фарма для иностранцы. Пособие по курсу фармакологии для иностранных студентов Донецк, 2009 2
 Скачать 1.23 Mb.
|
|
Кардиостимулирующие средства Они представлены адреномиметиками и метилксантинами. Адреномиметики Adrenalini hydrochloridum Применяют в 0,1 % растворе в ампулах по 1 мл (п/к, в/м или в/в при необходимости) Dobutaminum Noradrenalini hydrotartras Метилксантины Coffeinum- natrii benzoas Применяют преимущественно 10 % и 20 % раствор в ампулах по 1 и 2 мл (п/к или в/в при необходимости). Euphyllinum Применяют таблетки по 0,15 (1-3 раза в день) и 24 % раствор по 1 мл (в/м при необходимости) или 2,4 % раствор в ампулах по 10 мл (в/в при необходимости). В основе механизма инотропного действия кардиостимуляторов лежит повышение концентрации цАМФ в миокардиоцитах. Адреномиметики вызывают это, активируя бета- адренорецепторы и стимулируя АЦ, а метилксантины — блокируя фосфодиэстеразы (I и II). цАМФ через протеинкиназы фосфорилирует кальциевые п/з каналы цитоплазматической мембраны, повышая их проводимость, и устраняет дефицит энергообразования, оптимизируют синтез АТФ (протеинкиназы фосфорилируют фосфорилазу и липазу и усиливают энергообразование). Альфа-адреномиметик норадреналин, повышает концентрацию кальция через инозитольный механизм, обеспечивает фосфорилирование п/з Са-каналов с помощью Са/кальмодулин-зависимой киназы. Кардиостимуляторы, как правило, повышают частоту сердечных сокращений (адреналин, изадрин). Добутамин - бета 1 -адреномиметик, повышает силу сердечных сокращений в большей степени, чем частоту. Норадреналин чаще вызывает рефлекторную брадикардию, обусловленную повышением давления в аорте. Кофеин возбуждает центр блуждающих нервов, но в больших дозах за счет прямого действия на ведущие узлы миокарда повышает их возбудимость. Кардиостимулирующие средства мало эффективны при недостаточности от «перегрузки» (особенно при хронических формах), но эффективны при недостаточности от повреждения (но не при инфаркте, т.к. повышают потребность сердца в кислороде). Способность кардиостимуляторов усиливать энергообразование в сердечной мышце имеет, по-видимому, существенное значение при этой патогенетической форме сердечной недостаточности, поскольку повреждение митохондрий сопровождается дефицитом энергообразования в миокардиоцитах. Добутамин используется для кратковременного 95 усиления сокращений миокарда при угрозе острой сердечной недостаточности, в том числе при операциях на сердце. ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА Средства, нормализующие частоту и последовательность сокращений сердца, прямо или косвенно воздействуя на возбудимость, автоматизм, проводимость сердца. Различают тахиаритмии, характеризующиеся повышением автоматизма, возбудимости и/или проводимости, и брадиаритмии, при которых эти функции понижаются. Автоматизм, возбудимость, проводимость характеризуют электрические процессы мембран клеток. Возбудимость определяется разностью МПП (создаваемого в основном трансмембранным градиентом калия) и КУД, а также продолжительностью рефрактерности, зависящей от скорости реполяризации (выхода калия из клетки через п/з и кальций активируемые калиевые каналы). Автоматизм создается спонтанной диастолической деполяризацией, связанной с медленным током ионов натрия и кальция внутрь клеток. Принципиальное значение, вероятно, имеют особые каналы для натрия, активируемые гиперполяризацией и активируемые цАМФ. Скорость проведения пропорциональна крутизне переднего фронта ПД. Предполагается, что наджелудочковые тахиаритмии возникают в результате возникновения эктопических очагов деполяризационной природы. При низкой абсолютной величине трансмембранного потенциала быстрые натриевые п/з каналы спонтанно инактивируются и входящий ток создается главным образом ионами кальция. Возникновение желудочковых тахиаритмий связывают с механизмом повторного вхождения возбуждения (re-entry). В этом случае натрий сохраняет значение как основной катион входящего тока. Автоматизм, возбудимость и проводимость, таким образом, зависят от ионных градиентов и ионной проводимости мембраны и для воздействия на них есть три основных способа: прямое воздействие на ионную проводимость с помощью мембранодепрессоров, изменение влияния вегетативных нервов на сердце и изменение электролитного состава миокарда и крови. Все три направления используют при лечении тахиаритмий. При брадиаритмиях используют лишь изменение влияния вегетативных нервов. Мембранодепрессоры Средства, которые, прямо действуя на мышечные клетки сердца, уменьшают проницаемость их цитоплазматических мембран для ионов Nа + , Ca 2+ , К + . Учитывая степень избирательности действия, можно выделить 4 подвида мембранодепрессоров. Средства и классификация Мембранодепрессоры неизбирательного действия Chinidini sulfas Novocainamidum (Procainamidum). Выпускают в таблетках по 0,25 и 0,5 (по 1-2 таблетки до 6 раз в сутки) и 10 % растворе в ампулах по 5 мл (в/в или в/м при необходимости). Aetmozinum (Moracizini hydrochloridum) Мембранодепрессоры, действующие преимущественно на натриевые каналы Lidocaini hydrochloridum. Выпускают 1 % раствор в ампулах по 10 и 20 мл, 2 % по 2 и 10 мл (в/в или в/м при необходимости) Mexiletinum Dipheninum Мембранодепрессоры, действующие преимущественно на кальциевые каналы Verapamilum. Выпускают в таблетках по 0,04 и 0,08 (3-4 раза в день) и 0,25 % растворе в ампулах по 2 мл (в/в при необходимости). Мембранодепрессоры, действующие преимущественно на калиевые каналы Amiodaronum 96 Хинидин и подобные ему вещества (новокаинамид, этмозин и др.) затрудняют вхождение ионов Nа и Са внутрь миокардиоцитов и выход ионов К. Уменьшение входящего тока снижает скорость развития диастолической деполяризации клеток синусного узла и замедляет ритм сокращений сердца. Понижение Nа-проводимости мембран клеток миокарда снижает проведение импульса в желудочках. Затрудняя выход К из клетки, эти вещества замедляют реполяризацию миокардиоцитов, увеличивая эффективный рефрактерный период сердечной мышцы и снижая ее возбудимость. Таким образом, прямое влияние этих веществ на сердечную мышцу сопровождается угнетением автоматизма, проводимости и возбудимости. Уменьшая поток входящих в миокардиоциты ионов Са, все эти вещества уменьшают сократимость миокарда (сильнее хинидин, слабее этмозин), что ограничивает их применение при тахиаритмиях, сопутствующих сердечной недостаточности. Хинидин и новокаинамид обладают миотропной сосудорасширяющей активностью, понижают ОПС и САД. После внутривенного или даже внутримышечного введения новокаинамида могут наблюдаться коллаптоидные реакции. Действие хинидина продолжается до 6-8 часов, а новокаинамида - 3-4 часа. При длительном применении последний может вызывать агранулоцитоз и аллергические реакции. Хинидин обладает малой широтой терапевтического действия и назначать его предпочтительнее под контролем концентрации в крови. Лидокаин, мексилетин и дифенин угнетают натриевую проводимость мышечных клеток сердца и повышают порог возбудимости т.е. сдвигают КУД в сторону нуля. При этом подавляется возбудимость (и автоматизм) эктопических очагов генерации ПД. При внутривенном введении действие лидокаина развивается через 3-5 мин., продолжается не более 20 мин. (биотрансформируется в печени). Дифенин и мексилетин в отличие от лидокаина могут применяться внутрь. Действие дифенина развивается медленно, т.к. он всасывается в ЖКТ не полностью и до 90 % его адсорбируется белками крови. Существенно, что лидокаин, дифенин и мексилетин не угнетают сократительной функции сердца. В качестве противоаритмического средства используют блокатор п/з "медленных" Са- каналов верапамил. Он угнетает входящий в миокардиоциты медленный Са-ток. В результате замедляется диастолическая деполяризация, автоматизм (преимущественно синусного узла), проводимость (преимущественно в атрио - вентрикулярном узле). Верапамил понижает функцию активируемых ионами Са 2+ К + -каналов и вторично затрудняет выход ионов К + из клеток; в результате увеличивается эффективный рефрактерный период, снижается возбудимость. Его существенным недостатком при этом является способность угнетать сократительную функцию миокарда. Амиодарон угнетает К-проводимость мембран миокардиоцитов и выход этих ионов из клеток, замедляя тем самым скорость реполяризации (удлиняя задний фронт ПД). Увеличивая продолжительность ПД и эффективного рефрактерного периода, он понижает возбудимость и автоматизм сердца. Обладает и адреноблокирующими свойствами. Снижает САД. Действие амиодарона развивается медленно, а продолжается долго. Появились вещества, блокирующие каналы, открывающиеся гиперполяризацией (ивобрадин). Средства, изменяющие влияние вегетативной иннервации сердца Усиление вагусных, как и ослабление симпатических влияний на сердце, ведет к увеличению мембранного потенциала (увеличению электроотрицательности) мышечных клеток, прежде всего проводящей системы. Это увеличивает диапазон между МП и порогом возбудимости, диастолическая деполяризация клеток оказывается более продолжительной и ритм сердечных сокращений замедляется. Замедляется проводимость особенно в атрио- вентрикулярном узле. Такое влияние на сердце оказывают бета – адреноблокаторы. Угнетение автоматизма и атрио-вентрикулярной проводимости вызывают сердечные гликозиды, особенно препараты наперстянок, рефлекторно возбуждающие центры блуждающего нерва. В отличие от бета - блокаторов дигитоксин увеличивает силу сердечных сокращений и поэтому находит применение при постоянной тахиаритмической 97 форме мерцания предсердий с явлениями сердечной недостаточности. Дигитоксин и дигоксин, замедляя атрио-вентрикулярную проводимость, уменьшают число импульсов доходящих от предсердий к желудочкам. Более продолжительная диастола при уменьшении числа сокращений желудочков обеспечивает увеличение МОК и ведет к нормализации кровообращения. Иногда препараты наперстянки комбинируют с бета-адреноблокаторами. Особенности клинического применения антитахиаритмических средств При выборе средств лечения тахиаритмических расстройств следует учитывать, что разные группы мембранодепрессоров не одинаково эффективны при аритмиях с разной локализацией очага. В связи с различием ионной природы токов в узлах с собственным автоматизмом (существенны входящие токи кальция), проводящих волокнах и сократительном миокарде (существенны входящие токи натрия), природой эктопических очагов (деполяризационной в предсердиях и обусловленной "повторным входом возбуждения" (re-entry) в желудочках) блокаторы кальциевых каналов используют только при наджелудочковых аритмиях (синусовая, суправентрикулярная пароксизмальная тахикардия). Мембранодепрессоры, действующие избирательно на натриевые каналы, используют при желудочковых аритмиях (экстрасистолии, пароксизмальная тахикардия, фибрилляция желудочков). Действие других мембранодепрессоров существенно не зависит от локализации очага. При мерцательной аритмии с целью восстановления синусового ритма или хотя бы уменьшения частоты сокращений желудочков используют метопролол, верапамил, дигоксин, хинидин. Средства, регулирующие ионный состав крови и миокарда Ионы калия оказывают на сердце сходное с блуждающим нервом влияние. Вводимый в/в или внутрь, калия хлорид замедляет ритм сокращений сердца, понижает возбудимость миокарда, существенно снижает проводимость. Стойкий эффект возникает, если ионы К + поступают внутрь миокардиоцитов, что увеличивает их МП. Это обеспечивает Nа, + К + -насос, сопряженный с рецепторами инсулина. Инсулин облегчает «закачивание» ионов К + в миокардиоциты. Введение хлорида калия с инсулином и глюкозой («поляризующая смесь», например, 4,0 КCl и 8 ЕД инсулина в 250 мл 10 % раствора глюкозы) повышает противоаритмическую активность ионов К. Наиболее эффективен калия хлорид при аритмиях, обусловленных гипокалиемией (напр., при длительном лечении салуретиками) или передозировкой СГ, особенно в случаях сочетания гипокалиемии с алкалозом. При гипокалиемии на фоне ацидоза, лучше назначать органические соли калия, напр., глюконаты, аспарагинаты («Panangin» и «Asparkam»), органический анион которых легко окисляется. Ионы магния, в составе этих препаратов, обладают собственной противоаритмической активностью, снижая возбудимость и проводимость миокарда. Противоаритмическая активность магния, вероятно, обусловлена их антагонизмом с ионами Са (ионы Са ингибируют Nа + , К + -АТФазу сарколеммы и снижают внутриклеточную концентрацию К + ). Лечение брадиаритмий При брадиаритмиях (синусовая брадикардия, различные виды внутрисердечных блокад) применяют ЛВ, повышающие или имитирующие влияние адренергических нервов (эфедрин, изадрин), либо ЛВ, устраняющие парасимпатические влияния на сердце (атропина сульфат, метацин). Уменьшая мембранный потенциал клеток миокарда, эти ЛВ приближают МП к критическому уровню деполяризации, ускоряют диастолическую деполяризацию клеток синусного узла и проводимость. МАТОЧНЫЕ СРЕДСТВА 98 Средства, прямо воздействующие на сократительную активность миометрия, повышая или понижая ее. По особенностям применения делятся на родоускоряющие, кровоостанавливающие и токолитические. Родоускоряющие средства – вещества, усиливающие ритмические сокращения миометрия. Oxytocinum. Ампулы по 1 мл (5 ЕД). В/м 0,5-2 ЕД каждые 30-60мин или в/в струйно или капельно. Dinoprostum Мощный стимулятор сократительной активности матки – гормон нейрогипофиза окситоцин. Он активирует специфические мембранные рецепторы в ГМК матки, увеличивая в них внутриклеточную концентрацию Са 2+ . Частота и амплитуда сокращений беременной матки увеличивается, вялые схватки становятся более сильными, что обеспечивает продвижение плода по родовым путям. Окситоцин используются как родоускоряющие средства (ранее применяли питуитрин – вытяжку из задней доли гипофиза убойного скота, содержавшую окситоцин и вазопрессин). Окситоцин вводят внутримышечно (0,5-2 ЕД) или капельно внутривенно при слабости родовой деятельности. Он может быть использован также при гипотонических послеродовых маточных кровотечениях. При использовании для ускорения родов окситоцина для расширения шейки матки часто необходимо применять препараты группы атропина. В последние годы в качестве средств родоускорения и искусственного прерывания беременности широкое применение получили простагландины. ПГФ 2 (динопрост, энзапрост Ф) усиливает ритмические сокращения как беременной так и не беременной матки, повышает тонус миометрия. Аналогично действует ПГЕ 2 (динопростон, энзапростон Е). Как средства родоускорения они превосходят окситоцин тем, что усиление сокращения матки ими сопровождается расслаблением шейки матки. Различаются побочные эффекты этих веществ: динопрост вызывает спазм бронхов и может повышать ОПС, тогда как динопростон понижает тонус бронхов, ОПС САД. Это позволяет использовать его у беременных с явлениями нефропатии и повышенным САД. Маточные кровоостанавливающие средства В эту группу входят алкалоиды спорыньи (Secale cornutum, "маточные рожки", паразитирующий на ржи грибок) эргометрин и эрготамин. Алкалоиды группы эрготоксина (сосудосуживающего и адреноблокирующего действия) оказывая на матку слабое влияние. Обычно используют эргометрина малеат и эрготал (смесь фосфатов алкалоидов спорыньи). Ergometrini maleas Применяют таблетки по 0,0002 (2-3 раза в день) и 0,02 % раствор в ампулах по 1 мл (в/м или в/в при необходимости). Ergotalum Эргометрин хорошо всасывается в ЖКТ, действуя быстрее других алкалоидов. При внутреннем и парентеральном введении он вызывает тоническое сокращение миометрия на несколько часов. При этом сосуды матки, находящиеся между ее мышечными волокнами, сдавливаются, что способствует образованию в них тромбов и остановке маточного кровотечения. Эргометрина малеат и эрготал используют в акушерской практике при кровотечениях после ручного отделения последа, при ранних послеродовых атонических кровотечениях, кровянистых отделениях после аборта, а также в отдаленном послеродовом периоде для ускорения инволюции (обратного развития) матки. В качестве родоускоряющих средств алкалоиды спорыньи не должны назначаться, поскольку передавливание межмышечных плацентарных сосудов вызывает внутриутробную асфиксию плода. 99 Токолитики (от tokos - роды) — средства, уменьшающие сократительную активность миометрия и используемые для профилактики преждевременных родов. Таким действием обладают блокаторы «медленных» Са-каналов, например верапамил. Но их токолитический эффект слаб, поскольку повышение внутриклеточной концентрации Са 2+ в миоцитах матки обусловлено не столько поступлением их извне, сколько высвобождением из внутриклеточных депо. Снижение сократительной активности миометрия вызывает индометацин и другие ингибиторы ЦОГ, нарушающие синтез ПГ, важнейших эндогенных стимуляторов сокращений матки. Выраженным токолитическим действием обладают бета-адреномиметики. Предпочтение отдается фенотеролу (Partusisten), избирательно активирующему бета 2 - адренорецепторы миометрия и обладающему наиболее продолжительным действием. Для профилактики преждевременных родов партусистен назначают в таблетках по 5 мг каждые 2-3 часа, но не более 30-40 мг/сутки. Применение таких высоких доз нередко вызывает тахикардию, мышечную слабость, снижение САД. Тиреотоксикоз, сердечные аритмии и глаукома являются противопоказанием к его назначению. Применение бета 2 - адреномиметиков не всегда обеспечивает необходимую степень токолитического эффекта, т.к. в условиях относительного дефицита стимулирующего G-белка в миоцитах матки их чувствительность к бета - адреномиметикам оказывается сниженной. Поэтому целесообразно использование прогестерона, способствующего синтезу G s – белка. СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ НАРУШЕНИЯХ ВНЕШНЕГО ДЫХАНИЯ Средства, применяемые при острой дыхательной недостаточности, обусловленной угнетением дыхательного центра Применение ЛВ в этих случаях имеет целью восстановление внешнего дыхания путем повышения функциональной активности дыхательного центра. Рефлекторное угнетение дыхательного центра с задержкой дыхания, возникает при действии раздражающих средств на верхние дыхательные пути или попадании в них воды (при утоплении). В этом случае возможна рефлекторная стимуляция дыхания. Н- холиномиметик лобелин активирует Н-холинорецепторы хромаффинных клеток каротидных клубочков и рефлекторно возбуждает дыхательный центр, увеличивая частоту, глубину дыхательных движений и вентиляцию легких. При введении в локтевую вену его действие развивается через несколько секунд и продолжается 2-5 мин. Повторное введение не эффективно из-за развития десенситизации. Токсический паралич дыхательного центра имеет место при передозировке наркозных средств, отравлениях снотворными, алкоголем. Тогда показаны аналептики (см.), возбуждающие нервные клетки дыхательного центра в результате прямого действия. Этимизол пригоден для применения при асфиксиях новорожденных. Угнетающее влияние наркотических анальгетиков на дыхательный центр устраняется функциональным антагонистом опиатов налоксоном, конкурентно блокирующим опиатные рецепторы. |