Получение и анализ качества лекарственных препаратов производных тиазина
 Скачать 1.13 Mb.
|
|
МИНИСТЕРСТВО НАУКИ И ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ПЕНЗЕНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ Кафедра «Общая и клиническая фармакология» Курсовая работа по дисциплине «Фармацевтическая химия» на тему «Получение и анализ качества лекарственных препаратов производных тиазина» ПГУ Специальность – 33.05.01 «Фармация» Выполнил:____ студент Огунвале А.О. Группа: 15ЛФ1 Руководитель: к.х.н., доцент Кузнецова А.В. Работа защищена с оценкой ______________________ Дата защиты ______________________ 2019 Оглавление Введение 3 1.Обзор литературы 4 1.1 История открытия, общая характеристика производных фенотиазина…………………………………………………………………...4 1.2 Строение и фармакологическое действие производных фенотиазина..5 1.3 Синтез производных фенотиазина 7 1.4 Физические свойства производных фенотиазина 9 1.5 Химические свойства производных фенотиазина 10 1.6 Количественное определение производных фенотиазина 14 2.Материалы и методы 17 3.Результаты и обсуждения 22 3.1 Готовые лекарственные формы аминазин 22 3.2 Сравнение фармакопейной статьи на хлорпромазин ГФ X и British Pharmacopoeia 2012 25 3.3 Анализ таблеток «аминазин» 100мг №20 28 Выводы 32 Список использованных источников 33 Приложение 1 35 Приложение 2 37 ВВЕДЕНИЕ Фенотиазины - исторически первый класс антипсихотических средств - по своей химической структуре представляют собой трициклические молекулы. К нейролептикам относятся средства, предназначенные для лечения психозов и других тяжелых психических расстройств. В группу нейролептических препаратов входят ряд производных фенотиазина (хлорпромазин и др.), бутирофеноны (галоперидол, дроперидол и др.), производные дифенилбутилпиперидина (флуспирилен и др.) и др. Нейролептики оказывают многогранное влияние на организм. К их основным фармакологическим особенностям относятся своеобразное успокаивающее действие, сопровождающееся уменьшением реакций на внешние стимулы, ослаблением психомоторного возбуждения и аффективной напряженности, подавлением чувства страха, ослаблением агрессивности. Они способны подавлять бред, галлюцинации, автоматизм и другие психопатологические синдромы и оказывать лечебный эффект у больных шизофренией и другими психическими заболеваниями. Целью курсовой работы является получение и анализ качества лекарственных препаратов, производных тиазина. Задачи: 1) Провести литературный обзор (общая характеристика и методы анализа) производных тиазина; 2) Изучить ассортимент и фармакологическое действие лекарственных средств производных тиазина; 3) Провести анализ современных лекарственных форм; 4) Провести химические методы идентификации и определение количественного содержания лекарственных веществ. 1.ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 История открытия, общая характеристика фенотиазина. Впервые фенотиазин был синтезирован Бернтсеном в 1883 году путём нагревания дифениламина с серой:  Фенотиазин может быть получен взаимодействием серы с дифениламином в присутствии катализатора—иода или хлорида алюминия. Для присоединения серы также могут использоваться дихлорид серы или тионилхлорид, но в этом случае происходит побочная реакция хлорирования. Реакция проходит при температуре 180—250°С. С помощью данной реакции можно получать также и производные фенотиазина, однако некоторые дифениламины, в особенности 2-замещённые, в неё не вступают, а 3-замещённые могут давать как 2-, так и 4-замещённыые производные фенотиазина. Обобщённым методом получения фенотиазина и его производных является превращение 2'-галоген- или -нитропроизводных 2-аминодифенилсульфида в присутствии сильных оснований (КNH2, жидкого аммиака) с образованием гетероцикла. Русское название: Фенотиазин Латинское название: Phenothiazinum Хим. Формула: (С6Н4)2S(NH) 10H-дибензо-[b,e]-1,4-тиазин Молярная масса 199,27 [1] г/моль Плотность 1,362  Рис.1. Структурная формула Фенотиазина 1.2 Фармакологическое действие препаратов производных фенотиазина с точки зрения химического строения По химической структуре и характеру выраженного фармакологического действия производные фенотиазина можно разделить на две группы. К первой из них следует отнести 10-алкилпроизводные фенотиазина: промазин, левомепромазин, прометазин, хлорпромазин, трифлуоперазин, обладающие нейролептическим и противогистаминным действием, а ко второй – 10-ацилпроизводные фенотиазина: морацизин, этацизин (Табл.1.), которые эффективны при лечении сердечно-сосудистых заболеваний [1,7]. Таблица 1. Наименование, структура и фармакологическое действие лекарственных препаратов производных фенотиазина
Продолжение Таблицы 1
10-алкилпроизводные фенотиазина По структуре заместителя при N10 нейролептики ряда фенотиазина подразделяют на содержащие: алифатический радикал пиперидиновый фрагмент пиперазиновый фрагмент Характер заместителя при N10 влияет и на фармакологический эффект. Фенотиазины с алифатическими боковыми цепями (например, хлорпромазин) в основном являются низкопотентными соединениями (то есть для достижения терапевтического эффекта необходимо использовать более высокие дозы препарата). Пиперидиновые производные обладают антихолинергическими свойствами и в меньшей степени способны вызывать развитие экстрапирамидных расстройств (например, тиоридазин). Пиперазиновые фенотиазины (например, трифлуоперазин) являются наиболее мощными антипсихотическими соединениями [1]. Препараты фенотиазинового ряда обладают разносторонним фармакологическим действием. Для проявления фармакологического действия необходима определенная структура (определенные заместители при С-2 и N-10). Оптимальная длина алкильной и ацильной цепочек равна 3. Перемещение диметиламинного радикала из С-2 в С-3 (от дипразина к аминазину) приводит к снижению антигистаминной активности и усилению седативного действия. Введение галогена в положение С-2 (Cl, CF3) приводит к усилению фармакологического действия, но одновременно и к усилению токсичности. Замена метильных групп на этильные и пропильного радикала на пропионильный приводит к изменению фармакологического действия (хлорпромазин – к хлорацизину изменение от нейролептического к антиаритмическому, коронарорасширяющему). 1.3. Синтез лекарственных препаратов, производных фенотиазина Впервые фенотиазин был синтезирован Бернтсеном в 1883 году путём нагревания дифениламина с серой: Фенотиазин может быть получен взаимодействием серы с дифениламином в присутствии катализатора - йода или хлорида алюминия. Для присоединения серы также могут использоваться дихлорид серы или тионилхлорид, но в этом случае происходит побочная реакция хлорирования. Реакция проходит при температуре 180-250°С. С помощью данной реакции можно получать также и производные фенотиазина, однако некоторые дифениламины, в особенности 2-замещённые, в неё не вступают, а 3-замещённые могут давать как 2-, так и 4-замещённыые производные фенотиазина. Обобщённым методом получения фенотиазина и его производных является превращение 2'-галоген- или -нитропроизводных 2-аминодифенилсульфида в присутствии сильных оснований (КNH2, жидкого аммиака) с образованием гетероцикла:  3-замещённые производные фенотиазина получаются при нагревании о-нитродифенилсульфидов с триэтилфосфитом:  Синтез производных фенотиазина состоит из трех стадий: получения фенотиазинового ядра, синтеза алкильного или ацильного радикала, присоединения этого радикала к фенотиазиновому ядру и получение гидрохлорида органического основания [10]. Для синтеза хлорпромазина гидрохлорида предварительно получают 2-хлорфенотиазин из 2,4-дихлортолуола:  2,4-дихлортолуол 2,4-дихлорбензойная кислота 3-хлордифениламино-6-карбоновая кислота  3-хлордифениламин 2-хлорфенотиазин Диалкилированные соединения предварительно синтезируют из простых органических веществ. Например, 3-диметиламинопропилхлорид получают по схеме:   Присоединение диалкиламиноалкилхлоридов к фенотиазиновому ядру осуществляют замещением атома водорода в положении 10. Вначале получают органическое основание, а затем гидрохлорид. Примером может служить третья стадия синтеза хлорпромазина гидрохлорида из 2-хлорфенотиазина и гидрохлорида 3-диметиламинопропилхлорида:  По аналогичным схемам получают и другие 10-алкилпроизводные фенотиазина. Синтез 10-ацилпроизводных фенотиазина отличается от синтеза 10-алкилпроизводных тем, что на стадии замещения атома водорода в положении 10 действуют не диалкиламиноалкилхлоридом, а хлорангидридом в-хлорпропионовой кислоты:  Затем замещают атом хлора соответсвующим радикалом. По этой схеме был осуществлен синтез морацизина, этацизина 1.4 Физические свойства лекарственных препаратов, производных фенотиазина Производные фенотиазина представляют собой белые (или со слабым желтоватым, сероватым, кремовым оттенком) кристаллические вещества. Они легко окисляются (даже кислородом воздуха) и темнеют. Плохо растворим в воде, диэтиловом эфире и бензоле; при нагревании растворим в этаноле и уксусной кислоте. Летуч, перегоняется с водяным паром.[13] Коэффициент распределения в системе октанол/вода — 4,2 Соли производных фенотиазина хорошо растворимы в воде, этаноле, практически нерастворимы в диэтиловом эфире. Основания представляют собой сиропообразную массу, которая плохо растворима в воде, но хорошо – в этаноле, хлороформе, диэтиловом эфире, этилацетате. Производные фенотиазина – вещества основного характера, который обусловлен наличием в структуре молекулы гетероциклического атома азота и третичного атома азота в алифатическом радикале. Значения рН водных растворов находятся в пределах 3-4 (алкилпроизводные) и 4-6 (ацилпроизводные). Характерную температуру плавления имеют сами препараты (большинство из них –гидрохлориды), их основания и пикраты оснований [1,4]. Препараты, производные фенотиазина, представляют собой сходные по химической структуре соединения, отличающиеся только заместителями в положении 2 и 10 фенотиазинового кольца, причем между структурой заместителей и фармакологическим действием проявляется четкая зависимость: если в 10 положении находится лиофильная группировка, содержащая третичный азот во 2’ или 3’ положении, то препарат оказывает нейролептическое, седативное и противоаллергическое действие. Если же эта группировка гидрофильная (карбоксильная группа), то препарат оказывает коронарорасширяющее и антиаритмическое действие. 1.5 Химические методы идентификации лекарственных препаратов фенотиазинового ряда Из химических свойств производных фенотиазина наиболее характерным является способность их к окислению. В зависимости от характера окислителя (бромная вода, азотная и серная кислоты, хлорид окисного железа и др.) образуются различного цвета продукты окисления. Поэтому эти реакции используются для идентификации препаратов фенотиазинового ряда. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
