фарма для иностранцы. Пособие по курсу фармакологии для иностранных студентов Донецк, 2009 2
 Скачать 1.23 Mb.
|
|
АДРЕНОНЕГАТИВНЫЕ СРЕДСТВА Это вещества, которые подавляют функцию адренергических нейронов (симпатолитики)или устраняют их влияние на исполнительные органы, блокируя адренорецепторы (адреноблокаторы). Симпатолитики Это вещества, уменьшающие влияние симпатических нервов в результате уменьшения высвобождения медиатора. 39 Средства: Reserpinum Применяют в таблетках по 0,0001 и 0,00025 (2-3 раза в день). Octadinum Механизм действия: вызывают опустошение депо медиатора, делая невозможным его импульсное высвобождение аксонными терминалями. Липофильный резерпин диффундирует внутрь терминали и ингибирует систему транспорта дофамина и норадреналина в мембране синаптических везикул, нарушает синтез и редепонирование медиатора. Октадин, занимая транспортную систему в пресинаптической мембране, ухудшает обратный захват норадреналина, уменьшает содержание норадреналина в везикулах. Эффекты: 1. Уменьшая симпатические влияния на исполнительные органы, симпатолитики вызывают а) снижение САД, обусловлено прежде всего расширением артериальных сосудов и уменьшением ОПС, но также понижением силы и частоты сердечных сокращений. При передозировании может развиваться ортостатический коллапс. б) миоз, набухание слизистых оболочек носа в) косвенное усиление моторной и секреторной функции желудка и кишечника, что иногда сопровождается болями в животе и поносами 2. Проникая через ГЭБ резерпин угнетает ЦНС и вызывает вялость, сонливость, депрессивные состояния. До 90 % резерпина и 50 % октадина быстро всасывается в желудочно- кишечном тракте. Особенности фармакодинамики (постепенное развитие опустошения депо) обусловливают медленное развитие вызываемых эффектов: резерпина – через 8-18 часов после приема; максимальная гипотензия развивается на 4-6 сутки; октадина– через 2-3 часа (после начальной адреномиметической фазы); максимальная гипотензия развивается на 2 - 3 сутки. После их отмены САД остается пониженным в течение 2-4 недель вследствие депонирования в жировой ткани и адренергических аксонах. Привыкание развивается медленно. Показания: Артериальные гипертензии, для длительного и стабильного снижения АД (иногда резерпин используют при тахисистолических формах сердечных аритмий, особенно, сопутствующих гипертиреозу). Адреноблокаторы Альфа-адреноблокаторы Средства: Phentolaminum Prazosini hydrochloridum. Применяют в таблетках или капсулах по 0,001, 0,002 или 0,005 (2-4 раза в сутки). Механизм действия: конкурентно блокируют альфа-АР, уменьшая влияние симпатических нервов и адреналина. Фентоламин неизбирательно блокирует обе разновидности альфа- адренорецепторов (блокада пресинаптические -АР терминалей адренергических нейронов приводит к увеличению выброса медиатора и быстрому развитию толерантности). Празозин действует только на 1 -АР. Эффекты: 40 1) Миоз 2) Расслабление гладких мышц венул и вен, снижение центрального венозного давления, уменьшение венозного возврата и нагрузки на сердце 3) Расслабление гладких мышц артерий и артериол, снижение общего периферического сопротивления сосудов и системного артериального (преимущественно диастолического) давления 4) Устранение спазма сфинктера мочевого пузыря. Оба вещества быстро и хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте, но быстро метаболизируются в печени. Время полуэлиминации празозина около 3 часов. Его эффект при внутреннем применении развивается через 3-4 часа и продолжается около 10 часов. Показания для применения: 1) Гипертоническая болезнь 2) Для снижения постнагрузки при хронической сердечной недостаточности 3) Нарушения периферического кровотока (эндартериит, болезнь Рейно) 4) Задержка мочеиспускания у больных аденомой (гипертрофией) предстательной железы По этим показаниям применяют исключительно празозин, фентоламин используют только при острых состояниях, не требующих систематического введения: устранение гипертонического криза или острого отека легких. Бета-адреноблокаторы Средства: Anaprilinum (Propranololi hydrochloridum) Metoprololum Применяют в таблетках по 0,05 и 0,1 (2-3 раза в день) и 1 % растворе в ампулах по 5 мл (в/в дробно, начиная с 1-2 мл или капельно, при необходимости). Atenololum Nebivololum Механизм действия: Конкурентно блокируя бета-адренорецепторы, устраняют соответствующие влияния симпатических нервов и циркулирующего в крови гормона адреналина. Анаприлин неизбирательно действует на все виды бета-адренорецепторов, тогда как остальные кардиоселективны (блокируют преимущественно бета 1 -адренорецепторы). Эффекты: 1) Замедление ритма и понижение силы сердечных сокращений, снижение возбудимости и замедление внутрисердечной проводимости. 2) Уменьшение потребности сердца в кислороде; уменьшение гипоксии миокарда 3) При длительном приеме снижается поступление в кровь ренина и образование ангиотензина-II, т.е. уменьшаются ОЦК и миогенный тонус сосудов (при кратковременном приеме повышается тонус, за счет нейрогенного) 4) Понижение системного артериального давления 5) Повышение тонуса гладких мышц бронхов (особенно для неселективных) 6) Снижают фосфорилазную активность печени. Вызываемая инсулином гипогликемия усиливается и пролонгируется (одновременно подавляется мобилизация гликогена в скелетных мышцах и жирных кислот из жировых депо). Показания: 1) Нарушения ритма сердца (синусовая и предсердная тахикардия, трепетание и мерцание предсердий, предсердная и желудочковая экстрасистолия) 2) Ишемическая болезнь сердца: стенокардия, инфаркт миокарда 3) Гипертоническая болезнь 41 Должны назначаться с осторожностью больным при наличии явлений сердечной недостаточности, нарушениях внутрисердечной проводимости, склонности к бронхоспазмам, нарушениям периферического кровообращения, сахарном диабете. Отмену бета-адреноблокаторов следует производить постепенно с целью предупреждения обострения заболевания. ФАРМАКОЛОГИЯ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ НАРКОЗНЫЕ СРЕДСТВА Наркозные средства, или общие анестетики, – вещества, применяемые для наркоза. Наркоз - временный функциональный паралич ЦНС, проявляющийся утратой сознания, болевой и др. видов чувствительности, экстеро-, проприо- и некоторых интероцептивных (вегетативных) рефлексов, расслаблением скелетных мышц при сохранении функций жизненно важных центров на достаточном уровне для сохранении жизни. В зависимости от способа введения наркозные средства подразделяют на ингаляционные и неингаляционные. Ингаляционные наркозные средства Летучие жидкости Aether pro narcosi Phthorothamum Наркозные газы Cyclopropanum Nitrogeninum oxydulatum (закись азота) Механизм действия: нарушают межнейронную синаптическую передачу импульсов, предположительно, в результате фазового действия. Обладая липофильностью, эти вещества растворяются в липидном матриксе нейрональных мембран, нарушая их свойства: текучесть, диэлектрические свойства, ионную проницаемость. В связи с повышением критического уровня деполяризации электровозбудимой мембраны, в первую очередь нарушается процесс генерации распространяющихся потенциалов действия. Хотя распределение наркозных средств в ЦНС равномерно, разные отделы мозга не одинаково чувствительны к наркозным веществам. Более чувствительны филогенетически более молодые отделы. Поэтому наркоз протекает стадийно. Принято выделять 4 стадии ингаляционного наркоза: I. Анальгезии - Наблюдается угнетение функциональной активности коры больших полушарий и, возможно, нарушение синаптической передачи в путях проведения болевой чувствительности. Это проявляется утратой болевой чувствительности, затуманиванием сознания. II. Возбуждения - Паралич коры мозга устраняет ее тормозящее влияние на подкорковые образования (преимущественно на средний мозг и гипоталамус), что сопровождается повышением их активности и проявляется в форме возбуждения: мышцы лица и тела напряжены, наблюдаются непроизвольные движения конечностей и тела, рефлексы со слизистых, мышц, сухожилий усилены. III. Хирургического наркоза - Нарушение межнейронной передачи не только на уровне переднего мозга, но также среднего и спинного. Перечисленные в определении признаки наркоза проявляются именно в эту стадию. Функция жизненно важных центров продолговатого мозга угнетена. В связи с 42 этим дыхание урежается и становится менее глубоким, САД оказывается сниженным, но поддерживается на стабильном уровне. Анестезиологи делят эту стадию на 4 уровня. 1-й уровень – поверхностный наркоз. Сохранены глазные рефлексы – роговичный и зрачковый. 2-й уровень – легкий наркоз. Исчезает роговичный рефлекс. 3-й уровень – глубокий наркоз (достаточен для производства большинства хирургических вмешательств). Исчезает зрачковый рефлекс; зрачки сужены, не реагируют на свет. 4-й уровень – сверхглубокий наркоз. IV. Пробуждения. Для полного восстановления функций головного мозга необходимо время – «постнаркозная депрессия». При передозировке последняя стадия протекает как «стадия параличей» (агональная), с прекращением функций дыхательного и сосудодвигательного центра. Возникшая асфиксия сопровождается резким расширением зрачков. Вероятность передозировки тем больше, чем меньше широта наркотического действия наркотизирующего средства, т.е. разность (или отношение) концентраций наркозного средства, вызывающих 4-ю (стадию параличей) и 3-ю (хирургического наркоза). Чем больше широта наркозного действия, тем безопаснее вещество. Сильные наркозные средства могут иметь небольшую широту действия. Другим фактором, увеличивающим опасность передозировки, является скорость выведения наркозного вещества, чем она меньше, тем опаснее вещество. Достоинством ингаляционного наркоза является хорошая управляемость, т.е возможность легко регулировать глубину и продолжительность наркоза, изменяя концентрацию наркозного вещества во вдыхаемой газовой смеси. Наркоз – проявление резорбтивного действия веществ, но летучие жидкости могут обладать так же местным (охлаждающим, раздражающим и противомикробным) и рефлекторным действием. Эфир, раздражая окончания чувствительных нервов слизистых оболочек верхних дыхательных путей, рефлекторно вызывает нежелательное уменьшение частоты и глубины дыхания, спазм бронхов, брадикардию. Попадая со слюной в желудок и раздражая его слизистую, эфир может вызвать рвоту. Раздражающее действие является частой причиной послеоперационных пневмоний. Рефлекторное действие наиболее выражено у эфира (у других ингаляционных наркозные много слабее или отсутствует). Наиболее оно выражено и опасно в стадию возбуждения. Эфир может оказывать повреждающее влияние на почки (один из симптомов - альбуминурия), возможно повреждение печени (посленаркозная желтуха). Особенностью эфира является длительная стадия возбуждения и медленный выход из наркоза, что связано с его сравнительно низкой активностью, медленным созданием нужных концентраций и соответственно медленным выделением. Фторотан оказывает токсическое влияние на почки; слабее эфира расслабляет скелетные мышцы. Повышая тонус n.vagus, вызывает брадикардию. Кроме этого вызывает сильное снижение САД и обладает аритмогенным действием, обусловленным повышением чувствительности миокарда к адреналину крови. По той же причине вызывает сердечные аритмии вплоть до фибрилляции желудочков циклопропан. При наркозе закисью азота САД повышено; самая короткая стадия пробуждения. Достаточно глубокий наркоз закисью азота достигается при введении смеси, содержащей 95 % азота закиси и 5 % кислорода, что невозможно из-за развивающейся асфиксии. Практически можно использовать лишь смесь, содержащую 80 % азота закиси и 20 % кислорода, но в такой концентрации закись азота вызывает наркоз недостаточной глубины (не утрачиваются многие рефлексы, не расслабляется мускулатура), но хорошее обезболивание возникает даже при действии более низких концентраций. Поэтому применяется для профилактики травматического шока, обезболивания кратковременных операций в стоматологии, гинекологи, обезболивания родов, купирования болей при инфаркте миокарда, остром панкреатите. 43 Учитывая недостатки отдельных ингаляционных наркозных средств, их можно использовать совместно. Такой наркоз называют смешанным. Например, фторотан сочетают с закисью азота. Это обеспечивает необходимый уровень наркоза, уменьшая осложнения благодаря использованию меньших доз каждого из веществ. Неингаляционные наркозные средства Средства неингаляционного наркоза обычно вводят внутривенно, иногда внутримышечно и редко внутрь (натрия оксибутират) или ректально (нарколановый наркоз). По химической структуре делятся на: Барбитуровые Hexenalum Thiopenthalum-natrium Небарбитуровые Propanididum (Sombrevin) Ketaminum (Ketalar, Kalipsol) Natrii oxybutyras Predionum pro injectionibus (Viadril) Механизм действия: неингаляционные наркозные средства наряду с фазовым обладают и специфическим, молекулярным действием. Барбитураты нарушают синаптическую проводимость в результате подавления пресинаптического высвобождения медиаторов; блокируют ион-проводящие каналы АМРА/глутаматных рецепторов, устраняя влияние возбуждающих аминокислот. Барбитуровые и стероидные (предион) наркозные вещества взаимодействуют с ГАМК А рецепторами, увеличивая их сродство к ГАМК и усиливая ГАМК-ергическое торможение. Натрия оксибутират – аналог тормозного медиатора (ГАМК). Кетамин блокирует ион-проводящие каналы НМДА/глутаматных рецепторов. Вероятно, из-за того, что названные рецепторы присутствуют во всех частях мозга, их чувствительность к неингаляционным веществам одного порядка и возбуждение подкорки оказывается невозможным. Стадии неингаляционного наркоза: 1) Гипнотическая 2) Хирургического наркоза 3) Пробуждения. Преимущество неингаляционного наркоза: отсутствие стадии возбуждения. Недостаток: плохая управляемость. Отдельные наркозные вещества отличаются между собой продолжительностью действия. Наиболее коротким действием (3-5 мин) обладает пропанидид, тиопентал-натрий (20-30 мин), кетамин (10-15 мин при в/в и 30-40 мин при в/м введении) и предион (30-40 мин) обладают средней продолжительностью и наиболее длительно действует натрия оксибутират (90-200 мин). Тиопентал-натрий следует вводить внутривенно медленно (1-2 мл/мин), поскольку при быстром введении возможен паралич дыхательного центра. Кратковременность наркоза объясняется быстрым депонированием тиопентала жировой тканью, а продолжительность постнаркозного периода - постепенной инактивацией в печени. До полного восстановления функций ЦНС необходимо 1,5-2 часа. Может нарушать функцию печени, вызывает гипотензию и аритмии. Обладает малой широтой наркотического действия. Пропанидид вводится внутривенно в виде 5 % раствора струйно быстро (при медленном введении наркоз может не развиться) и вызывает наркоз «на игле» или через 30- 40 секунд. Быстро гидролизуется псевдохолинэстеразой плазмы крови. Полное восстановление функций ЦНС наблюдается уже через 20-30 минут. Кетамин вызывает не столько наркоз, сколько «диссоциативную анестезию». Его введение не вызывает утраты 44 рефлексов и расслабления мышц, но вызывает потерю болевой чувствительности и сознания; САД повышается, пульс учащается. В постнаркозном периоде часто возникают кошмарные сновидения, галлюцинации, психомоторное возбуждение. Вызываемая кетамином анальгезия продолжается более 6 часов по окончании наркоза. Предион и натрия оксибутират на дыхание, кровообращение и функцию паренхиматозных органов существенного влияния не оказывают. Натрия оксибутират обладает церебропротекторным (антигипоксическим) действием, вызывает хорошую миорелаксацию при недостаточном обезболивании. Неингаляционные наркозные средства могут применяться для: 1. Самостоятельного (однокомпонентного) наркоза. Используют быстродействующие средства и достаточно мощные вещества (тиопентал-натрий, пропанидид). 2. В составе комбинированного наркоза для создания а) Вводного наркоза – начальный неингаляционный наркоз, предотвращающий стадию возбуждения и другие нежелательные явления, которые имеют место в начале ингаляционного наркоза. Обеспечивает производство интубации и переход на ингаляционный наркоз. Используют средства с быстро развивающимся при внутривенном ведении действием (пропанидид, кетамин). б) Базисного (фонового) наркоза - состояние достаточно продолжительного угнетения ЦНС, на фоне которого глубокий ингаляционный наркоз достигается применением значительно меньшего количества ингаляционного наркозного средства, что снижает выраженность токсических эффектов. Используют средства продолжительного действия (оксибутират натрия, предион, кетамин внутримышечно). Потенцированный наркоз Это наркоз, действие которого усиливается предварительным (премедикация) и/или одновременным применением других не наркозных ЛВ (наркотических анальгетиков, нейролептиков, анксиолитиков бензодиазепинового ряда, М-холиноблокаторов центрального действия, антигистаминных средств с угнетающим влиянием на ЦНС). Предварительно применяют также М-холиноблокаторы (напр., атропин) для предупреждения рефлекторного бронхоспазма, усиления бронхиальной секреции, угнетения сердечной деятельности и т.п. Во время вводного наркоза применяют курареподобные вещества с целью облегчения интубации (расслабление голосовых связок) и усиления миорелаксирующего эффекта ингаляционно вводимого наркозного средства. СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА. Это ЛВ, угнетающие ЦНС и способствующие наступлению сна. Средства и классификация: Барбитураты Phenobarbitalum (уже не используется как снотворное) Aethaminalum-natrium Бензодиазепины Nitrazepamum Применяют таблетки по 0,005 и 0,01 (за 30-40 мин до сна). Triazolamum Бензодиазепиноподобные Zopiclonum Антигистаминные Donormilum (Doxylamini succinas) Механизм действия снотворных связывают со способностью воздействовать на гипногенные структуры мозга (вентральную преоптическую область переднего 45 гипоталамуса, туберомамиллярную область, формирующие медленный сон, и стволовые образования среднего мозга (голубое пятно, ядра шва), участвующие в генезе быстрого сна). Средства с наркотическим типом действия действием (барбитураты) действуют на структуры всех типов, тогда как бензодиазепины, аллостерически взаимодействуя с ГАМК А - рецепторами и усиливая ГАМК-торможение (повышается частота открытия хлор- проводящих каналов этих рецепторов; гиперполяризация приводит к торможению клеток) повышают действие гипногенных структур гипоталамуса. Блокаторы Н 1 -рецепторов устраняют активирующее влияние гистаминергических нейронов туберомамиллярных ядер на структуры переднего мозга. Снотворный эффект наступает через 20-60 мин., длится 6-8 часов. Медикаментозный сон может отличаться от физиологического изменением фазовой структуры сна (уменьшается удельный вес быстроволнового (парадоксального) сна, отдаляется наступление первой фазы, и сокращается продолжительность последующих). Это особенно выражено у барбитуровых снотворных, в меньшей мере у диазепиновых и антигистаминных. Деформация фазовой структуры вызывает - «Феномен последействия»: вялость, инертность после пробуждения, притупление внимания, снижение психомоторной активности; - «Феномен отдачи»: после отмены снотворных продолжительность быстрого сна превышает обычную, появляются ночные кошмары, частые пробуждения. В небольших дозах снотворные оказывают седативное действие, в больших – наркозное. Им присущ также противосудорожный эффект. Показания: 1) Нарушения засыпания. Для облегчения засыпания применят средства с минимальным Т 1/2 : донормил (<5ч.), зопиклон (3.5-6ч.), триазолам (2-5.5ч.). 2) Нестабильность сна (частые ночные пробуждения, преждевременное окончание сна). Применяют средства с большим Т 1/2 , напр., нитразепам (26ч.). 3) Лечение неврозов и эпилепсии. Длительное систематическое применение снотворных средств приводит к привыканию, зависимости, возможно кумуляция и последействие. |