Токсикология. Понятие предмета токсикологии, его цели, задачи и структура
 Скачать 205.84 Kb.
|
|
Тетрахлордибензопарадиоксин (ТХДД) - самый токсичный представитель группы. 2,3,7,8-ТХДД представляет собой кристаллическое вещество с температурой плавления - +305°С, кипения - +800°С Хорошо растворяется в органических растворителях, жирах, липидах. В воде не растворим. Отличается высокой липофильностью. Способность к испарению крайне низка. Вещество отличается необычайной стойкостью, накапливается в объектах внешней среды, организмах животных, передается по пищевым цепям. Во внешней среде диоксины абсорбируются на органических, пылевых и аэрозольных частицах, разносятся воздушными потоками, поступают в водные экосистемы. В донных отложениях стоячих водоемов яд может сохраняться десятки лет. Механизм токсического действия и патогенез интоксикации В соответствии с существующими представлениями, механизм действия ТХДД, состоит во взаимодействии вещества с цитозольными белками-регуляторами активности генов, отвечающих за синтез микросомальных ферментов. Индукция, вызываемая полициклическими углеводородами, не сопровождается выраженной пролиферацией гладкого эндоплазматического ретикулума, но существенно возрастает активность Р-450-зависимых монооксигеназ, трансфераз, гидроксилаз и других энзимов. Поскольку диоксин и диоксиноподобные вещества длительное время сохраняются в организме, наблюдается стойкая индукция микросомальных энзимов. При этом существенно изменяется не только скорость, но и характер биопревращений разнообразных чужеродных веществ, поступающих в организм (ксенобиотиков) и целого ряда эндогенных биологически активных веществ, метаболизируемых при участии этой группы энзимов. В частности, существенно модифицируется метаболизм стероидов, порфиринов и каротиноидов, к числу которых относятся многие гормоны, витамины, коферменты и структурные элементы клеток. Модификация обмена стероидов, порфиринов, каротиноидов, сопровождается выраженным нарушением обмена веществ. И тот и другой эффект, в сочетании, проявляются клинической картиной вялотекущего токсического процесса. Клиника отравления Характерна большая отсроченность в развитии токсических эффектов диоксина. В клинической картине смертельного поражения вначале преобладают симптомы общей интоксикации (истощение, анорексия, общее угнетение, адинамия, эозинопения, лимфопения, лейкоцитоз с нейтрофилезом). Позднее присоединяются симптомы органоспецифической патологии (поражения печени, тканей иммунокомпетентных систем), проявления панцитопенического синдрома и др. Характерным признаком интоксикации являются отеки. Жидкость накапливается в подкожной клетчатке сначала вокруг глаз, затем отеки распространяются на лицо, шею, туловище. Иногда наблюдается умеренный отек легких. При несмертельных острых поражениях людей диоксином болезнь растягивается на многие месяцы, а иногда и годы. Проявления интоксикации характеризуются нарушением обмена веществ, патологическими изменениями эпителия желудочно-кишечного тракта и печени, кожи и придатков кожи, атрофией лимфоидной ткани, нарушениями функций нервной системы и эндокринных желез (щитовидной, поджелудочной, половых желез). За период диоксиновой болезни отравленные теряют в весе до 1/3 массы тела. Этому способствует выраженная анорексия, резкое сокращение потребления воды. При отравлениях легкой степени у людей наиболее ранним и наиболее частым признаком поражения является изменение клеток сальных желез с формированием «хлоракне». Нередко это единственный эквивалент токсического воздействия диоксина. Вначале на коже лица с нижней и наружной стороны глаз, а также на непокрытой волосами коже за ушами появляются мелкая сыпь и зуд. Затем волосяные фолликулы расширяются, их содержимое темнеет. Кожа носа и подбородка чаще остается непораженной. Появление хлоракне на коже щек, лба, шеи, гениталий, плеч, груди, спины свидетельствует о более тяжелом поражении. По-видимому, минимальный срок сохранения развившихся хлоракне — 10 лет. Через 15—20 лет после поражения признаки хлоракне в активной форме или в виде остаточных рубцов выявляются приблизительно у четверти людей, имевших хлоракне в течение первого года. Помимо хлоракне развиваются гиперкератоз кожи стоп и ладоней, гипоплазия и деформация ногтей (разрушаются ногти на пальцах рук и ног), выпадают волосы и ресницы, стойкий блефарит. Важным проявлением интоксикации является поражение печени: жировое перерождение, очаговый некроз, пролиферация эпителия желчных путей и желчного пузыря. Развивается гипербилирубинемия. Характерно иммунотоксическое действие диоксина. При этом количество лимфоцитов в периферической крови у взрослых людей изменяется мало, однако резко падает содержание α-, β-, γ-глобулинов, подавляются реакции клеточного иммунитета. Нарушения со стороны центральной нервной системы проявляются выраженной депрессией. Пораженный становится вялым, малоподвижным. Характерны сонливость, головная боль, пробелы в памяти. Возможны суицидные попытки. Диоксин обладает эмбриотоксическим, канцерогенным и тератогенным действием. 43. Механизм действия и патогенез интоксикации ипритами (сернистым и азотистыми) и люизитом. Иприты - универсальные яды. Патогенез. Поражают в организме все системы и органы, вызывают глубокие деструктивные и воспалительные изменения как на месте непосредственного контакта, так и в отдаленных участках, воздействуя нервно-рефлекторным и гуморальным путем. Особенность биологического воздействия ипритов - медлительное развития воспалительных явлений и вялость течения репаративных процессов. Проявление токсичности связывают с конкретными метаболитами: сульфоний-катион, бисхлорэтилсульфонием. Механизм действия. Гипотеза, которая объясняет механизм действия ипритов их способностью алкилировать пуриновые основания, входящие в состав ДНК и РНК. Наибольшей чувствительностью к иприту отличается гуанин. Поэтому связывание гуанина приводит к выпадению гуанино-цитозиновых пар. Если выпадает гуаниновая пара в одной нити, то хотя реакция и ограничивается одной нитью, при редупликации ДНК происходит восстановление нитей с уничтожением гуанино-цитозиновой пары. Для РНК реакция ограничивается алкилированием соседних гуанинов одной нити. При алкилировании пуриновых оснований РНК страдают пластические процессы (синтез белка, регенерация тканей, реактивность организма), страдает костный мозг, при алкилировании ДНК нарушается хромосомный аппарат, наследственные признаки. Происходит нарушение нуклеинового обмена. Он подтверждается и тем, что стимуляторы нуклеинового обмена нормализуют уровни ДНК и РНК и благоприятно влияют на течение ипритной интоксикации. Люизит. Патогенез. быстро всасывается в кровь и разносится по органам и тканям организма, превращается в оксид, сульфид. Нарушается обмен веществ в тканях, что приводит к развитию воспалительно-некротических изменений. В организме увеличивается содержание пировиноградной кислоты. Механизм действия. Наибольшее значение в механизме токсического действия придают хлорвиниларсеноксиду как более устойчивому метаболиту. Вступает во взаимодействие с ферментами, содержащими сульфгидрильные группы, которые входят в состав структурных белков. Было установлено, что люизит тормозит окисление пировиноградной кислоты, за счет блокады тиоловых групп пируватоксидазы, участвующей в обмене пировиноградной кислоты. Наиболее чувствительным звеном этой системы является липоевая кислота, с которой люизит образует цикличный меркаптид. Это и ведет к нарушению обмена веществ в тканях, что приводит к развитию воспалительно-некротических изменений. В организме увеличивается содержание пировиноградной кислоты. Люизит обладает местным и общетоксическим действием. 44. Характеристика стадий поражения сернистым ипритом. Поражение кожи ИПРИТОМ проходит пять стадий: - скрытый период; - эритемы; - везикуло-буллезная; - язвенно-некротическая; - заживления. Скрытый период (продолжительность его колеблется от 2-3 до 10-12 часов). В этот период отсутствует клиническая симптоматика. После скрытого периода появляется эритематозное пятно бледно-розового цвета с размытыми краями. Эритема, как правило, плоская, малоотечная, не возвышается над уровнем кожи. Отмечается умеренная инфильтрация с утолщением кожной складки. Эритема малоболезненна, отмечается зуд, иногда очень интенсивный. Везикуло-буллезная стадия развивается через 12-24 ч после попадания капель иприта на кожу, усиливающаяся экссудация приподнимает эпидермис и по краю эритемы образуются мелкие пузырьки, везикулы, наполненные серозной жидкостью ("ипритное ожерелье"). Затем пузырьки увеличиваются, сливаются друг с другом и образуют большие пузыри. Размеры пузыря различны в зависимости от дозы ОВ и площади его растекания. Пузыри малоболезненны, напряжены и наполнены прозрачным экссудатом характерного янтарно-желтого цвета. В окружности пузыря всегда имеется воспалительная эритема. Патоморфологически различают поверхностные пузыри, дно которых составляет неповрежденный сосочковый слой дермы, и глубокие пузыри, когда некроз захватывает дерму вплоть до подкожной жировой клетчатки. При вскрытии поверхностного пузыря в язвенно-некротическую стадию образуется эрозия, протекает благоприятно, и заживление идет путем эпителизации под струпом. При глубоком пузыре образуется некротическая эрозия, при этом в течение 5-10 дней продолжается увеличение язвы и отторжение некротических масс. Через две недели начинается медленное заживление с вялыми грануляциями, что объясняется нервно-трофическими нарушениями в окружности пораженных тканей. Часто происходит инфицирование язвы, которое замедляет процесс заживления. Язвы заживают рубцеванием через 2-4 мес. В окружности рубца наблюдается бурая пигментация. 45. Характеристика стадий поражения люизитом. (КАК И У ИПРИТА 5 СТАДИЙ) - скрытый период; - эритемы; - везикуло-буллезная; - язвенно-некротическая; - заживления. НО ЕСТЬ ОТЛИЧИЯ В ПРОТЕКАНИИ СТАДИЙ!!! При попадании на кожу вскоре проявляется боль и жжение, всасывание происходит за 5-10 мин. Скрытый период. 15-20 мин Эритема. Ярко-красная, отечна, резко болезненна, выступает над здоровой кожей Везикуло-буллезная Время образования пузырей 2-3 ч. Пузыри сразу образуются крупные Максимум воспалительных изменений на коже 2-3 суток Стадия регенерации начинается через 7 суток Заживление быстрое, через 3-4 недели Пигментация не наблюдается 46. Особенности резорбтивного действия поражения ипритами. При легких поражениях ипритом общее состояние страдает незначительно. При средних и тяжелых поражениях всегда развивается острая или подострая картина ипритной интоксикации различной тяжести с довольно сложной картиной поражения различных органов и систем организма. Наиболее характерны следующие нарушения: Изменения со стороны НС: угнетенное, депрессивное состояние, вялость, сонливость, подавленное настроение. Пораженные замкнуты, молчаливы, апатичны, предпочитают уединение, безучастны к окружающему, иногда часами лежат молчаливо. При тяжелых поражениях может быть шокоподобное состояние. Возбуждение со спутанным сознанием и судорогами встречается редко, является признаком очень тяжелого поражения и, как правило, предвещает неблагоприятный исход в ближайшие часы. Повышенная t тела. При легких поражениях наблюдается субфебрильная температура в течение 2-3 суток. При поражениях средней тяжести температура 38-38,50С держится до 1-2 недели, а затем литически падает, в тяжелых случаях 39-40С и постепенно снижается в течение 2-3 недель. Со стороны органов пищеварения наблюдаются боли в эпигастральной области, повышенная саливация, тошнота, нередко рвота и понос. Со стороны ССС отмечаются тахикардия, гипотензия, аритмия, в тяжелых случаях - нитевидный пульс, коллапс, цианоз. В крови в первые дни наблюдается лейкоцитоз со сдвигом формулы влево и некоторое сгущение крови, затем в тяжелых случаях развиваются лимфопения и лейкопения с токсической зернистостью нейтрофилов, а также может быть анемия. Отмечаются глубокие нарушения обмена веществ, и прежде всего белкового, в сторону повышенного распада тканевых белков с увеличением в моче общего азота, аммиака, креатинина и фосфора. Нарушаются также углеводный и жировой обмен. Все это приводит к прогрессирующему похуданию пораженных, вплоть до кахексии. В тяжелых случаях ипритной интоксикации отмечается также снижение иммунного статуса организма, описаны случаи нефропатий и нефрозонефритов. Смерть наступает в первые 2-3 суток при явлениях угнетения ЦНС и коллапса при тяжелой степени интоксикации. Общерезорбтивные явления азотистого иприта протекают тяжелее, чем при поражении сернистым ипритом. Признаками являются - шоковое состояние, частые судороги, жидкий стул с гнилостным запахом, радиомиметический синдром. Способность азотистого иприта подавлять функции ретикуло-эндотелиальной системы, кроветворения, половых желез и других органов позволило использовать его в химиотерапии злокачественных заболеваний. Такие препараты как новоэмбихин, сарколизин, допан, являются азотистыми ипритами. 47. Особенности резорбтивного действия поражения люизитом. Резорбтивное действие люизита также развивается более бурно и характеризуется резкими нарушениями со стороны ЦНС, сердечно-сосудистой системы и легких. В тяжелых случаях вначале отмечаются возбуждение, слюнотечение, тахикардия, одышка, тошнота, рвота. Затем вскоре наступают угнетение ЦНС, вялость, апатичность и адинамия, коллапс, нередко кровавый понос. Часто развивается отек легких с кровоизлияниями, резкое сгущение крови. Смерть наступает в первые сутки при явлениях острой сердечно-сосудистой недостаточности, кровоизлияний и угнетения ЦНС. В более легких случаях изменения носят такой же характер, но выражены умеренно: возбуждение или угнетение, слабость, головная боль, головокружение, тошнота, иногда рвота, тахикардия, гипотензия, умеренное сгущение крови, иногда альбуминурия. Все эти симптомы держатся 2-5 суток. 48. Характеристика интоксикаций рицином. Рицин в большом количестве (до 3%) содержится в бобах клещевины обыкновенной, откуда его и извлекают методом экстракции. Рицин относится к классу лектинов — растительных гликопротеидов. Представляет собой белый, не имеющий запаха, легко диспергируемый в воздухе и растворимый в воде порошок. Вещество малоустойчиво в водных растворах и при хранении постепенно теряет токсичность. При низких температурах водные растворы сохраняются достаточно долго. Вещество легко проникает в организм через легкие, значительно хуже - через ЖКТ. Смертельная доза при приеме через рот составляет около 0,3 мг/кг. При ингаляции мелкодисперсного аэрозоля его токсичность значительно выше. Через неповрежденную кожу не проникает. При поражении рицином повреждаются клети различных органов и тканей. Основной «точкой поражения» рицина являются рибосомы, при этом нарушается синтез белка и наблюдается гибель клетки. Рицин, как и другие лектины, действуя в малых дозах активируюет клеточное деление и пролиферацию популяции Т-лимфоцитов в организме. Признаки поражения проявляется через сутки - трое после попадания вещества в организм. Даже большие дозы не приводят к сокращению продолжительности скрытого периода. Проявления складываются из местного и резорбтивного действия, в основе которого лежат цитотоксический и цитостатический эффекты, нарушение процессов метаболизма в клетках, с которыми вещество вступает в контакт. При заглатывании семян клещевины человеком через 10—12 ч появляются признаки сильного раздражения ЖКТ: тошнота, рвота, сильные боли в животе, приступы кишечной колики, профузный понос (часто с кровью). Позже - лихорадка, головная боль, цианоз кожных покровов, появляется чувство жажды, АД падает, пульс частый слабого наполнения, выступает холодный пот. В крайне тяжелых случаях (на 2-3 сутки) наблюдаются судорожный синдром, желтуха, альбуминурия, гематурия, анурия. При смертельных интоксикациях летальный исход наступает на 2-7 сутки. Для несмертельного отравления характерно затяжное течение, проявляющееся гипертермией, гиподинамией, заторможенностью, прогрессирующей слабостью, анорексией, поносом, истощением. Пыль клещевины, содержащих токсичные лектины, может вызывать конъюнктивит, острый ринит, фарингит, хроническое воспаление бронхов. У пострадавших наблюдаются слезотечение, головная боль, кашель, одышка со свистящим дыханием и т. д. При попадании порошкообразного рицина в глаза развивается воспалительный процесс, переходящий в тяжелый панофтальмит. Сенсибилизирующее действие. Человек, однажды подвергшийся действию пыли, содержащей вещество, становится чувствительным к ничтожным количествам токсиканта. Для ослабления местного действия рицина пораженным необходимо промыть глаза, обработать слизистые оболочки водой, раствором соды или физиологическим раствором. При пероральном отравлении показано промывание желудка. При болях в глазах, по ходу ЖКТ показано назначение местных анестетиков. Антидоты отсутствуют. 49. Механизм токсического действия, патогенез и клиническая картина поражения монооксидом углерода. Механизм: В патогенетическом механизме хронической интоксикации СО важную роль играет увеличение не гемоглобинового железа плазмы, которое обладает более высоким сродством к монооксиду углерода, чем железо гемоглобина и, связывая СО, является защитным буфером, предупреждающим образование карбоксигемоглобина. Сродство выше в 300 раз. Монооксид углерода поступает в организм через дыхательные пути, и выделяется обратно с выдыхаемым воздухом. |