Острая тематическая лихорадка. Острая ревматическая лихорадка - Ревматизм доп 2021 для сайта. Прежние названия ревматизм (от др греч. , поток, течение растекание (по телу), Болезнь СокольскогоБуйо
 Скачать 1.38 Mb.
|
|
Перекрёстные реакции эпитопов • В некоторых случаях эпитопы дают перекрёстную реакцию. • Это свойство используется иммунной системой в регуляции антиидиотипических антител, существование которых было предположено нобелевским лауреатом Нильсом Кай Жерне. • Если антитело связывается с эпитопом какого-то антигена, его паратоп может стать эпитопом для другого антитела. (приобретает свойства антигена). • Если это второе антитело класса IgM, то его связывание усиливает иммунный ответ, • если же оно класса IgG, то ослабляет. Взаимодействия эпитопа и паратопа • Антигенсвязывающий центр определяет специфичность антитела, образуя поверхность, комплементарную эпитопу антигена. • Антитела связывают антиген не ковалентно. • Площадь контакта антигена и антитела оценивается приблизительно в 700 квадратных ангстрем • Силы, принимающие участие во взаимодействии антиген- антитело: • 1. Электростатические взаимодействия , возникают между заряженными боковыми группировками аминокислот в виде солевых мостиков; • 2. Водородные связи , возникают между электрическими диполями; • 3. Силы Ван-дер-Ваальса , обусловлены флуктуациями электронных облаков вокруг противоположно поляризованных соседних атомов; • 4. Гидрофобные взаимодействия , происходят в тех случаях, когда две гидрофобные поверхности стремятся сблизиться, вытесняя воду. Взаимодействия эпитопа и паратопа • По сравнению с ковалентными связями, все эти силы притяжения по отдельности сравнительно слабы, но в совокупности они обуславливают высокоаффинное взаимодействие. • Сила не ковалентной связи в первую очередь зависит от расстояния между взаимодействующими группами, следовательно требуется тесное сближение взаимодействующих групп. • Чтобы паратоп мог связаться со своим эпитопом, взаимодействующие участки должны быть комплементарными по конформации, распределению заряда и гидрофобности — лишь при этих условиях формируются гидрофобные мостики. • При перекрывании электронных оболочек в результате тесного контакта поверхностей белковых молекул могут возникать силы отталкивания. • Соотношение сил притяжения и отталкивания играет решающую роль в определении специфичности молекулы антитела и ее способности различать структурно сходные молекулы. Этиология острой ревматической лихорадки • Инфицирование β-гемолитическим стрептококком группы А. • Наличие очагов инфекции в носоглотке (ангина, хронический фарингит, хронический тонзиллит). • Скарлатина. • Генетическая предрасположенность. Факторы риска развития острой ревматической лихорадки • ревматизм или диффузных болезней соединительной ткани у родственников первой степени родства, • врожденная неполноценность соединительной ткани у родственников первой степени родства; • женский пол; • возраст 7-15 лет; • перенесенная острая стрептококковая инфекция и частые носоглоточные инфекции; Этиология острой ревматической лихорадки • Развитие ревматизма тесно связано с предшествующей острой или хронической носоглоточной инфекцией, вызванной бета-гемолитическим стрептококком группы А. • Особая роль отводится М-протеину, входящему в состав клеточной стенки стрептококка. • Из более 240 разновидностей М-протеина ревматогенными считают М-5, М-6, М-18 и М-24. • Обнаружен устойчивый гипериммунный ответ на различные антигены стрептококка с формированием антител: - антистрептолизина О (АСЛ-О), - антистрептогиалуронидазы (АСГ), - антидезоксирибонуклеазы и др. Этиология острой ревматической лихорадки. Роль генетических факторов • Установлена высокая заболеваемостью детей из семей, в которых кто-то из родителей имеет ревматизм. • О значении генетических факторов в определенной мере свидетельствуют результаты изучения ассоциации антигенов гистосовместимости (HLA). • Выявлена высокая встречаемость Dr5-Dr7, Cw2-Cw3 и ряда других у больных с разными формами ревматизма. Этиология острой ревматической лихорадки. Роль генетических факторов Открытие в 1958 г. французским ученым Ж. Дассе главной системы гистосовместимости и начавшееся с 1967 г. клиническое освоение темы «Ассоциация HLA с различными заболеваниями» оказались предпосылками для изучения связи HLA с острой ревматической лихорадки. Этиология острой ревматической лихорадки. Роль генетических факторов • С аллоантигеном В-лимфоцитов связывают гипериммунный ответ на стрептококковый антиген. В патогенезе ревматизма имеет значение прямое или опосредованное повреждающее воздействие компонентов стрептококка и его токсинов на организм с развитием иммунного воспаления. • Этиология острой ревматической лихорадки. Роль генетических факторов • За избирательное поражение клапанов сердца и миокарда с развитием иммунного асептического воспаления ответственны противострептококковые антитела , перекрестно реагирующие с тканями сердца ( молекулярная мимикрия). Этиология острой ревматической лихорадки (ОРЛ) . Роль генетических факторов • В качестве генетических маркеров предрасположения к ОРЛ особая роль отводится антигенам системы гистосовместимости HLA • Гетерогенность распределения HLA-антигенов у пациентов позволяет прогнозировать различные формы и варианты течения ревматизма • При острой ревматической лихорадке у детей обнаруживаются антигены гистосовместимости HLA – B7, B35, Cw4. • Для недостаточности митрального клапана характерно носительство HLA – A2 и B7; • • Для пациентов с недостаточностью аортального клапана – HLA – B7. Этиология острой ревматической лихорадки. Роль генетических факторов выявлена связь ревматизма с фенотипом HLA : • В5, • В35 • DR5, • DR7 • что указывает на мультифакториальную предрасположенность при ревматизме. Этиология острой ревматической лихорадки. Роль генетических факторов • По механизмам развития ОРЛ является аутоиммунным заболеванием. • Инициатором воспаления являются иммунные реакции, возникающие в результате перекрестного реагирования антител, направленных на компоненты и факторы стрептококка, с антигенами тканевых структур макроорганизма. • Основной «мишенью» аутоантител является миокард Патогенез острой ревматической лихорадки Патогенез острой ревматической лихорадки связан с двумя факторами: • 1. Токсическим воздействием ряда ферментов стрептококка, обладающих кардиотоксическим действием. • 2. Наличие у некоторых штаммов стрептококка общих антигенных субстанций с сердечной тканью. Патогенез острой ревматической лихорадки • Современной теорией патогенеза ревматизма является токсико-иммунологическая. Стрептококк вырабатывает вещества, • обладающие выраженным кардиотоксическим действием • способные подавлять фагоцитоз, • повреждать лизосомальные мембраны, основное вещество соединительной ткани: • М-протеин, • пептидогликан, • стрептолизин-0 и S, • гиалуронидазу, • стрептокиназу, • дезоксирибонуклеазу и др. Патогенез острой ревматической лихорадки В патогенезе ревматизма имеет значение • - прямое или опосредованное повреждающее воздействие компонентов стрептококка, • - воздействие токсинов стрептококка на организм с развитием иммунного воспаления. • За избирательное поражение клапанов сердца и миокарда с развитием иммунного асептического воспаления ответственны: – противострептококковые антитела, перекрестно реагирующие с тканями сердца (молекулярная мимикрия). Патогенез острой ревматической лихорадки • Существует иммунологическая взаимосвязь между антигенами стрептококка и тканями миокарда. Токсины стрептококка вызывают • развитие воспаления в соединительной ткани, сердечно- сосудистой системе; • . Наличие антигенной общности между стрептококком и тканями сердца приводит к включению аутоиммунного механизма: 1. появлению аутоантител к: - - миокарду, - к антигенным компонентам соединительной ткани (структурным гликопротеидам, протеогликанам), 2. Появлению антифосфолипидных антител, 3. Формированию иммунных комплексов и усугублению воспаления Гуморальные и клеточные иммунологические сдвиги при острой ревматической лихорадке • Гуморальные и клеточные иммунологические сдвиги при острой ревматической лихорадке выражаются в: • - повышении титров антистрептолизина-0 (АСЛ-О), • - повышении титров антистрептогиалуронидазы (АСГ), • - повышении титров антистрептокиназы (АСК), • - дисиммуноглобулинемии, • - возрастании процентного и абсолютного количества В- лимфоцитов • - снижении процентного и абсолютного количества Т- лимфоцитов. Гуморальные и клеточные иммунологические сдвиги при острой ревматической лихорадке • Гуморальные и клеточные иммунологические сдвиги при острой ревматической лихорадке выражаются в: Нарушается функция тканевых базофилов, • усиливается их дегрануляция, • в ткань и кровяное русло выходят биологически активные вещества - медиаторы воспаления: – гистамин, • серотонин, • брадикинины и др., что способствует развитию воспаления. Иммунный воспалительный процесс вызывает дезорганизацию соединительной ткани протекающую в форме последовательных стадий: 1. Мукоидное набухание • 2. Фибриноидный некроз • 3. Формирование специфических ревматических гранулем . • 4. Стадия склероза Иммунный воспалительный процесс вызывает дезорганизацию соединительной ткани протекающую в форме последовательных стадий: 1. Мукоидное набухание 1. Мукоидное набухание (обратимый патологический процесс, заключающийся в разволокнении соединительной ткани); в основе этой стадии лежит деполимеризация основного вещества соединительной ткани с накоплением преимущественно кислых мукополисахаридов. Иммунный воспалительный процесс вызывает дезорганизацию соединительной ткани протекающую в форме последовательных стадий: • 2. Фибриноидный некроз - необратимый процесс, проявляющийся: • дезорганизацией коллагеновых волокон, • набуханием коллагеновых волокон, • отложением фибриноида, • глыбчатым распадом коллагена. Иммунный воспалительный процесс вызывает дезорганизацию соединительной ткани протекающую в форме последовательных стадий: 3. Формирование специфических ревматических гранулем • 3. Формирование специфических ревматических гранулем вокруг очагов фибриноидного некроза (ашоф-талалаевских гранулем); • Гранулема представлена – крупными базофильными гистиоцитами, – лимфоцитами, – миоцитами, – тучными и плазматическими клетками. • Истинная ревматическая гранулема локализуется только в сердце. Иммунный воспалительный процесс вызывает дезорганизацию соединительной ткани протекающую в форме последовательных стадий: 4. Стадия склероза • 4. Стадия склероза - исход гранулемы. • Ревматический процесс проделывает указанный цикл в течение 6 мес. • Общепризнанной является токсико- иммунологическая гипотеза патогенеза ревматизма. • Различают несколько механизмов в развитии ревматизма, которые взаимосвязаны в рамках токсико-иммунологической концепции патогенеза заболевания Механизмы развития ревматизма. 1. Токсический • Развитие ревматизма связано с непосредственным воздействием экзо- и эндотоксинов стрептококка ( стрептолизинов-О и S, стрептогиалуронидаза и др.) на клетки и ткани. Это приводит к • гемолизу эритроцитов (с последующим возникновением токсической кольцевидной эритемы), • разрушению лизосом • выделению протеолитических ферментов , которые вызывают деполимеризацию мукополисахаридов соединительной ткани и нарушение проницаемости капилляров. • В результате возникает экссудация и набухание основного вещества и проколлагена. Механизмы развития ревматизма. 1. Токсический (продолжение) • Стрептолизин -0 обладает кардиотропной активностью и разобщает окислительное фосфорилирование в сердечной мышце. Эти изменения соотвествуют патоморфологической стадии заболевания, которая имеет название «мукоидное набухание». • Изменения в этой стадии обратимы, • При лечении структура соединительной ткани может быть полностью восстановлена. Механизмы развития ревматизма. 2. Перекрестно реагирующих реакций • 2. Механизм перекрестно реагирующих реакций обусловлен тем, что антигены стрептококка перекрестно реагируют с антигенами миокарда, сарколеммы, компонентами предсердно- желудочкового пучка и др. Антитела, образующиеся на различные компоненты стрептококка, также реагируют с • тканями сердца (миокарда), • гликопротеинами его клапанного аппарата, • цитоплазматическими антигенами нейронов хвостатого и субталамического ядер головного мозга. Перекрестные реакции приводят к локальному воспалению, • вызывая миокардит, • эндокардит с поражением клапанов сердца • хорею. Механизмы развития ревматизма. 3. Иммунокомплексный механизм • Иммунокомплексный механизм связан с • образованием противострептококковых антител • формированием иммунных комплексов, которые, откладываясь на базальных мембранах капилляров, артерий и синовиальной оболочки, вызывают их повреждение. • Этот механизм приводит к повышению проницаемости капилляров, агрегации тромбоцитов и образованию микротромбов, связанных с фибрином. Механизмы развития ревматизма. 3. Иммунокомплексный механизм (продолжение) В результате участия иммунокомплексного механизма у больных ревматизмом наблюдается: • васкулит • синовит, • что приводит к полиартриту. Повышенная проницаемость сосудов, экссудация и деструктивные изменения соединительной ткани способствуют формированию фибриноида, который откладывается в тканях в виде очагов. • Это соответствует второй стадии патоморфологических изменений — стадии фибриноидного набухания (или некроза). • Происходящие в этой стадии изменения необратимы. Механизмы развития ревматизма. 4. Аутоиммунный механизм • В результате нарушения регуляторной функции Т- лимфоцитов и гиперергической реакции В-лимфоцитов у больных ревматизмом в ответ на повреждение тканей возникают аутоантитела. • Ааутоантител а реагируют с миокардиальными фибриллами, вызывают некроз и усиливают явления миокардита. В местах отложения отмечается усиление продукции лимфокинов, которые стимулируют фибробласты. • формируются ревматические гранулемы (гранулема Ашоффа—Талалаева), что соответствует третьей стадии патоморфологических изменений — гранулематозу. Механизмы развития ревматизма. 4. Аутоиммунный механизм (продолжение) • Последней патоморфологической стадией является склероз и гиалиноз соединительной ткани. • Именно в этой стадии возникают ревматические узелки. Вышеприведенные механизмы развития ревматического процесса наблюдаются у больных первичным ревматизмом. • При последующих атаках ревматизма соотношение между указанными механизмами изменяется. Патогенез ревматизма Патогенез острой ревматической лихорадки Кроме названных изменений обязательно присутствует неспецифический компонент воспаления. Неспецифический компонент воспаления проявляется: • - отеком, • - пропитыванием тканей плазменным белком фибрином, • - инфильтрацией тканей - лимфоцитами, - нейтрофилами, - эозинофилами. Острая ревматическая лихорадка. Морфологические изменения Морфологические изменения отражают системную дезорганизацию соединительной ткани, наиболее выраженную в сердечно-сосудистой системе: • - со специфическими некротически-пролиферативными реакциями (гранулемы Ашоффа-Талалаева) • - неспецифическими экссудативными проявлениями. Морфологические изменения более отчетливы в детском возрасте, • что определяет большую (по сравнению со взрослыми) остроту и активность процесса, • выраженность кардита и других проявлений ревматизма. Острая ревматическая лихорадка. Морфологические изменения • Характерным морфологическим признаком болезни является гранулема (Ашофа–Талалаева ), • которая состоит из крупных базофильных клеток макрофагального происхождения. • Гранулема располагается в периваскулярной соединительной ткани или в интерстициальной ткани миокарда. • В сердце, серозных оболочках и суставах наблюдается также неспецифическая воспалительная реакция. Острая ревматическая лихорадка. Морфологические изменения • Ревматический эндокардит сопровождается бородавчатыми изменениями клапанов. • Склероз ведет к утолщению и сращению створок, что приводит к недостаточности клапана или стенозу клапанного отверстия. • Чаще поражается митральный клапан, реже аортальный и трехстворчатый. • При ревматизме может развиться перикардит с серозно-фиброзным выпотом, иногда кальцинозом. Клинические проявления острой ревматической лихорадки. Типичные проявления • В типичных случаях заболевание развивается через 1 - 3 нед после перенесенной ангины или реже другой инфекции.(фарингита) • При повторных атаках этот срок может быть меньшим. • У некоторых больных даже первичный ревматизм возникает через 1 - 2 дня после охлаждения без какой-либо связи с инфекцией. • Рецидивы болезни часто развиваются после любых интеркуррентных заболеваний, оперативных вмешательств, физических перегрузок. Клинические проявления острой ревматической лихорадки. Типичные проявления • Первые признаки в появляются виде: • - лихорадки, • - симптомов интоксикации, • - суставного синдрома, • - кардита • - других проявлений заболевания. • |