Получение и анализ качества лекарственных препаратов производных тиазина

• Название: Получение и анализ качества лекарственных препаратов производных тиазина
• Дата: 26.06.2020
• Размер: 1.13 Mb.
• Имя файла: FKh_Aziz_2.docx
• Тип: Курсовая; #132822
• страница: 2 из 5

Окисление

Фенотиазин проявляет восстановительные свойства. Под воздействием перманганата калия и перекиси водорода происходит окисление по атому серы с образованием неустойчивого, легко восстанавливающегося до фенотиазина фенотиазиноксида-5 и более устойчивого фенотиазиндиоксида-5,5:



При взаимодействии с другими окислителями (серная кислота, Fe(III), Ce(IV)) происходит С-окисление в положения 3 и 7:



При окислении фенотиазина хлоридом железа (III) в присутствии п-толуолсульфоната натрия, нитрита натрия или тиомочевины образуются соответственно 3-(п-толуолсульфонил)фенотиазин и 3-нитрофенотиазин, а после гидролиза изотиурониевой соли - 3-меркаптофенотиазин. В присутствии соединений, содержащими активные метиленовые группы, образуются красители с хиноидной структурой, например, в результате взаимодействия с индандионом-1,3:

Электрофильное замещение

Будучи ароматическим соединением, фенотиазин является донором электронов и легко вступает в реакции электрофильного замещения. Реакция может также сопровождаться окислением. Так, конечным продуктом нитрования фенотиазина азотной кислотой является 3,7-динитрофенотиазиноксид-5:



а нитрование азотистой кислотой приводит к 3,7-динитрофенотиазину:



Хлорирование фенотиазина в среде уксусной кислоты приводит к замещению хлором атомов водорода сначала в положениях 3 и 7, а затем 1 и 9.

Конечным продуктом хлорирования является 1,3,7,9-тетрахлорфенотиазин:



При хлорировании в среде нитробензола происходит глубокое хлорирование с присоединением до 11 атомов хлора и потерей ароматичности одного из колец:



При нагревании до 180°С этот продукт отщепляет три атома хлора, при этом образуется устойчивый свободный радикал, который частично димеризуется, в результате чего образуется 10,10'-би-(октахлорфенотиазинил).



Соотношение свободного радикала и 10,10'-би-(октахлорфенотиазинил), а при температуре 180°С составляет 30:70.

При бромировании фенотиазина в уксусной кислоте последовательно образуются 3,7-, 1,3,7- и 1,3,7,9-бромпроизводные. Бромирование в среде нитробензола приводит к образованию 1,2,3,7,8,9-гексабромфенотиазина.

Ацилирование фенотиазина по Фриделю-Крафтсу приводит в основном к замещению в положения 2,10, однако выделены также продукты реакции неустановленного состава:



Фенотиазин сульфируется хлорсульфоновой кислотой.

Алкилирование фенотиазина алкенами в присутствии трифторида бора приводит к 3,7- диалкилпроизводным:



При взаимодействии фенотиазина с хлорзамещёнными третичными и вторичными аминами в присутствии амида натрия образуются 10-замещённые производные фенотиазина. Например, при алкилировании фенотиазина
2-диметиламино-1-хлорпропаном или 1-диметиламино-2-хлорпропаном образуется 10-(2-диметиламинопропил) фенотиазин (прометазин):



Фенотиазин вступает в реакцию Ульмана, при нагревании с металлической медью и йодбензолом в среде нитробензола, толуола и ДМФА, присоединение бензольного кольца происходит в положение 10 с образованием 10-фенилфенотиазина:



При взаимодействии фенотиазина с фосгеном образуется
10-хлоркарбонилфенотиазин, при реакции с аминоспиртами образующий сложные эфиры, которые при нагревании в вакууме с медью отщепляют углекислый газ, что позволяет вводить чувствительные к щелочам группы:



При нагревании с медью фенотиазин отщепляет атом серы, переходя при этом в карбазол:



При обработке бутиллитием фенотиазин даёт 1,10-дилитийпроизводное, при карбоксилировании которого образуется фенотиазинкарбоновая-1 кислота:



1.6 Количественное определение лекарственных препаратов, производных фенотиазина

Химические методы анализа фенотиазина

Методы количественного определения препаратов фенотиазинового ряда разнообразны и базируются на свойствах соединений. Фармакопейным методом является метод кислотно-основного титрования в неводных средах. Препарат растворяют в ледяной уксусной кислоте или ацетоне, добавляют ацетат окисной ртути и титруют хлорной кислотой по индикатору кристалличе­ский фиолетовый или метиловый оранжевый.


Фармакопейным методом является и обычный метод нейтрализации с дифференцирующими растворителями. Этот метод ГФ рекомендует для раствора и таблеток дипразина. Определение азота по методу Кьельдаля ГФ рекомендует для количественного определения аминазина в растворе.

Физико-химические методы анализа лекарственных препаратов, производных фенотиазина

Количественное определение проводят физико-химическими методами: спектроскопические (УФ-спектрофотометрия, фотометрия в видимой области спектра) и хроматографические. Для УФ- спектрофотометрического определения требуется высокая степень очистки от соэкстрактивных веществ (измерение оптической плотности проводят при 250 – 255 нм в 0,5н растворе серной кислоты).

В качестве окислителей для образования окрашенных соединений применяют концентрированную серную кислоту (при наличии соэкстрактивных веществ происходит их обугливание), реактив Манделина и конц. серная кислота; 18 % раствор HCl и 1М раствор мышьяковой кислоты (в этом способе не происходит обугливание соэкстрактивных веществ).

Для газохроматографического определения производных фенотиазина используются среднеполярные НЖФ ОV –225 (содержит 25% метильных, фенильных, цианопропильных групп), стеклянные микроколонки при 200 – 250⁰ С, температура инжектора – 250 – 300⁰С. Для регистрации наиболее подходящими являются селективные азотно-фосфорные детекторы и электронно-захватные (для хлорсодержащих соединений) детекторы. Внутренний стандарт – имизин. Одновременно метод ГЖХ позволяет проводить качественное обнаружение и количественное определение.

Основы метода спектрофотометрии.

Закон Бугера-Ламберта-Бера — основной закон, описывающий поглощение света средой.



Рис.2.

 Он связывает между собой интенсивности I_l света, прошедшего слой среды толщиной l, и исходного светового потока I₀.

;

где   показатель поглощения вещества. Для растворов поглощающих веществ в непоглощающих растворителях показатель поглощения может быть записан как:

;

где   коэффициент, характеризующий взаимодействие молекулы поглощающего вещества со светом длины волны λ, C — концентрация растворённого вещества.

Концентрацию веществ вычисляют по формуле:

где	A1	–	оптическая плотность испытуемого раствора;
	A0	–	оптическая плотность раствора стандартного образца хлорпромазина гидрохлорида;
	a1	–	навеска порошка растертых таблеток, мг;
	a0	–	навеска стандартного образца хлорпромазина гидрохлорида, мг;
	P	–	содержание хлорпромазина гидрохлорида в стандартном образце хлорпромазина гидрохлорида, %;
	G	–	средняя масса одной таблетки, мг;
	L	–	заявленное количество хлорпромазина гидрохлорида в одной таблетке, мг.

Глава 2. Материалы и методы

2.1.Объект исследования

Реактивы и оборудование:

• 
  Бромная вода
  
• 
  Азотная кислота концентрированная
  
• 
  Натрия гидроксида раствор 10%
  
• 
  Мерные колбы на 50 мл
  
• 
  фильтровальная бумага
  
• 
  Спектрофотометр
  

Рисунок 4. Внешний вид лекарственного препарата «Аминазин»

Состав:

Хлорпромазина 100 мг

Крахмал картофельный - 41.3 мг

Целлюлозу микрокристаллическую - 70 мг

Лактозы моногидрата - 30 мг

Коповидона - 0.7 мг

Кроскармеллозы натрия - 6 мг

Магния стеарата - 2 мг

Приготовление реактивов:

Реактивы готовят, согласно ГФ, XIV статья «Реактивы. Индикаторы» ОФС.1.3.0001.15 [8].

Бромная вода - 3мл брома встряхивают с 100 мл воды до насыщения.

Азотная кислота концентрированная – вода (1:2) и перемешивают периодически до полного растворения, нагревая при необходимости на водяной банею. Доводят объем раствора водой до метки и перемешают. 5мл полученного раствора переносят в мерную колбу вместимостью 200мл доводят объем раствора водой до метки и перемешают.

Натрия гидроксида раствор 10% - раствора натрия гидроксида концентрированного и доводят объем раствора водой до 1000,0мл.

Описание таблеток «Аминазин»

Оценку внешнего вида таблеток осуществляют при осмотре невооруженным глазом 10 таблеток.

Приводят описание формы и цвета таблеток. Поверхность таблетки должна быть гладкой, однородной, если не обосновано иное. На поверхности таблетки могут быть нанесены штрихи, риски для деления, надписи и другие обозначения. Для таблеток диаметром 9 мм и более рекомендуется наличие риски.

Определение однородности массы таблеток «Аминазин»

Определяют среднюю массу взвешиванием 20 единиц дозированной лекарственной формы: взвешивают каждую единицу в отдельности c точностью до 0,001 г, если не указано иначе в фармакопейной статье или нормативной документации, и рассчитывают среднюю массу.

Лекарственную форму считают выдержавшей испытание, если не более 2 индивидуальных масс отклоняются от средней массы на величину, превышающую допустимое отклонение, указанное в таблице. При этом ни одна индивидуальная масса не должна отклоняться от средней массы на величину, в 2 раза превышающую значение, указанное в таблице 2 [25].
Таблица 2.

Допустимые отклонения от средней массы дозированных лекарственных форм

Дозированная лекарственная форма	Средняя масса, мг	Допустимое отклонение, %
Таблетки без оболочки и таблетки, покрытые пленочной оболочкой	80 мг и менее	10
	более 80 мг, но менее 250 мг	7,5
	250 мг и более	5

Часть 1 – метод анализа для субстанции

Реакции подлинности

1. 0.05 г препарата растворяют в 10 мл воды, прибавляют 1 мл бромной воды н нагревают до кипения; получается прозрачный светло-малиновый раствор.

2. 0.01 г препарата растворяют в 1 мл воды н прибавляют 2 капли концентрированной азотной кислоты. Раствор окрашивается в красный цвет и появляется белая муть. При прибавлении следующих 2—3 капель концентрированной азотной кислоты раствор становится прозрачным и бесцветным.

3. 0.1 г препарата растворяют в 5 мл воды и прибавляют 0,5 мл раствора едкого натра, тотчас же выпадает осадок белого цвета; через 5 минут фильтруют через плотный бумажный фильтр. Фильтрат дает характерную реакцию на хлориды.

Количественное определение. 0.25—0,30 г препарата (точная навеска) растворяют в смеси 30 мл ацетона и 5 мл раствора ацетата окисной ртути н прибавляют 1 мл насыщенного раствора метилового оранжевого в ацетоне. Титруют 0,1 н. раствором хлорной кислоты до розового окрашивания.

Часть 2 – метод анализа для таблеток

Предмет исследования – Для таблетки «Аминазин» (Федеральное государственное унитарное предприятие «Московский эндокринный завод")

Подлинность.

1) реакцией препарата с окислителями:

а) с бромной водой при нагревании образуется малинового цвета прозрачный рас­твор;

б) с концентрированной азотной кислотой раствор препара­та опрашивается в красный цвет и образуется белая муть. При последующем добавлении азотной кислоты раствор становится прозрачным и бесцветным;

2) после выделения основания аминазина действием щелочи в фильтрате определяется С1 с раствором нитрата серебра.

Количественное содержание аминазина в препарате опреде­ляется методом кислотно-основного титрования в неводных сре­дах (ГФХ).

Определение проводят методом спектрофотометрии (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).

Все растворы, содержащие хлорпромазина гидрохлорид, используют свежеприготовленным и защищают от света.

Растворитель. Хлористоводородной кислоты раствор 0,01 М.

Испытуемый раствор. Точную навеску порошка растертых таблеток, содержащую около 0,1 г хлорпромазина гидрохлорида, помещают в мерную колбу вместимостью 200 мл, прибавляют 100 мл растворителя, встряхивают в течение 10 мин, доводят объём раствора растворителем до метки и фильтруют. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор стандартного образца хлорпромазина гидрохлорида. Около
10 мг (точная навеска) стандартного образца хлорпромазина гидрохлорида помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяют в растворителе и доводят объём раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор сравнения. Растворитель.

Измеряют оптическую плотность испытуемого раствора и раствора стандартного образца хлорпромазина гидрохлорида на спектрофотометре в максимуме поглощения при длине волны 254 нм в кювете с толщиной слоя
1 см.

Содержание хлорпромазина гидрохлорида C₁₇H₁₉ClN₂S∙HCl в одной таблетке в процентах от заявленного количества (Х) вычисляют по формуле:

где	A1	–	оптическая плотность испытуемого раствора;
	A0	–	оптическая плотность раствора стандартного образца хлорпромазина гидрохлорида;
	a1	–	навеска порошка растертых таблеток, мг;
	a0	–	навеска стандартного образца хлорпромазина гидрохлорида, мг;
	P	–	содержание хлорпромазина гидрохлорида в стандартном образце хлорпромазина гидрохлорида, %;
	G	–	средняя масса одной таблетки, мг;
	L	–	заявленное количество хлорпромазина гидрохлорида в одной таблетке, мг.