Перечень вопросов для подготовки к экзамену по дисциплине Основы молекулярной биомедицины
 Скачать 1.51 Mb.
|
|
49. Физиологические эффекты перекиси водорода в биологических системах В митохондриях атомы водорода, отщепленные от субстрата дегидрогеназами, передают свои электроны через цепь переносчиков кислороду, который восстанавливается до воды. При этом физиологически важно, чтобы, присоединив 4 электрона, молекула O2 восстанавливалась до двух молекул воды, поскольку при неполном восстановлении O2, например, при присоединении 2-х электронов образуется H2O2, а при присоединении 1 электрона – гипероксидный (надпероксидный) радикал. Известно, что пероксид водорода и гипероксидный радикал O2- токсичны для клеток, т.к. взаимодействуя с липидами клеточных мембран, повреждают их. Аэробные клетки при помощи фермента каталазы и медьсодержащего фермента супероксиддисмутазы (СОД) могут защитить себя от указанного вредного воздействия, превращая H2O2 и O2- в кислород, который участвует в последующих процессах биологического окисления. 50. Дайте определение окислительный стресс, какие типы радикалов вы знаете? Окислительный, стресс – процесс повреждения и гибели клеток тела человека в результате окисления. Окисление и восстановление – ключевые процессы в жизни живой клетки, в которых активно участвует кислород Радикалы - хим. Частицы с неспаренными электронами на внешних орбиталях; обладают парамагнетизмом и высокой реакционной способностью. Радикалы могут быть короткоживущими (время жизни доли секунды) или долгоживущими (до неск. Лет), нейтральными или заряженными, иметь один или большее число неспаренцых электронов (напр., бирадикалы), быть твердыми, жидкими или газообразными в-вами. Стабильность радикалов определяется скоростями их рекомбинации или диспропорционирования. Все радикалы условно делят на две группы -p- и s-электронные. У первых неспаренный электрон преимущественно локализован на 2p- или p-орбитали, а соответствующие атомные ядра находятся в узловой плоскости этой орбитали. К p-электронным относятся алкильные, аллильный и бензильный радикалы, а также ион-радикалы ароматических углеводородов, циклооктатетраена, дивинила и подобных частиц. У s-электронных радикалов свободных неспаренный электрон преимущественно локализован на s- орбитали таким образом, что радикал практически сохраняет электронную конфигурацию исходной молекулы. К таким радикалам относят фенильный и формильный радикалы, а также карбоксильный и пиридильный ион-радикалы которые имеют плоскую конфигурацию. В эту же группу радикалов свободных входят многочисл. Хим. Частицы с пирамидальным парамагнитным центром. Короткоживущие радикалы. К таким радикалам относятся атомы и сложные хим. Частицы с локализованными неспаренными электронами. 51. Укажите повреждения молекулы ДНК при окислительном стрессе Молекула ДНК может повреждаться напрямую, в основном - гидроксид- радикалом и (в гораздо меньшей степени) супероксид-анионом кислорода. Гидроксид-радикал HO∙ может действовать на пуриновые и пиримидиновые основания, а также на остатки рибозы и дезоксирибозы. Супероксид-анион обладает избирательным действием, взаимодействуя с гуаниновыми основаниями, в результате чего образуются их разнообразные окисленные производные. Повреждение мтДНК приводит к неправильному синтезу компонентов дыхательной цепи, вследствие чего нарушается дыхательная цепь митохондрий и усиливается утечка супероксид-аниона. Повреждение ДНК происходит и в результате действия эндонуклеаз, которые активируются при повышении концентрации внутриклеточного Ca 2+ , наблюдаемом в ходе окислительного стресса. 52. Укажите повреждения белков при окислительном стрессе Наиболее распространенный и легко обнаруживаемый тип повреждения белков - образование карбонильных групп при окислении аминокислот: лизина, аргинина и пролина. В условиях окислительного стресса происходит окислительная модификация белков. Свободные радикалы атакуют белки по всей длине полипептидной цепи, нарушая не только первичную, но и вторичную, и третичную структуру белков, что приводит к агрегации или фрагментации белковой молекулы. Многие ферменты, содержащие SH- группы, такие как АТФазы или дегидрогеназы, легко окисляются в результате свободнорадикальной атаки. В процессе окислительной модификации белка образуются различные стабильные метаболиты аминокислот. Примером окислительной модификации белков является фермент - ксантиндегидрогеназа, которая превращает ксантин (и гипоксантин) в мочевую кислоту, а мочевая кислота, в свою очередь, выступает как неферментативный компонент антиоксидантной системы. В результате действия АФК происходит окисление SH-групп этого белка и превращение ксантиндегидрогеназы в ксантиноксидазу. Последняя, одновременно с мочевой кислотой, начинает образовывать супероксид-анион кислорода, что вызывает дополнительное увеличение концентрации свободных радикалов в тканях. 53. Опишите этапы процесса перекисного окисления липидов. Реакции ПОЛ протекают, главным образом, в липидном бислое клеточных мембран. Процесс ПОЛ условно подразделяют на четыре стадии: инициирования цепей окисления, развитие цепных реакций, обрыв цепей, разрушение структуры окисленных липидов. Результатом перекисного окисления липидов является снижение текучести мембран, облегчение перехода молекул фосфолипидов из одного монослоя мембран в другой, увеличение проницаемости мембран для различных субстанций (K+, Ca2+ и т. д.), 54. Дайте характеристику антиоксидантной системы, какие компоненты она включает. Окислительно-восстановительные реакции, проходящие в организме, поддерживаются на физиологическом уровне благодаря действию антиоксидантной системы защиты организма (АОС). АОС включает антиоксиданты различной природы, которые могут действовать в качестве “ловушек свободных радикалов”, прерывая процессы окисления. В зависимости от характера действия выделяют ферментативные и неферментативные компоненты специфической АОС. Исходя от растворимости, низкомолекулярные компоненты подразделяются на гидрофобные и гидрофильные, в зависимости от локализации в тканях – на внутриклеточные и внеклеточные. Ферментативные компоненты: -супероксиддисмутаза; - каталаза; - глутатион-пероксидаза; - глутатионтрансфераза; 55. Системы антиоксидантной защиты клетки: супероксиддисмутаза, физиологическая роль. Супероксиддисмутаза (СОД) – фермент, катализирующий дисмутацию токсичного супероксидного радикала, вырабатываемого при окислительных энергетических процессах, в перекись водорода и молекулярный кислород. Этот фермент присутствует во всех клетках, потребляющих кислород, и представляет важнейшее звено антиоксидантной защиты. Супероксиддисмутаза человека содержит цинк и медь, существует также марганец-содержащая форма фермента. СОД и каталаза образуют антиоксидантную пару, которая предотвращает запуск процессов цепного окисления под действием свободных радикалов. Наличие СОД позволяет поддерживать физиологическую концентрацию супероксидных радикалов в тканях, что обеспечивает возможность существования организма в кислородной атмосфере и использование кислорода. Супероксиддисмутаза защищает сердечную мышцу от действия свободных радикалов, образующихся при недостаточности кислорода (ишемии). Степень повышения СОД обратно пропорциональна деятельности левого желудочка и может быть использована как маркер повреждения миокарда. При анемии (снижении в крови количества гемоглобина, эритроцитов и гематокрита) активность СОД в эритроцитах повышена. Активность СОД снижена у пациентов с ослабленной иммунной системой, что делает таких больных более чувствительными к респираторным инфекциям с развитием пневмонии. Активность СОД эритроцитов повышена у больных гепатитом и снижается при развитии острой печеночной недостаточности. Очень высока активность СОД у больных с различными формами лейкемии. Высокую активность СОД у септических больных считают ранним маркером развития респираторного дистресс синдрома. Активность СОД эритроцитов снижена при ревматоидном артрите, ее уровень коррелирует с эффективностью проводимого лечения. 56. Системы антиоксидантной защиты клетки: каталаза, физиологическая роль Каталаза - фермент, катализирующий реакцию разложения перекиси водорода на воду и молекулярный кислород: 2Н2О2 2Н2О + О2, обеспечивая тем самым эффективную защиту клеточных структур от разрушения под действием Н2О2. Таким образом, совместное действие СОД и каталазы обеспечивает надежную защиту организма от токсического действия высоких концентраций супероксидного анион-радикала и перекиси водорода, но, в то же время, поддерживает минимальный (ниже 50,0 мкМ) контролируемый уровень этих соединений необходимых в физиологических условиях для осуществления многих клеточных процессов. В случае необходимости изменение активности одного из ферментов может резко изменить и уровень перекиси водорода. Так, например, при стимуляции фагоцитоза резко возрастает активность СОД, что приводит к образованию повышенных количеств перекиси водорода, которая используется для создания самых мощных деструктивных факторов фагоцитоза – гидроксильного радикала и гипохлорит-иона. 57. Система глутатиона, его физиологическая роль. Глутатион является низкомолекулярным антиоксидантом и может участвовать в функционировании неферментативной антиоксидантной защиты, выступая в роли перехватчика свободных радикалов. Функции глутатиона. 1. поддержание резистентности клетки (то есть устойчивости к неблагоприятным факторам; за счет поддержания в восстановленном состоянии – SH групп белков). 2. участие в редокс – регуляции (то есть в регуляции, в которой участвуют окислители и восстановители). 3. участие в биосинтезе ДНК, в пролиферации. 4. участие в обмене простагландинов, в образовании лейкотриена С4. 5. участие в защите клетки от прооксидантов(антиоксидативная). 6. связывание тяжелых металлов. 58. Система глутатионтрансфераз, механизм действия. Глутатион-S-трансферазы представлены суперсемейством мультифункциональных изоферментов, которые способствуют процессам детоксикации, используя различные механизмы, включая: 1) каталитическую инактивацию широкого спектра ксенобиотиков через конъюгацию с GSH; 2) некаталитическое связывание определенных ксенобиотиков; 3) восстановление липид- и ДНК-гидропероксидов через экспрессию активности GSH-пероксидазы. Кроме того, глутатион-S трансферазы изомеризуют некоторые стероиды и простагландины, участвуют в метаболизме других эндогенных веществ. В частности, GST могут вовлекаться в синтез лейкотриенов, поддерживая процесс воспаления. 59. Глутатионпероксидаза, физиологическая роль. Глутатионпероксидаза - это фермент, проявляющий антиоксидантную активность, который участвует в детоксикации таких веществ как перекись водорода и органические перекиси. В результате происходит образование воды или спиртов без свободных радикалов. Глутатионпероксидаза обезвреживает не только H2O2, но и разные органические липидные пероксилы, которые образуются в организме при активации ПОЛ. Глутатионпероксидаза защищает от окислительной атаки белки, липиды, никотинамидные коферменты, восстанавливает липидные перекиси. Помимо способности восстанавливать пероксид водорода и гидропероксиды жирных кислот, ГОП обеспечивает защиту аэробных организмов и от токсичных соединений. 60. Участие активных форм кислорода в старении. Активные формы кислорода - включают ионы кислорода, свободные радикалы и перекиси как неорганического, так и органического происхождения. Это, как правило, небольшие молекулы с исключительной реактивностью благодаря наличию неспаренного электрона на внешнем электронном уровне. Свободнорадикальная теория старения утверждает, что окислительные повреждения, вызванные активными формами кислорода, провоцируют ухудшение функций, характерных для старения организма. С мышами происходит прохожая история. Удаление антиоксидантных ферментов, как правило, приводит к сокращению продолжительности жизни, хотя исследования сверхэкспресии (за некоторыми недавними исключениями) не привели к ее устойчивому увеличению. |