Амраф ытевто. вся фарма. Предмет фармакологии. Основные открытия в области фармакологии, задачи и перспективы, становление научной фармакологии

• Название: Предмет фармакологии. Основные открытия в области фармакологии, задачи и перспективы, становление научной фармакологии
• Анкор: Амраф ытевто
• Дата: 27.11.2022
• Размер: 1.19 Mb.
• Имя файла: вся фарма.doc
• Тип: Документы; #815033
• страница: 1 из 25

1. 
   Предмет фармакологии. Основные открытия в области фармакологии, задачи и перспективы, становление научной фармакологии.
   

Фармакология – это наука о взаимодействии химических соединений с живыми организмами. В основном изучает лекарственные средства, применяемые для лечения и профилактики различных заболеваний и патологических состояний. Фармакология рассматривает влияние препаратов как на целый организм так и на отдельные клетки, субклеточные образования, ферменты и рецепторы. Изучает химические соединения со стороны проводимых ими у животных и человека различных, в качественном и количественном отношении, функциональных, б/х, морфологических изменений как во всем организме так и в отдельных его областях. Она тесно связана с другими медицинскими науками, особенно с физиологией и биохимией. Фармакология разрабатывает большое количество высокоэффективных препаратов используемых для лечения большого количества заболеваний, что очень важно для практической медицины. Клиническая фармакология, изучает взаимодействие лекарственных веществ с организмом человека в условиях патологии. Важнейшей задачей фармакологии является поиск новых лекарственных средств.

Другие задачи: Скрининговость исследования, улучшение старых препаратов, создание новых форм лекарственных средств, сотрудничество с клиницистами и химиками, разработка новых научных направлений, обучение врачей и провизоров.

Основные открытия: в 1846 г. В медицинскую практику были внедрены первые средства для наркоза (эфир, хлороформ, закись азота). В начале 20 века были сформулированы основные принципы химиотерапии инфекций, был синтезирован противосифилитический препарат, выделен первый витамин (В6) и противоаритмическое средство хинидин. В 1920 годах получили инсулин и открыли пенициллин. В 1930 годы установили антибактериальную активность сульфаниламидов. В 1940 годах получили и внедрили в практику пенициллин, стрептомицин и др. антибиотики, создали синтетические курареподобные средства, выделили кристаллический витамин В12, выделили глюкокортикоиды и применили их в качестве противовоспалительных и противоаллергических средств.Большие успехи в фармакологии относятся к 50 годам. Создали первые эффективные психотропные средства (аминазин). Были синтезированы противодиабетические средства для приема внутрь, первые В-адреноблокаторы, анаболические стероиды, противобластомные средства. Предложены гормональные контрацептивные средства для энтерального применения. В 70 годы исследовали простагландины и впервые применили их в акушерско-гинекологической практике. Установили действие НПВС на простагландины, были выделены эндогенные опиоидные пептиды. Созданы первые блокаторы ангиотензиновых рецепторов и АПФ. Появились первые избирательные ингибиторы синтеза холестерина (статины). В 80 г был создан ингибитор протонового насоса, создан фибринолитический препарат, получены фторхинолны. В 90 годы в мед.практику были внедрены колониестимулирующие факторы, получены препараты влияющие на систему лейкотриенов. Созданы гипотензивные средства, избирательно взаимодействующие с имидазолиновыми рецеторами (моксонидин), открыта роль NO в действии нитроглицерина, синтезированы ингибиторы NO-синтетазы.

Прогресс в области лекарствоведения привел к тому, что выделился и обособился ряд научных дисциплин и направлений. К ним относятся фармация, токсикология, иммунофармакология, фармакогенетика, химиотерапия инфекций, химиотерапия опухолевых заболеваний и др.

2. 
   Фармакокинетика лекарственных веществ. Понятие о биодоступности. Основные параметры количественной фармакокинетики.
   

Фармакокинетика ЛВ – изучает пути и механизмы поступления, распределения, биотрансформации и выведения лекарственных средств из организма.

В фармакокинетике ЛВ выделяют четыре основных этапа:

1.Всасывание (абсорбция) -это процесс поступления ЛС через биологический барьер.

2. Распределение.

3. Метаболизм (превращение).

4. Выделение.

Известны следующие механизмы всасывания:

Пассивная диффузия через мембрану клеток (происходит по градиенту концентрации без затраты энергии)

Активный транспорт (в этом процессе участвуют транспортные системы мембран клеток и возможен транспорт против градиента концентрации с затратой энергии)

Фильтрация через поры мембран (размер диффундирующей молекулы зависит от размера пор в мембране эпителия кишечника)

Пиноцитоз (захват вещества с образованием вакуоли, так могут захватываться крупные молекулы).

Действие препарата начинается только после поступления его в кровоток, в связи с этим введен термин «биодоступность». Биодоступность – это количество неизмененного лекарственного средства, достигшее плазмы крови, в процентном отношении, к введенному количеству. При энтеральном введении величина биодоступности определяется потерями вещества при его всасывании из пищеварительного тракта и при первом прохождении через печеночный барьер. Для суждения о биодосупности определяют зависимость между концентрацией вещества в плазме крови и временем. Биодоступность веществ при введении внутрь зависит от многих факторов и определяется следующим образом. Вещество вводят больному внутривенно и измеряют его концентрацию в крови через определенные промежутки вре­мени. На основании полученных данных вычерчивают кривую изменения концент­рации вещества во времени при внутривенном введении. Затем тому же больному это вещество вводят внутрь в той же дозе и определяют его концентрацию в крови через определенные интервалы времени. По результатам измерения строят кривую изменения концентрации вещества во времени при введении внутрь. Затем измеряют площади под кривыми концентрация - время (AUC). Биодоступность вещества определяют по формуле:



где F – биодоступность. AUC - площадь под кривой концентра­ция—время.

Биодоступность вещества при внутривенном введении 100%. О биодоступности можно судить и по выделению препарата с мочой если он не подвергается биотрансформации либо по величине фармакологического эффекта если возможно его точное количественное измерение.

3. Фармакодинамика лекарственных веществ. Типовые механизмы действия.
Фармакодинамика включает понятия о фармакологических эффектах, ло­кализации действия и механизмах действия лекарственных веществ (т.е. представ­ление о том, как, где и каким образом лекарственные вещества действуют в организме). К фармакодинамике относится также понятие о видах действия ле­карственных веществ.

Фармакологические эффекты - изменения функции органов и си­стем организма, вызываемые лекарственными веществами. К фармакологичес­ким эффектам лекарственных веществ относятся, например, повышение часто­ты сердечных сокращений, снижение артериального давления, снижение кислотности и т д. При этом одни фармакологические эффекты лекарственного вещества являются полезными — благодаря этим эффектам лекарственное вещество исполь­зуют в медицинской практике (основные эффекты), а другие эффекты, вызывае­мые лекарственным веществом, не используются и, более того, являются неже­лательными (побочные эффекты).

Для многих веществ известны места их преимущественного действия в орга­низме — т.е. локализация действия. Благодаря современным методическим приемам, можно определить локали­зацию действия веществ не только на системном и органном, но на клеточном и молекулярном уровнях. Фармакологические эффекты большинства лекарственных веществ вызываются их действием на определенные биохимические субстраты, так называемые «мишени».

К основным «мишеням» для лекарственных веществ относятся:

• 
  рецепторы;
  
• 
  ионные каналы;
  
• 
  ферменты;
  
• 
  транспортные системы.
  

Рецепторы представляют собой функционально активные макромолеку­лы или их фрагменты (в основном, это белковые молекулы - липопротеины, гли-копротеины, нуклеопротеины и др.). При взаимодействии веществ (лигандов) с рецепторами возникает цепь биохимических реакций, которая приводит к опре­деленному фармакологическому эффекту. Известны 4 вида рецепторов, первые три из которых являются мембранными рецепторами:

1.Рецепторы, непосредственно сопряженные с ферментами.(рецепторы инсулина)

2. Рецепторы, непосредственно сопряженные с ионными каналами. (Н-холинорецепторы, ГАМК а-рецепторы, глициновые, глутаматные)

3. Рецепторы, взаимодействующие с G-белками. (В1-адренорецепторы, М2-холинорецепторы, дофаминовые, серотониновые, гистаминовые)

4. Рецепторы, регулирующие транскрипцию ДНК, являются внутриклеточными рецепторами. Эти рецепторы представляют собой растворимые цитозольные нити.

Для того чтобы вещество подействовало на рецептор, оно должно связаться с рецептором. В результате образуется комплекс «вещество—рецептор». Образова­ние комплекса «вещество-рецептор» осуществляется за счет межмолекулярных связей. Существует несколько видов таких связей. Ковалентные, ионные вандервальсовы, водородные, гидрофобные, ион-дипольные и диполь-дипольные связи. В зависимости от прочности связи «вещество-рецептор» различают обратимое действие и необратимое. Для характеристики связывания вещества с рецептором используется термин аффинитет. Аффинитет определяется как способность вещества связываться с рецептором, в результате чего происходит образование комплекса «вещество-рецептор». Количественной мерой аффинитета (прочности связывания вещества с рецептором) является кон­станта диссоциации(K_d). Константа диссоциации равна концентрации вещества, при которой полови­на рецепторов в данной системе связана с веществом. Выражается в молях/л. Вещества, которые обладают аффинитетом, могут обладать внутренней актив­ностью. Внутренняя активность - способность вещества при взаимодейст­вии с рецептором стимулировать его и таким образом вызывать определенные эффекты. В зависимости от наличия внутренней активности лекарственные вещества раз­деляют на: агонистыи антагонисты. Агонисты или миметики — вещества, обладающие аффинитетом и внутренней активностью. При взаимодей­ствии со специфическими рецепторами они стимулируют их, т.е. вызывают изменения конформации рецепторов, в результате чего возникает цепь биохими­ческих реакций и развиваются определенные фармакологические эффекты. Полные агонисты, взаимодействуя с рецепторами, вызывают максималь­но возможный эффект (обладают максимальной внутренней активностью). Частичные агонисты при взаимодействии с рецепторами вызывают эффект, меньший максимального (не обладают максимальной внутренней ак­тивностью). Антагонисты -вещества, обладающие аффинитетом, но лишенные внутренней актив­ности. Они связываются с рецепторами и препятствуют действию на рецепторы эндогенных агонистов (нейромедиаторов, гормонов). Поэтому их также называ­ют блокаторами рецепторов. При этом в основном возникают эффекты, противоположные эффектам агонистов. Если они занимают те же рецепторы, с которыми взаимодействуют агонисты их называют конкурентными антагонистами, а если другие неконкурентными антагонистами. При действии вещества как агониста на один подтип рецепторов и как антагониста на другой, его обозначают агонистом-антагонистом. Лекарственные вещества могут действовать и на другие «мишени», включая, ионные каналы, ферменты, транспортные белки. Одной из основных «мишеней» для лекарственных веществ являются потен­циал зависимые ионные каналы, которые избирательно проводят Na⁺, Ca²⁺, К⁺ и другие ионы через клеточную мембрану. В отличие от рецептор-управляемых ион­ных каналов, которые открываются при взаимодействии вещества с рецептором эти каналы регулируются потенциалом действия (от­крываются при деполяризации клеточной мембраны). Лекарственные средства могут действовать на транспортные системы (транс­портные белки), которые переносят молекулы некоторых веществ или ионы че­рез мембраны клеток. Например, трициклические антидепрессанты блокируют транспортные белки, которые переносят норадреналин и серотонин через пресинаптическую мембрану нервного окончания (блокируют обратный нейрональный захват норадреналина и серотонина). Сердечные гликозиды блокируют Na⁺, K⁺-АТФ-азу мембран кардиомиоцитов, которая осуществляет транспорт Na⁺ из клетки в обмен на К⁺. Возможны и другие «мишени», на которые могут действовать лекарственные вещества. Так, антацидные средства действуют на хлористоводородную кислоту желудка, нейтрализуя ее, и поэтому используются при повышенной кислотности желудочного сока (гиперацидном гастрите, язве желудка). Перспективной «мишенью» для лекарственных средств являются гены.
4. Принципы дозирования лекарственных веществ. Типы доз. Широта терапевтического действия. Основные параметры токсичности.

Действие лекарственных средств (скорость развития терапевтического эффекта, его выраженность, продолжительность и характер) зависят от дозы. Доза это количество лекарственного вещества на один прием. Обозначают дозу в гр. или в мг. Для более точной дозировки препаратов рассчитывают их количество на 1 кг массы тела. В отдельных случаях дозируют вещество, исходя из величины поверхности тела (на 1 м2). Жидкие лекарственные средства дозируют столовыми, десертными или чайными ложками, а также каплями. Дозы некоторых антибиотиков и гормонов выражают в единицах действия.

Выделяют разовую дозу (для однократного приема) и суточную (которую больной должен принять в течение суток).

Различают терапевтические, токсические и летальные дозы. Терапевтические дозы бывают минимальные действующие, средние терапевтические и высшие терапевтические. Минимальные действующие дозы (пороговые) – наименьшая доза вызывающая определенный терапевтический эффект. Обычно они в 2—3 раза меньше средней тера­певтической дозы. Средние терапевтические дозы оказывают у большинства больных желательное фармакотерапевтическое действие Обычно при использовании антибиотиков, сульфаниламидов и некоторых других лекарственных средств лечение начинают с назначения ударной дозы, превышающей среднюю терапевтическую дозу. Это делается для того, чтобы бы­стро создать высокую концентрацию вещества в крови. После достижения опреде­ленного терапевтического эффекта переходят на поддерживающие дозы. При длительном применении лекарственного вещества указывается его доза на курс лечения (курсовая доза). . Высшая терапевтическая это доза не достигающая минимальной токсической дозы. Высшие терапевтические дозы назначают в тех случаях, когда при­менение средних доз не вызывает необходимого действия. Это предельные дозы, выше которых находится область токсических доз (вещество может вызвать токсические эффекты). Для ядовитых и сильнодействующих веществ в законо­дательном порядке установлены высшие разовые и высшие суточные дозы. К назначению лекарственных средств в высших терапевтических дозах нужно относиться с большой осторожностью, поскольку это связано с риском возникновения серьезных побочных эффектов. Дозы, оказывающие токсическое действие на организм, называются ток­сическими. Дозы, вызывающие смертельный исход, называются леталь­ными. Диапазон доз от минимальной действующей до высшей терапевтической оп­ределяется как широта терапевтического действия.Чем больше широта терапев­тического действия, тем безопаснее применение лекарственного средства.
5. Пути введения лекарственных веществ. Механизм транспорта веществ через мембраны. Значение рН и рК среды.

Применение лекарственных веществ с лечебными или профилактическими целями начинается с их введения в организм или нанесения на поверхность тела. От пути введения зависят скорость развития эффекта, его выраженность и продолжительность. В отдельных случаях путь введения определяет характер действия веществ. Существующие пути введения подразделяют на энтеральные и парентеральные. Энтеральный путь - введение через пищеварительный тракт т.е. через рот, под язык, трансбуккально, в двенадцатиперстную кишку, в прямую кишку (ректально), во влагалище (вагинально). Самый распространенный путь введения – через рот (внутрь; per os). Это наиболее удобный и простой путь введения. Стерильности препаратов в этом случае не требуется. Всасывание ряда веществ (аспирин, барбитураты) происходит частично из желудка. Но преобладающее большинство ЛС всасывается в тонкой кишке. Известны следующие основные механизмы всасывания: 1. Пассивная диффузия. Путем пассивной диффузии ве­щества проникают через мембрану по градиенту концен­трации (если концентрация вещества с одной стороны мембраны выше, чем с другой, вещество перемещается через мембрану от большей концентрации к меньшей). Этот процесс не требует затраты энергии. Поскольку био­логические мембраны в основном состоят из липидов, таким способом через них легко проникают вещества, растворимые в липидах и не имеющие заряда, т.е. липофильные неполярные вещества. И напро­тив, гидрофильные полярные соединения непосредствен­но через липиды мембран практически не проникают. Пассивная диффузия гидрофильных полярных веществ возмож­на через водные поры. Это белковые молекулы в мембране клеток, проницаемые для воды и растворенных в ней веществ. Однако диаметр водных пор невелик (порядка 0,4 нм) и через них могут проникать только небольшие гид­рофильные молекулы (например, мочевина). Если ЛВ являются слабыми электролитами - слабыми кислотами или слабы­ми основаниями, то проникновение таких веществ через мембраны зависит от степени их ионизации, так как путем пассивной диффузии через двойной липидный слой мембраны легко проходят только неионизированные (незаряженные) молекулы вещества. Степень ионизации слабых кислот и слабых оснований определяется значениями рН среды и константой ионизации (К_а) веществ. Слабые кислоты в большей степени ионизированы в щелочной среде, а сла­бые основания — в кислой. Ионизация слабых кислот происходит в щелочной среде. Ионизация слабых оснований в кислой среде. Константа ионизации характеризует способность вещества к ионизации при определенном значении рН среды. На практике для характеристики способности веществ к ионизации используют показатель рК_а, который является отрицатель­ным логарифмом K_a(-lg K_a). Показатель рК_а численно равен значению рН среды, при котором ионизирована половина молекул данного вещества. Значения рК_а слабых кислот, так же как и слабых оснований, варьируют в широких пределах. Чем меньше рК_а слабой кислоты, тем легче она ионизируется даже при относи­тельно низких значениях рН среды. Так, ацетилсалициловая кислота (рК_а= 3,5) при рН 4,5 ионизирована более чем на 90%, в то же время степень иониза­ции аскорбиновой кислоты (рК_а=11,5) при том же значении рН составляет доли %. Для слабых оснований существует обратная зависимость. Чем выше рК_а слабого основания, тем в большей степени оно ионизировано даже при отно­сительно высоких значениях рН среды. Облегченная диффузия — перенос веществ через мембраны с помощью транс­портных систем, который осуществляется по градиенту концентрации и не требу­ет затраты энергии. Так же, как активный транспорт, облегченная диффузия — это специфичный по отношению к определенным веществам и насыщаемый процесс. Этот транспорт облегчает поступление в клетку гидрофильных полярных веществ. Таким образом через мембрану клеток может транспортироваться глюкоза.