственных веществ (если они не связаны с белками плазмы крови). Водорастворимые лекарства диффундируют через капиллярные поры (проникают вещества размером не более 5-6 кДа), а жирорастворимые вещества легко проходят через эндотелий капилляров. В условиях воспаления проницаемость капиллярной стенки увеличивается. Через клеточные мембраны хорошо проникают липофильные соединения, а гидрофильные вещества способны проникать только при помощи транспортных систем. Гематоэнцефалический барьер состоит из клеточной мембраны, капиллярной стенки, основного вещества и астроглии. Отличительными особенностями гематоэнцефалического барьера являются: отсутствие пор в эндотелии, «окон» и пиноцитоза в стенке капилляров, наличие дополнительной мембраны (астроглия). Все это делает гематоэнцефалический барьер малопроницаемым для полярных соединений. Неполярные соединения проникают через него путем простой диффузии и, в меньшей степени, за счет активного транспорта. Однако в условиях воспаления, гипоксии, в посттравматическом периоде проницаемость этого барьера может значительно увеличиваться. Кроме того, в головном мозге есть участки (гипоталамус, эпифиз, гипофиз), в которых гематоэнцефалический барьер и в обычных условиях является высокопроницаемым для лекарств. Гематоофтальмический барьер отделяет внутриглазную жидкость от системного кровотока, является хорошо проницаемым для неполярных соединений. Воспалительный процесс, ионизирующая радиация повышают проницаемость гематоофтальмического барьера. Проницаемость плацентарного барьера зависит от многих факторов: свойств и концентрации лекарственного вещества, срока беременности, состояния плаценты и плацентарного кровотока. Через плацентарный барьер проходят в основном липофильные вещества (путем простой диффузии). Полярные, высокомолекулярные лекарства через плацентарный барьер проникают плохо. На некоторых сроках беременности (32-35 недель), а также в условиях патологии плаценты проницаемость плацентарного барьера для лекарственных веществ может увеличиваться, что отрицательно сказывается на развитии плода. Так, 65% врожденных уродств в популяции связано с побочными эффектами лекарств. Поэтому лекарственные препараты, обладающие эмбриотоксическими, фетотоксическими, тератогенными побочными эффектами при беременности противопоказаны, а остальные назначаются только по строгим показаниям в условиях постоянного наблюдения за беременной. В фармакологии нередко используют параметр Vd – кажущийся объем распределения, который связывает количество лекарственного средства в организме с концентрацией его в плазме. Vd - это объем, в котором могла бы распределиться введенная доза, чтобы создать концентрацию, определяемую в плазме.  Объем распределения зависит от физико-химических свойств лекарственных веществ (растворимости в липидах и воде, степени диссоциации, молекулярной массы), а также от массы жировых депо, функционального состояния печени, почек, сердечно-сосудистой системы, возраста и пола больного. При обезвоживании Vd уменьшается, увеличивается концентрация лекарственного вещества и усиливаются его фармакологические эффекты. Избыточное накопление жидкости ведет к увеличению Vd лекарств. Лекарственные средства, которые полностью задерживаются внутри сосудистого русла, имеют низкие значения Vd. Липофильные лекарства, легко преодолевающие биологические барьеры, имеют высокие значения Vd. Некоторые лекарственные вещества распределяются избирательно: тетрациклин связывается с ионами кальция в костной ткани, аминогликозиды накапливаются в тканях почек и структурах внутреннего уха и др. Однако распределение лекарственных веществ, как правило, не характеризует направленность их действия, то есть точка накопления и точка приложения обычно не совпадают. Направленность действия лекарств определяется их сродством к тем или иным биологическим субстратам. Химические превращения лекарственных средств в организме Концентрация лекарства в органе определяется также скоростью процессов элиминации. Элиминация – это удаление лекарственных веществ из организма в результате биотрансформации и экскреции. Большая часть лекарственных средств подвергается в организме определенным химическим превращениям, то есть биотрансформации. В неизмененном виде выделяются высокогидрофильные ионизированные вещества. Из липофильных средств только средства для ингаляционного наркоза выводятся из организма в неизмененном виде. Смыслом биотрансформации является детоксикация лекарственных веществ как чужеродных соединений. Однако в некоторых случаях в результате химических превращений образуются более активные или токсичные метаболиты или соединения с другим характером действия. Например, кодеин превращается в организме в более активный морфин, фенацетин трансформируется в нефротоксичный ацетаминофенол. Биотрансформация осуществляется в печени (90-95%), слизистой тонкой кишки, почках, легких, коже и др. В химических превращения лекарственных веществ принимают участие многие ферменты, однако ключевая роль принадлежит микросомальным ферментам печени. При патологии печени, когда снижается активность ферментов микросомального аппарата, может значительно увеличиваться длительность действия препаратов, происходить их накопление и отравление ими. В то же время и сами лекарственные препараты оказывают влияние на деятельность ферментов, участвующих в их метаболизме. Выделяют индукторы и ингибиторы ферментов биотрансформации. Индукторы ферментов вызывают увеличение скорости биотрансформации в 2-4 раза. Точкой приложения индукторов является, прежде всего, цитохром Р-450. Индукция цитохрома Р-450 осуществляется за счет ускорения его синтеза и/или замедления инактивации. Кроме того, индуцируются глюкоронилтрансфераза, глутатион-S-трансфераза и другие ферменты. Ускорение биотрансформации вызывает неоднозначные эффекты: увеличение скорости метаболизма токсических агентов при различных патологических состояниях, что находит применение в клинической практике. Например, при аллергии или хроническом отравлении для ускорения инактивации аллергенов и ксенобиотиков применяют фенобарбитал, зиксорин и др.; увеличение скорости метаболизма эндогенных веществ (витаминов, гормонов) и лекарственных средств; индукция микросомальных ферментов печени является одним из факторов развития привыкания к лекарственным препаратам; усиление образования токсических метаболитов лекарственных препаратов и химических веществ, что ведет к активации перекисного окисления липидов, увеличению канцеро- и мутагенеза. Индукторами являются чаще всего липофильные вещества с длительным периодом полувыведения – фенобарбитал, дифенин, карбамазепин, глюкокортикоиды, анаболические стероиды, рифампицин и др. Ингибиторы ферментов снижают скорость биотрансформации. Ингибирование цитохрома Р-450 происходит за счет увеличения скорости его инактивации. Например, циметидин и кетоконазол, связываясь с железом гема цитохрома Р–450, инактивируют его. Кроме того, ингибиторы ферментов нарушают работу глюкоронилтрансферазы и перенос электронов в дыхательной цепи. Ингибиторами являются хинидин, оральные контрацептивы, антидепрессанты, тетурам, противоопухолевые препараты и др. Выделяют два вида биотрансформации лекарственных средств: 1) метаболическая трансформация; 2) конъюгация. Метаболическая трансформация - перевод лекарственных средств в неактивные полярные формы за счет реакций окисления, восстановления, гидролитического расщепления. Реакции метаболической трансформации являются несинтетическими, протекают с низкими энергетическими затратами. Катализируют реакции окисления изоферменты цитохрома Р-450, реакции восстановления – различные редуктазы, гидролиза – эстеразы, амидазы, фосфатазы и др. Метаболиты, образовавшиеся в ходе реакций метаболической трансформации, могут экскретироваться из организма или вступать в реакции коньюгации. Конъюгация - перевод лекарственных средств в неактивные полярные формы путем присоединением к ним различных химических группировок или молекул. В качестве инактивирующего соединения может выступать глюкуроновая кислота, сульфаты, глутатион. Реакции коньюгации (глюкуронирование, сульфатирование, ацетилирование, метилирование) являются синтетическими, протекают с высокими энергетическими затратами, катализируются различными трансферазами. Образующиеся в процессе биотрансформации более полярные (гидрофильные) соединения лучше растворяются в воде и легче выводятся из организма почками. Выведение лекарственных средств и продуктов их биотрансформацииЭкскреция лекарственных средств и продуктов их метаболизма осуществляется разными путями: почками, печенью, желудочно-кишечным трактом, легкими, железами внешней секреции (грудными, потовыми, слюнными и др.). Основное место в экскреции занимают почки и печень. Выведение лекарственных средств через почки зависит от трех основных процессов: клубочковой фильтрации, канальцевой секреции и реабсорбции. В почках фильтруются низкомолекулярные вещества не связанные с белками. Жирорастворимые вещества легче фильтруются, однако затем подвергаются обратной реабсорбции (лекарства - слабые кислоты интенсивнее реабсорбируются при кислой реакции мочи, лекарства – слабые основания – при щелочной). Увеличение рН мочи усилит выведение кислых соединений, а снижение рН будет способствовать выведению щелочных соединений. Некоторые лекарственные вещества активно секретируются в просвет почечных канальцев при участии транспортных систем (например, сульфаниламидные средства, пенициллин и др.). При почечной недостаточность экскреция веществ снижается, что ведет к их кумуляции и развитию токсических эффектов. Экскреция лекарств с желчью может происходить путем фильтрации и активной секреции. Некоторые лекарственные средства, выделяемые с желчью, не только удаляются с экскрементами, но и частично всасываться обратно, а затем вновь выделяются в кишечник и т.д. (возникает так называемая энтерогепатическая циркуляция, которая поддерживает концентрацию лекарственного вещества в организме и может быть причиной его накопления). Такая особенность фармакокинетики характерна для дигитоксина, рифампицина и др. При заболеваниях печени выведение лекарств органом снижается, что ведет к необходимости скорректировать дозу. Легкими выделяются летучие и газообразные вещества. Выведение через легкие идет довольно интенсивно и определяется уровнем легочной вентиляции. Некоторые лекарственные средства могут выделяться различными экзокринными железами: слюнными, слезными, потовыми, бронхиальными, железами желудка и кишечника. Необходимо помнить о возможности выделения лекарств молочными железами. Прием многих лекарственных средств противопоказан при грудном вскармливании в связи с опасностью токсического воздействия на новорожденных. Для количественной оценки процесса элиминации используются следующие показатели: Кelim (коэффициент элиминации, квота элиминации, константа скорости элиминации) – это процент однократной дозы вещества, элиминированный в течение суток. Кelim показывает, какое количество вещества удаляется из организма в единицу времени.   Т1/2 (период полужизни, период полувыведения) - время, за которое элиминирует из организма половина введенной дозы:  За один период полувыведения из организма вводится 50% препарата, за два – 75%, за три – 90%. Однако период полувыведения не является точным показателем, характеризующим выведение лекарственных средств (оптимальным показателем является клиренс). Т1/2 необходим главным образом для определения промежутка времени, необходимого для достижения в организме равновесной концентрации лекарственного средства (это составляет обычно 3 – 5 периодов полувыведения). 3) Cl t (общий клиренс (clearance – очищение)) – объем плазмы крови, полностью освобождающийся от лекарственного средства за единицу времени:  Клиренс является одним из важных факторов, определяющих концентрацию лекарства. На клиренс может оказать влияние доза лекарства, уровень кровотока через орган и функциональное состояние печени и почек. Для большинства лекарств в диапазонах концентраций в плазме, обычно наблюдаемых в клинике, клиренс является постоянной величиной. Применение высоких доз, как правило, замедляет скорость элиминации ввиду насыщения ее основных путей. Выделяют общий клиренс, почечный и печеночный клиренс. |