Амраф ытевто. вся фарма. Предмет фармакологии. Основные открытия в области фармакологии, задачи и перспективы, становление научной фармакологии

• Название: Предмет фармакологии. Основные открытия в области фармакологии, задачи и перспективы, становление научной фармакологии
• Анкор: Амраф ытевто
• Дата: 27.11.2022
• Размер: 1.19 Mb.
• Имя файла: вся фарма.doc
• Тип: Документы; #815033
• страница: 2 из 25

Активный транспорт. В этом процессе участвуют транспортные системы клеточных мембран. Обычно это белковые молекулы, которые пронизывают мембрану клетки. Вещество связывается с белком-переносчиком с наружной сторо­ны мембраны. Под влиянием энергии АТФ происходит изменение конформации белковой молекулы, что приводит к уменьшению силы связывания между пере­носчиком и транспортируемым веществом и высвобождению вещества с внут­ренней стороны мембраны. Таким образом в клетку могут проникать некоторые гидрофильные полярные вещества.

Активный транспорт веществ через мембрану обладает следующими характе­ристиками: специфичностью (транспортные белки избирательно связывают и переносят через мембрану только определенные вещества), насыщаемостью (при связывании всех белков-переносчиков, количество вещества, переносимого че­рез мембрану, не увеличивается), происходит против градиента концентрации, требует затраты энергии.

Активный транспорт участвует в переносе через клеточные мембраны таких ве­ществ, необходимых для жизнедеятельности клеток, как аминокислоты, сахара, пиримидиновые и пуриновые основания, железо, витамины.

Фильтрация — этот термин используют как по отношению к проникновению гидрофильных веществ через водные поры в мембране клеток, так и по отноше­нию к их проникновению через межклеточные промежутки. Фильт­рация гидрофильных веществ через межклеточные промежутки происходит под гидростатическим или осмотическим давлением. Этот процесс имеет существен­ное значение для всасывания, распределения и выведения гидрофильных Л В и зависит от величины межклеточных промежутков.

Так как межклеточные промежутки в различных тканях не одинаковы по ве­личине, гидрофильные ЛВ при различных путях введения всасываются в неодинаковой степени и распределяются в организме неравномерно. Например, промежутки между эпителиальными клетками слизистой оболочки кишечника неве­лики, что затрудняет всасывание гидрофильных Л В из кишечника в кровь.

Промежутки между эндотелиальными клетками сосудов периферических тка­ней (скелетных мышц, подкожной клетчатки, внутренних органов) имеют доста­точно большие размеры (порядка 2 нм) и пропускают большинство гидрофиль­ных Л В, что обеспечивает достаточно быстрое проникновение Л В из тканей в кровь и из крови в ткани. В то же время в эндотелии сосудов мозга межклеточные промежутки отсутствуют. Эндотелиальные клетки плотно прилегают к друг дру­гу, образуя барьер (гематоэнцефалический барьер), препятствующий проникно­вению гидрофильных полярных веществ из крови в мозг.

Пиноцитоз. Крупные молекулы или агрегаты молекул со­прикасаются с наружной поверхностью мембраны и окружаются ею с образова­нием пузырька (вакуоли), который отделяется от мембраны и погружается внутрь клетки. Далее содержимое пузырька может высвобождаться внутри клетки или с другой стороны клетки наружу путем экзоцитоза.

При введении вещества под язык всасывание начинается быстро Препараты оказывают общее действие минуя при первом пассже печеночный барьер. Также действуют препараты для ректального применения.

К парентеральным путям относят подкожный, внутримышечный, внутривенный, внутриартериальный, интрастернальный, внутрибрюшинный, ингаляционный, субарахноидальный, субокципитальный. Наиболее распространенные в/в, в/м, п/к. Самый быстрый эффект при в/в введении при остальных несколько медленнее.
6. Распределение лекарственных веществ. Основные факторы влияющие на уровень распределения веществ.

После абсорбции вещества попадают в кровь, а затем в разные органы и ткани. Большинство лекарственных средств распределяется

неравномерно и лишь незначительная часть относительно равномерно. Характер распределения ЛВ во многом определяется их способ­ностью растворяться в воде или липидах (т.е. их относительной гидрофильноетью или липофильностью), а также интенсивностью регионарного кровотока. Влияние на характер распределения веществ оказывают биологические барьеры, которые встречаются на пути их распространения: стенка каппиляров, клеточные мембраны, гематоэнцефалические и плацентарные барьеры.

Через стенку каппиляров, имеющую характер пористой мембраны, большинство лекарственных средств, проходит довольно легко. Исключение составляют белки плазмы и их комплексы с препаратами. Гидрофильные соединения проходят через поры стенки каппиляров и попадают в интерстициальное пространство. Через белково-фосфолипидные мембраны клеток они практически не диффундируют. Внутрь клеток могут попасть только при участии транспортных систем.

Липофильные соединения хорошо проникают через эндотелий каппиляров и клеточные мембраны.

Затруднено прохождение многих веществ через гематоэнцефалический барьер. Это связано с особенностями строения каппиляров мозга. Их эндотелий не имеет пор и практически отсутствует пиноцитоз. Определенную роль играет астроглия выстилающая наружную поверхность эндотелия и играющая роль дополнительной фосфолипидной мембраны. Через ГЭБ плохо проходят полярные соединения. Липофильные молекулы проникают в ткани мозга легко в основном за счет диффузии, а некоторые соединения за счет активного транспорта. ГЭБ не эффективен в области эпифиза, задней доли гипофиза и др. При некоторых патологических состояниях (например при воспалении мозговых оболочек) прницаемость ГЭР повышается.

Прохождение веществ через ГЭБ регулируется также Р-гликопротеиновым насосом. Он способствует выведению веществ из мозговой ткани в кровь, а также препятствует проникновению ряда соединений из крови в ЦНС. Кроме ГЭБ, в организме есть другие гистогематические барьеры (т.е. барьеры, отделяющие кровь от тканей), которые являются препятствием для распределения гидрофильных Л В. К ним относятся гематоофтальмический барь­ер, не пропускающий гидрофильные полярные ЛВ в ткани глаза, гематотестикулярный и плацентарный барьеры. Плацентарный барьер во время беременности препятствует проникновению некоторых гидрофильных полярных ЛВ из орга­низма матери в организм плода. В плаценте также имеется Р-гликопротеиновый насос. Относительно равномерно распределяются в организме липофильные непо­лярные вещества. Они проникают путем пассивной диффузии через мембраны клеток и распределяются как во внеклеточной, так и во внутриклеточной жидко­стях организма. Липофильные ЛВ проходят через все гистогематические барье­ры, в частности, диффундируют непосредственно через мембраны эндотелиальных клеток капилляров в ткани мозга. Липофильные ЛВ легко проходят через плацентарный барьер. Влияние на распределение ЛВ оказывает также интенсивность кровоснабже­ния органов и тканей. Лекарственные вещества распределяются быстрее в хоро­шо перфузируемые органы, т.е. органы с интенсивным кровоснабжением, такие как сердце, печень, почки и достаточно медленно — в ткани с относительно пло­хим кровоснабжением - подкожную клетчатку, жировую и костную ткань. Распределение ЛС также зависит от сродства препаратов к тем или иным тканям. Следует учитывать, что значительные количества вещества могут накапливаться на путях их выведения. ЛС, циркулирующие в организме, частично связываются, образуя внеклеточные и клеточные депо. Вещества могут накапливаться в соединительной ткани (четвертичные аммониевые соли), в костной ткани (тетрациклины). Некоторые препараты (акрихин) в особенно больших количествах накапливаются в клеточных депо. Связывание их в клетках возможно за счет белков, нуклеопротеидов, фосфолипидов. Особый интерес представляют жировые депо, в них задерживаются некоторые средства для наркоза. Депонируются ЛС за счет обратимых связей. Продолжительность их нахождения в тканевых депо варьирует в широких пределах.Так некоторые сульфаниламиды образуют стойкие комплексы с белками плазмы, с чем частично связана значительная продолжительность их действия. Очень длительно задерживаются в организме ионы тяжелых металлов. Нужно учитывать, что распределение веществ не характеризует направленность их действия. Последняя зависит от чувствительности к ним тканей, которые определяют специфичность их действия. В клинической фармакологии нередко используют параметр кажущийся объем распределения-Vd. Он отражает предположительный объем жидкости, в котором распределяется вещество. Vd = общее кол-во вещ-ва в орг-ме / Концентрация вещ-ва в плазме крови.

Объем распределения дает представление о фракции вещества, находящейся в плазме крови. Данный параметр важен для рационального дозирования веществ, а также для опреднления константы скорости элиминации и « периода полужизни» вещества.

7. Превращение лекарственных веществ в организме. Виды метаболизма. Особенности у детей и лиц старшего возраста.

Большинство ЛС подвергается в организме биотрансформации. В неизмененном виде выделяются главным образом высокогидрофильные ионизированные соединения. Из липофильных веществ исключение составляют средства для ингаляционного наркоза, основная часть которых в химические реакции в организме не вступает. Он выводятся легкими в том же виде, в каком были введены. В биотрансформации ЛВ принимают участие многие ферменты, из которых важнейщая роль принадлежит микросомальным ферментам печени (находятся в ЭПР). Они метаболизируют чужеродные для организма липофильные соединения (разной структуры), превращая их в более гидрофильные. Субстратной специфичности у них нет. Существенное значение имеют и немикросомальные ферменты разной локализации (печени, кишечника и др. тканей, а также плазмы), особенно в случае биотрансформации гидрофильных веществ. Выделяют 2 основных источника ЛП: 1).Метаболическую трансформацию и 2). Конъюгацию. Метаболическая трансформация – это превращение веществ за счет окисления, восстановления и гидролиза. Так окислению подвергаются имизин, эфедрин, аминазин, гистамин, кодеин. Окисление происходит преимущественно за счет микросомальных оксидаз смешанного действия при участии НАДФ, кислорода и цитохрома Р-450. Восстановлению подвергаются отдельные ЛВ (хлоралгидрат, левомицетин, нитразепам и др.) Происходит это под влиянием системы нитро- и азоредуктаз и др. ферментов. Сложные эфиы (новокаин, атропин, ацетилхолин, дитилин, аспирин) и амиды (новокаинамид)гидролизуются при участии эстераз, карбоксиэстераз, амидаз, фосфатаз и др. Конъюгация – это биосинтетический процесс, сопровождающийся присоединением к ЛВ или его метаболитам ряда химических группировок или молекул эндогенных соединений. Так, например, могут происходить метилироване веществ (гистамин, катехоламины) или их ацетилирование (сульфанламиды), взаимодействие с глюкуроновой кислотой (морфин, оксазепам), сульфатами (левомицетин,фенол), глутатионом (парацетамол). В процессах конъюгации учавствуют многие ферменты: глюкуронилтрансфераза, сулфотрансфераза, трансацилаза, метилтрансферазы, глутатионил-S-трансферазы и др. Конъюгация может быть единственным путем превращения веществ либо она следует за предшествующей ей метаболической трансформацией. При метаболической трансформации и конъюгации вещества переходят в более полярные и более водораст воримые метаболиты и конъюгаты. Это благоприятствует их дальнейшим химическим превращениям, если они необходимы, а также способствует их выведению из организма. Почками выводятся гидрофильные соединения, а липофильные подвергаются в почечных канальцах реабсорбции. В результате метаболической трансформации и конъюгации ЛС обычно теряют свою биологическую активность. В отдельных случаях химические превращения ЛС в организме могут приводить к повышению активности образующихся соединений, повышению токсичности, изменению характера действия, а также к превращению одного активного соединения в другое.
8. Экскреция и элиминация лекарственных веществ. Основные показатели элиминации. Особенности у детей и лиц старшего возраста.

Лекарственные вещества и их метаболиты выводятся (экскретируются) из организма в основном с мочой (почечная экскреция), а также с желчью в просвет кишечника.

Почечная экскреция. Выведение лекарственных веществ и их метаболитов почками происходит с участием трех основных процессов: клубочковой фильтрации, активной секреции в проксимальных канальцах и канальцевой реабсорбции.

Клубочковая фильтрация. Лекарственные вещества, растворенные в плазме крови (за исключением веществ, связанных с плазменными белками и вы­сокомолекулярных соединений), фильтруются под гидростатическим давлением через межклеточные промежутки в эндотелии капилляров почечных клубочков и попадают в просвет канальцев. Если эти вещества не реабсорбируются в почеч­ных канальцах, они выводятся с мочой.

Активная секреция. Путем активной секреции в просвет канальцев вы­деляется большая часть веществ, экскретируемых почками. Вещества секретируются в проксимальных канальцах с помощью специальных транспортных систем против градиента концентрации (этот процесс требует затраты энергии). Суще­ствуют отдельные транспортные системы для органических кислот (пенициллины, салицилаты, сульфаниламиды, тиазидные диуретики, фуросемид и др.) и орга­нических оснований (морфин, хинин, дофамин, серотонин, амилорид и ряд других веществ). В процессе выделения органические кислоты (также как органические основания) могут конкурентно вытеснять друг друга из связи с транспортными белками, вследствие чего экскреция вытесняемого вещества снижается.

Реабсорбция (обратное всасывание). Через мембраны почечных каналь­цев лекарственные вещества реабсорбируются путем пассивной диффузии по гра­диенту концентрации. Таким образом, реабсорбируются липофильные неполяр­ные соединения, так как они легко проникают через мембраны эпителиальных клеток почечных канальцев. Гидрофильные полярные вещества (в том числе иони­зированные соединения) практически не реабсорбируются и выводятся из орга­низма. Таким образом, выведение почками слабых кислот и слабых оснований прямо пропорционально степени их ионизации и, следовательно, в значитель­ной степени зависит от рН мочи.

Кислая реакция мочи способствует экскреции слабых оснований (например, алкалоидов никотина, атропина, хинина) и затрудняет выделение слабых кислот (барбитуратов, ацетилсалициловой кислоты). Чтобы ускорить выведение почка­ми слабых оснований, следует изменить реакцию мочи в кислую сторону (сни­зить рН мочи). Обычно в таких случаях назначают хлорид аммония. И наоборот, если необходимо повысить экскрецию слабых кислот, назначают натрия гидро­карбонат и другие соединения, сдвигающие реакцию мочи в щелочную сторону (повышают рН мочи). Внутривенное введение натрия бикарбоната, в частности, используют для ускоренного выведения барбитуратов или ацетилсалициловой кислоты в случае их передозировки.

Реабсорбция некоторых эндогенных веществ (аминокислоты, глюкоза, и моче­вая кислота) осуществляется путем активного транспорта.

Ряд препаратов (тетрациклины, пенициллины, дифенин, колхицин) и особенно продукты их превращения в значительном количестве выделяются с желчью в кишечник, откуда частично выводятся с экскрементами, а также могут повторно всасываться и последующем вновь выделяться в кишечник (кишечно-печеночная циркуляция, или печеночная ркциркуляция)

Газообразные и летучие вещества выделяются легкими. Таким образом выво­дятся средства для ингаляционного наркоза. Некоторые вещества могут выделять­ся потовыми, слюнными железами (пенициллины, йодиды), железами желудка (хинин) и кишечника (слабые органические кислоты), слезными железами (ри-фампицин), молочными железами в период лактации (снотворные средства, спирт этиловый, никотин и др.). Во время кормления лекарственные вещества, которые выделяются молочными железами, могут вместе с молоком попасть в организм ребенка

Элиминация (удаление) вещества из организма обеспечивается экскрецией и биотрансформацией. Для количественной характеристики процесса элиминации используется ряд основных параметров: константа скорости элиминации (K elim), «период полужизни» (t ½) и общий клиренс (Сl т).

Константа скорости элиминации (Кelim) отражает скорость удаления вещества из организма. Определяется по формуле:

К elim = 0,693 / t ½.

Для суждения о скорости выведения веществ из организма используют также параметр «период полужизни» (полуэлиминации) –t ½, который отражает время, необходимое для снижения концентрации вещества в плазме крови на 50%:

t ½ = 0,693 / К elim = 0,693 * Vd / Cl т.

Этот параметр используется для подбора доз веществ и интервалов их введения при создании стационарной концентрации препарата. Известно, чтовыведение веществ более чем на 90% осуществляется за время, равное 4 t ½, что и учитывается при их дозировании. Следует иметь в виду, что t ½ определяется не только выведением вещества из организма, но также его биотрансформацией и депонированием.

Кроме того, для количественной характеристики скорости элиминации веществ используют параметр клиренс (Cl), отражающий скорость очищения плазмы крови от вещества ( выражается в объеме за единицу времени, при необходимости с учетом массы тела или его поверхности: мл/мин, мл/кг/мин, л/м2/ч, и т. д.). Выделяют общий (тотальный) клиренс (Cl t), а также почечный (Cl r) и печеночный (Cl h) клиренс Cl t = скорость элиминации вещества / концентрация вещества в плазме крови.

Общий клиренс связан с такими параметрами, как объем распределения (Vd), «период полужизни» (t ½) и константа скорости элиминации (K elim).

Cl t = Vd * K elim = Vd * 0,693 / t ½.

Почечный клиренс зависит от процессов фильтрации, секреции и реабсорбции. Судить о почечном клиренсе можно на основании сопоставления концентраций вещества в моче и плазме крови (учитывая также скорость тока мочи). Печеночный клиренс связан с захватом вещества гепатоцитами и его последующей биотрансформацией, а также с секрецией препарата в желчные пути.Возраст. Изменения действия лекарственных веществ, связанные с возрас­том, в особенности сильно проявляются у лиц крайних возрастных групп: ново­рожденных и людей старше 60 лет.

Отдельно рассматривается действие лекарственных веществ на новорож­денных (до 4 нед жизни) и плод в последний триместр беременности (перина­тальная фармакология). Новорожденные в первый месяц жизни имеют более высокую чувствительность к лекарственным веществам. По скорости вса­сывания, распределения, метаболизма и выведения веществ они существенно отличаются от взрослых. Связано это в основном с низкой интенсивностью ме­таболических процессов (вследствие недостаточности ферментов, метаболизирующих лекарственные вещества), сниженной функцией почек, повышенной про­ницаемостью гематоэнцефалического барьера, недоразвитием эндокринной, нервной систем и других систем организма. Так, у новорожденных отсутствуют ферменты, участвующие в конъюгации хлорамфеникола (левомицетина), что уси­ливает токсическое действие этого препарата. Более чувствительны новорожден­ные к морфину и неостигмину. Поэтому детям лекарственные вещества назнача­ют в меньших дозах, чем взрослым (а некоторые лекарственные вещества не назначают вообще). Уменьшение дозы препаратов у детей связано еще с тем, что у них масса тела меньше, чем у взрослых. Каждый лекарствен­ный препарат следует использовать в дозах, рекомендуемых для определенного возраста.

В пожилом и старческом возрасте фармакокинетические процессы протекают медленно. Изменение скорости всасывания связано в основном со снижением кислотности желудочного сока, с уменьшением кровотока в кишечнике, угнете­нием систем активного всасывания и др. Распределение лекарственных веществ у пожилых людей может изменяться вследствие изменения связывания с белка­ми плазмы крови, снижения кровотока в органах и тканях. Уменьшение с возра­стом метаболизма лекарственных веществ связано со снижением активности фер­ментов печени и уменьшением печеночного кровотока. Снижение функции почек приводит к замедленному выведению лекарственных веществ. Поэтому больным старше 60 лет дозы веществ, угнетающих ЦНС (снотворные, препараты группы морфина), а также дозы сердечных гликозидов, мочегонных средств следует умень­шать на 1/2, а дозы других сильнодействующих и ядовитых лекарственных ве­ществ — до 2/3 от доз, рекомендуемых для лиц среднего возраста. Изучением осо­бенностей действия и применения лекарственных средств у лиц пожилого и старческого возраста занимается гериатрическая фармакология.