фарма для иностранцы. Пособие по курсу фармакологии для иностранных студентов Донецк, 2009 2
 Скачать 1.23 Mb.
|
|
СИНТЕТИЧЕСКИЕ ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА Синтетические химиотерапевтические средства с относительно широким спектром действия представлены многими группами, из которых старейшими являются сульфаниламиды, а наиболее мощными – хинолоны. Сульфаниламидные средства Многие микробы не могут усваивать из внешней среды фолиевую кислоту, из которой образуется фермент, обеспечивающий перенос одноуглеродных фрагментов при синтезе азотистых оснований (тимина, аденина, гуанина) и, следовательно, репликации и транскрипции ДНК. У них фолиевая кислота и ее коферментная форма (тетрагидрофолиевая кислота) образуются из птеридина, парааминобензойной (ПАБК) и глутаминовой кислоты при участии дигидрофолатсинтетазы и дигидрофолатредуктазы. Сульфаниламиды (производные амида сульфаниловой кислоты) — структурные аналоги (ПАБК). Конкурируя с ПАБК за дегидрофолатсинтетазу, сульфаниламиды обратимо нарушают рост и размножение микробов (бактериостатическое действие). Сульфаниламиды могут обладать различиями в растворимости, способности к всасыванию в ЖКТ, продолжительности действия, что лежит в основе классификации. Средства местного действия Sulfacylum-natrium (Sulfacetamidum). 20 % и 30 % раствор (глазные капли), 30 % глазная мазь. Назначается 3-6 раз в сутки. Средства кишечного действия Phthalazolum (Phthalylsulfathiazolum) Резорбтивные средства Короткодействующие (до 10ч) Aethazolum (Sulfaethidolum) Sulfadimezinum (Sulfadimidinum). Табл. по 0,5. Назначаются в постепенно снижающихся суточных дозах от 6,0 до 3,0 в 6-3 приема. Средней продолжительности (10-24ч) Sulfamethoxazolum Длительнодействующие (24-48ч) Sulfadimethoxinum. Табл. по 0,5. Назначаются в суточных дозах 2,0 – 0,5 в 1-2 приема. Сверхдлительнодействующие (t1/2 > 48ч) Sulfalenum Комбинированные Co-trimoxazolum (смесь сульфаметоксазола с триметопримом) Табл. и амп. по 5 мл раствора. Обе формы содержат по 0,48 препарата. Назначаются по 2-3 табл. внутрь или по 0,8 и более внутривенно 2 раза в сутки. Сульфаниламиды обладают бактериостатическим действием на большинство кокков (стафило-, стрепто-, пневмо-, гоно- и менинго-), Гр + палочки (сибиреязвенную, 125 актиномицеты), кишечную группу (кишечная палочка, шигеллы), хламидии, простейшие (малярийный плазмодий, токсоплазмы). Умеренно чувствительны многие другие виды (энтерококки, клостридии, возбудители лепры, протей, клебсиеллы, бруцеллы). Ко- тримоксазол (триметоприм угнетает второй фермент синтеза коферментных форм фолиевой кислоты – дигидрофолатредуктазу) обладает бактерицидным действием и способностью действовать на коринебактерии, протея, сальмонелл, гемофильных палочек и некоторых других бактерий. Сульфаниламиды местного действия — хорошо растворимые в воде средства, пригодные для использования в растворах для наружного применения. Они применятся в офтальмологии для лечения бленнореи, трахомы, конъюнктивитов неспецифического характера. Сульфаниламиды кишечного действия – вещества, плохо всасывающиеся в тонкой кишке и поэтому достигающие толстой. Терапевтические концентрации создаются лишь в пределах ЖКТ. Используются для лечения энтероколитов, бациллярной дизентерии. Сульфаниламиды резорбтивного действия обладают амфотерными свойствами (кислотными и щелочными) и при рН близкой к нейтральной значительная часть молекул недиссоциирована и обладает значительной растворимостью в жирах. Эти вещества хорошо всасываются в тонкой кишке и создают терапевтические концентрации в крови и тканях. Они проникают и в клетки, в заметных количествах проходят через ГЭБ. Оптимальная концентрация в крови составляет 40-50 мкг/мл. Сульфаниламиды связываются с альбуминами плазмы. Разная степень связывания с белками и липофильности (обеспечивающей способность реабсорбции в почечных канальцах), позволяет получать сульфаниламиды разной длительности действия. Элиминация этих веществ осуществляется посредством ацетилирования в печени и выведения почками. Скорость ацетилирования существенно варьирует, что влияет на концентрацию активного вещества в моче. Продолжительность действия ко-тримоксазола соответствует сульфаниламидам средней продолжительности действия. Показания к применению: сульфаниламиды короткого действия показаны при стрептококковых, пневмококковых, менингококковых инфекциях, гонорее, раневых инфекциях, слабо ацетилирующийся этазол – при инфекциях мочевыводящих путей (пиелитах, циститах). Средства длительного и сверхдлительного действия: при ангине, гонорее, дизентерии, малярии, токсоплазмозе; отитах, бронхитах, пневмонии,: холециститах, пиелитах, циститах, гнойных инфекциях различной локализации. Co-trimoxazolum – при стрептококковых инфекциях, эпидемическом менингите, гонорее, гнойной колибациллярной инфекции мягких тканей, холере, брюшном тифе; карбункулезе, отите, дифтерии, бронхите, неспецифических инфекциях органов дыхания, цистите, пиелите. Сульфаниламиды обладают заметным действием на организм человека. Осложнения возникают у 3-5 % больных. Могут нарушаться функции нервной системы: угнетение, депрессия, тошнота, рвота, головная боль, невриты; кроветворных органов и крови: лейкопения, агранулоцитоз, тромбопения, гемолитическая анемия, метгемоглобинообразование; паренхиматозных органов: гепатит, камнеобразование в почках из-за плохой растворимости продуктов ацетилирования в кислой среде мочи; возможны аллергические осложнения. Производные хинолона Средства этой группы обладают бактерицидным действием, блокируя фермент топоизомеразу-2, которая обеспечивает расплетение нити ДНК нуклеоида, Это нарушает репликацию и функционирование генов. Активны как в отношении размножающихся, так и покоящихся микробов. В настоящее время принято выделять 4 поколения хинолонов: производные нафтиридина, монофторхинолоны (ципрофлоксацин), дифторхинолоны 126 (левофлоксацин), трифтрохинолоны (гатифлоксацин). У двух последних более высока активность против возбудителей легочных болезней (респираторные фторхинолоны), у последнего против анаэробной флоры. Производные нафтиридина (а также оксолиниевой и пипемидиевой кислот) Acidum nalidixicum Спектр действия узок и включает лишь Гр – палочки: кишечную, протей, шигеллы, сальмонеллы, клебсиеллы, гемофильную. Налидиксовая кислота хорошо всасывается в кишечнике, но быстро выводится почками в неизмененном виде, до 80 % дозы. Максимальные концентрации в крови через 2 часа, но быстро снижаются через 4-6 часов. Используется в основном при лечении тяжелых инфекций мочевыводящих путей, реже при заболеваниях кишечника и желчевыводящих путей. Действие на организм человека проявляется диспепсическими расстройствами, аллергическим и фотодерматозом, нарушениями зрения. Фторхинолоны (второе поколение) Ofloxacinum Ciprofloxacinum. Табл. по 0,25, 0,5 и 0,75. Амп. 1 % р-ра по 10 мл. Ориг. склянки с 0,2 % р- ром по 50 и 100 мл. Назначается внутрь по 0,25-1,0 и в/в по 0,2-0,4 в сутки в 2 приема. Обладают выраженным действием на Гр – палочки: псевдомонады, кишечную, протей, шигеллы, сальмонеллы, клебсиеллы, бруцеллы, легионеллы. Умеренно чувствительны: стафило-, стрепто-, энтеро-, гоно-, менингококки. Подавляют жизнедеятельность хламидий, микоплазм. Обнаруживается активность в отношении микобактерий. Недостаточно чувствительны анаэробы. Ципрофлоксацин легко всасывается (70-80 %) в кишечнике. Максимальные концентрации возникают через 30-120 минут. Вещество легко проникает в органы и ткани. После однократного введения концентрации, превышающие минимальную, сохраняются до 12 часов. Показания к применению. Лечение тяжелых генерализованных и локализованных неспецифических инфекций. Назначаются при заболеваниях кожи и мягких тканей, органов дыхания, моче- и желчевыводящих путей, Используются для лечения остеомиелита, энтеритов, гинекологических инфекций, перитонитов, септицемий. Побочное действие: Возможны диспепсические расстройства (тошнота, рвота, боли в животе, диарея), головокружения, головная боль, судороги, нарушения зрения и функций печени, аллергическая сыпь, анафилактический шок. Противопоказаны детям, подросткам до окончания роста (в экспериментах на животных обнаружена хондротоксичность), при беременности и лактации, эпилепсии. Производные оксихинолина Действуют бактерицидно. Обладают выраженными хелатообразующими свойствами, связывают металлы, в частности железо, что вызывает блокаду металлсодержащих ферментов. Возникают нарушения энергообразования, особенно окислительного фосфорилирования у микробов-аэробов. Галогенсодержащие: Chlorquinaldolum Не содержащие галогенов: Nitroxolinum. Табл. по 0,05. Назначается по 0,2-0,6 в 3-4 приема в сутки. 127 Спектр включает стафило-, стрепто-, пневмококки, кишечную палочку, протей, шигеллы, клебсиеллы, гемофильную палочку, псевдомонады, энтамебу, кандиды. Галогенсодержащие средства всасываются в кишечнике всего на 10-15 %, действуют лишь в пределах ЖКТ. Использовались для лечения кишечных инфекций: неспецифического энтероколита, амебной и бациллярной дизентерии, кандидоза кишечника. Длительное использование больших доз некоторых галогенсодержащих производных оксихинолина иногда вызывало тяжелые миелопатии, периферические невриты, поражения зрительного нерва, слепоту. Постепенно вышли из употребления. Не содержащие галогенов оксихинолины прекрасно всасываются в кишечнике, и быстро выделяются почками в активной форме. Назначаются при инфекциях урогенитального тракта: пиелонефрите, цистите, уретрите, простатите. Сравнительно мало токсичны, вероятно, в связи с защитой соответствующих ферментов эукариотов митохондриальной мембраной. Осложнения имеют характер диспепсических расстройств и аллергических сыпей. Производные хиноксалина Метаболиты производных хиноксалина в микробных клетках подавляют синтез ДНК без нарушения синтеза белка и РНК. Обладают бактерицидным действием. Dioxidinum Подавляют жизнедеятельность: стафило-,стрепто-, пневмококков, псевдомонад, возбудителей кишечной группы инфекций, клебсиелл, клостридий, бактероидов. Диоксидин используется для инъекционного введения в полости или внутривенно капельно. Терапевтическая широта действия производных хиноксидина невелика. Побочные реакции возникают в 7-10 % и могут приобретать тяжелый характер: судорожные сокращения мышц, головная боль, повышение температуры, диспепсические расстройства, аллергические осложнения. В экспериментах обнаружено эмбриотоксическое и мутагенное действие. Назначаются только взрослым. Используется при тяжелых неспецифических гнойно-воспалительных заболеваний моче- и желчевыводящих путей, сепсиса и аналогичных состояниях (абсцесс легкого, эмпиема плевры), угрожающих здоровью или жизни. Можно использовать местно при лечении гнойных ран, ожогов, отита, гайморита и т. п. Производные нитрофурана. Чувствительные к ним штаммы содержат нитрофуранредуктазу. В ходе восстановления нитрогруппы образуются реакционно активные метаболиты, повреждающие макромолекулы, в т.ч. ДНК. Оказывают бактерицидное действие. Furazolidonum. Табл. по 0,05. Назначается в суточных дозах 0,2-0,4 в 4 приема. Furadoninum (Nitrofurantoinum). Nifuroxazidum Спектр действия включает: стафило-, стрептококков, кишечную палочку, протей, шигелл и сальмонелл, трихомонады, лямблии, трипаносомы. Нитрофураны являются слабыми кислотами. Нифуроксазид практически не всасывается в кишечнике. Другие всасываются в кишечнике умеренно (порядка 50 %) и быстро секретируются эпителием почечных канальцев в активной форме (более 80 % введенной дозы фурадонина). Несмотря на биотрансформацию нитрофуранов в печени, концентрация в моче может значительно превышать минимально действующую. Показания к применению. Производные нитрофурана применяются для лечения кишечных инфекций (нифуроксазид исключительно, фуразолидон преимущественно: брюшной тиф, дизентерия, лямблиоз, неспецифические колиты и энтериты) и инфекций 128 мочевыводящих путей: пиелиты, циститы, трихомонадоз (фурадонин исключительно, фуразолидон редко). На организм человека в терапевтических дозах нитрофураны оказывает умеренное действие. Нередки диспепсические расстройства: изжога, тошнота, рвота, понос. Возможна кожная сыпь аллергического происхождения. Иногда возникают проявления нейротоксического действия: головная боль, головокружение, бессонница, непереносимость алкоголя. 129 Таблица 7 Выбор химиотерапевтических средств лечения специфических и полиэтиологических (после установления природы возбудителя) заболеваний Заболевание / Возбудитель Препараты выбора Средства 2-ой очереди Скарлатина и др. стрептококковые инфекции Бензилпенициллин Эритромицин Тетрациклин Сульфаниламиды Стафилококки, не образующие пенициллиназу Бензилпенициллин Цефалоспорины 1поколения Стафилококки пенициллинобразующие Оксациллин Цефалоспорины 1поколения Дифтерия Эритромицин Бензилпенициллин Тетрациклины Ко-тримоксазол Сибирская язва Бензилпенициллин Эритромицин Тетрациклины Газовая гангрена Бензилпенициллин Левомицетин Рифампицин Метронидазол Гонорея Бензилпенициллин Цефалоспорины Доксициклин Рифампицин Эпидемический менингит Бензилпенициллин Левомицетин Сульфаниламиды Псевдомонады Аминогликозиды 2 и 3 покол. Фторхинолоны Карбенициллин Кишечная палочка Ампициллин Цефалоспорины Канамицин Гентамицин Протей Карбенициллин Канамицин Гентамицин Иерсениоз Левомицетин Тетрациклины Нитрофураны Холера Тетрациклины Левомицетин Ко-тримоксазол Брюшной тиф и др. сальмонеллезы Ампициллин Тетрациклины Левомицетин Фуразолидон Бациллярная дизентерия Ампициллин Левомицетин Тетрациклины Фуразолидон Клебсиеллы Цефазолин Аминогликозиды Ко-тримоксазол Гемофильная палочка Ампициллин Рифампицин Ко-тримоксазол Коклюш Ампициллин Эритромицин. Цефалоспорины Тетрациклины Зоонозы Тетрациклин Стрептомицин Риккетсиозы Доксициклин Левомицетин Анаэробы кокки Бензилпенициллин Метронидазол Клиндамицин Левомицетин Анаэробы палочки Цефоксетин Клиндамицин Метронидазол Левомицетин 130 Производные нитроимидазола Бактерицидное действие производных нитроимидазола также связана с восстановлением нитрогруппы, образованием реакционно активных метаболитов, повреждающих макромолекулы, в т.ч. ДНК. Их особенностью является низкий окислительно-восстановительный потенциал. Поэтому восстановления возможно только в организмах анаэробов. Metronidazolum. Таблетки по 0,25 и 0,5; вагинальные свечи по 0,5. Внутрь по 0,25-0,5 2-3 раза в день. Спектр: Облигатные анаэробы: пепто- и пептострептококки, клостридии, бактероиды, фузобактерии, простейшие: энтамебы, трихомонады и лямблии. Метронидазол хорошо всасывается при приема через рот (90-100 %). Максимальная концентрация достигается в крови через 1-3 часа. Большая часть препарата метаболизируется в печени с образованием конъюгатов. В неизмененном виде выводится с мочой 20-30 % введенной дозы. Т 1/2 =6-14 часов. Показания к применению: метронидазол используется для лечения всех клинических форм амебиаза, трихомонадоза, лямблиоза. В хирургии и в гинекологии вещество назначается для профилактики и лечения послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений, связанных с анаэробной инфекцией. Метронидазол умеренно токсичен. Возможны диспепсические расстройства (потеря аппетита, тошнота, рвота), нарушение кроветворения (лейкопения - рекомендуется анализ крови 1 в 10 дней при длительном лечении), непереносимость алкоголя. ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА УЗКОЙ НАПРАВЛЕННОСТИ Противотуберкулезные средства Для лечения туберкулеза применяют как специфические средства: производные гидразида изоникотиновой кислоты (изониазид, фтивазид, салюзид), тиоамида изоникотиновой кислоты (этионамид, протионамид), этилендиамина (этамбутол), которые не пригодны для лечения других инфекций (кроме лепры), так и неспецифические средства, имеющие и другие показания (рифампицин, аминогликозиды: стрептомицин, канамицин, амикацин, фторхинолоны: ломефлоксацин и др.). Их можно классифицировать по клинической эффективности: Наиболее эффективные: Isoniazidum. Табл. по 0,1 и 0,3. Назначается по 0,6-0,9 в сутки в 1-3 приема. Rifampicinum. Порошок в капсулах и ампулах по 0,15. Назначается в суточных дозах 0,6-0,9 в 1-3 приема. Средней эффективности: Ethionamidum Ethambutolum Streptomycini sulfas Kanamycini sulfas К наименее эффективным относят ПАСК (парааминосалициловая кислота) и тиоацетазон Механизмы действия специфических средств. Производные изоникотиновой кислоты обладают бактерицидным действием. Изониазид под действием пероксидазы превращается в изоникотиновую кислоту, которая нарушает синтез НАД и активность дегидрогеназ, в частности 5-десатуразы, участвующей в образовании миколовых кислот, специфического компонента микробной стенки для кислотоустойчивых микробов. Микобактерии теряют кислотоустойчивость. Поверхность клетки сморщивается, наблюдается вытеснение 131 цитоплазматического материала из клетки, ее фрагментация. Этионамид действует аналогично. Наблюдается перекрестная устойчивость с препаратами ГИНК. Туберкулостатическое действие производных этилендиамина состоит, предположительно, в связывании ионов магния и кальция, нарушении структуры рибосом и синтеза белка. Фармакокинетика. Изониазид всасывается в кишечнике на 90 %. Максимальные концентрации создаются в плазме через 1-2 часа. Вещество легко проникает в ткани и клетки, в плевральную полость и спинномозговую жидкость. В каверне удается добиться концентрации равной 60 %, а в казеозных массах - 30-50 % сывороточной. В печени изониазид подвергается биотрансформации. Основной способ инактивации - ацетилирование, скорость которого генетически определена и влияет на эффективность химиотерапии (выше у медленных ациляторов) и вероятность гепатотоксического действия (выше у быстрых ациляторов). Наиболее частыми осложнениями при лечении изониазидом являются головная боль, головокружение, ухудшение сна, возбуждение, эйфория (изониазид - ингибитор МАО), периферические невриты, гепатит (по некоторым данным у 10-20 %). Этионамид вызывает диспепсические расстройствами, кожные сыпи, нарушения функций ЦНС. Этамбутол при систематическом применении может вызвать нарушение зрения (остроты, ширины поля, цветоощущения), диспепсические явления, кожные сыпи. Химиотерапия туберкулеза. Широко используется стандартная терапия. При хроническом течении болезни, когда практически вся масса возбудителей находится внутри гранулем, куда доступ лекарственных веществ затруднен, лечение всегда длительно (6-12-36 мес.), а частота введения в связи с отсутствием необходимости поддерживать бактериостатические концентрации в крови может снижаться до 1 раза в 1-2 дня. При длительном лечении велика опасность развития устойчивости микробов и осложнений, поэтому лечение туберкулеза всегда комбинированное. В начальный период используется не менее 3 препаратов, а при долечивании - не менее 2-х. Одной из наиболее распространенных комбинаций является изониазид + рифампицин + этамбутол (раньше: изониазид + стрептомицин + ПАСК). При неэффективности стандартной терапии из-за устойчивости микробов могут использоваться различные резервные средства (капреомицин, ломефлоксацин и др.). |