Детская онкология (опухоли почек) up to date. опухоли почек АПТУДЕЙТ. Presentation, diagnosis, and staging of Wilms tumor
 Скачать 59.23 Kb.
|
|
Treatment and prognosis of Wilms tumor ВВЕДЕНИЕ Опухоль Вильмса является наиболее распространенной злокачественной опухолью почек у детей. Показатели пятилетней общей выживаемости (ОВ) значительно улучшились благодаря мультимодальной терапии и в настоящее время приближаются к 90 процентам. Здесь будут рассмотрены лечение и исход опухоли Вильмса. ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ Несколько прогностических факторов на момент первоначальной диагностики связаны с повышенным риском рецидива опухоли или смерти и включают: ● Гистология опухоли ●Стадия опухоли ●молекулярно-генетические маркеры (например, потеря гетерозиготности [LOH] на хромосоме 16q, 1p и 11p15 и усиление 1q) ● возраст > 2 лет Эти прогностические факторы учитываются при определении первоначальной схемы лечения. Гистология опухоли - Гистология опухоли связана с исходом заболевания. Гистологическая классификация несколько отличается в двух основных исследовательских группах по опухоли Вильмса (т.е. Children's Oncology Group [COG] и International Society of Paediatric Oncology [SIOP]). Системы гистологической классификации - В протоколах COG гистологическая оценка проводится до начала химиотерапии, и опухоли классифицируются в зависимости от наличия или отсутствия анаплазии: ● Благоприятная гистология (т.е. без анаплазии) ●Очаговая анаплазия ●диффузная анаплазия Система SIOP присваивает гистологическую классификацию на основании оценки после предоперационной химиотерапии. Опухоли классифицируются как опухоли низкого, промежуточного или высокого риска на основании степени некроза опухоли и относительной доли каждого из трех типов клеток (эпителиальных, стромальных или бластных). Пациенты с диффузной анапластической или бластематозной опухолью после химиотерапии относятся к гистологии высокого риска. Анапластическая гистология - Наличие анаплазии является наиболее важным предиктором неблагоприятного исхода у детей с опухолью Вильмса. Анаплазия определяется как наличие многополярных полипоидных митотических фигур и выраженного увеличения ядер с гиперхромазией, и может быть далее классифицирована как фокальная (определяется как опухоли с анаплазией, ограниченной одним или несколькими дискретными локусами в пределах первичной опухоли, без анаплазии или выраженной ядерной атипии в других местах) или диффузная. Большинство анапластических опухолей Вильмса имеют мутации гена TP53. В отчете группы National Wilms Tumor Study (NWTS) многомерный анализ 632 пациентов с неметастатическим заболеванием при постановке диагноза показал, что анапластическая, рабдоидная или светлоклеточная гистология саркомы была связана с повышенной частотой рецидивов, метастазов и смерти. Хотя диффузная анаплазия наблюдалась только у 10 процентов пациентов, на долю пациентов с диффузной анапластической опухолью приходилось более 60 процентов смертей. В 165 случаях с анапластической гистологией среди 39 случаев с очаговой анаплазией было только три рецидива и одна смерть. Напротив, 22 из 23 детей с диффузной анаплазией IV стадии умерли от причин, связанных с опухолью. В другом отчете группы NWTS диффузная анаплазия была наиболее значимым предиктором более короткого периода выживания после постановки диагноза. Последующее исследование, обобщающее результаты пятого NWTS, показало, что наличие очаговой или диффузной анаплазии у пациентов с I и II стадией заболевания связано с более низкой четырехлетней общей выживаемостью (OS) по сравнению с пациентами с опухолями благоприятной гистологии (приблизительно 83 против 98 процентов). У пациентов с диффузной анаплазией, которым при постановке диагноза была проведена немедленная нефрэктомия, пациенты с III или IV стадией заболевания также имеют худшие показатели четырехлетней выживаемости по сравнению с пациентами с благоприятной гистологией, которым было проведено лечение на пятом NWTS (анаплазия III стадии - 65%, анаплазия IV стадии - 33%, а III или IV стадии с благоприятной гистологией - 92%). Гистология бластематозного типа - Гистология бластематозного типа, оцениваемая после предоперационной химиотерапии (как в протоколах SIOP), также ассоциируется с плохим исходом; однако содержание бластем не имеет прогностического значения, если гистологическая классификация проводится до химиотерапии (как в протоколах COG). Результаты ретроспективного анализа предыдущих исследований SIOP свидетельствуют о том, что у пациентов с бластематозным типом опухоли Вильмса пятилетняя выживаемость без событий (EFS) составляет примерно 60-70%. В частности, риск рецидива выше среди пациентов с бластематозным типом гистологии по сравнению с другими гистологическими подтипами неанапластической опухоли Вильмса. На основании этих данных SIOP в 2002 году переклассифицировал этот подтип как гистологию "высокого риска". Стадия опухоли - критерии стадирования опухоли Вильмса основаны на анатомической протяженности опухоли без учета генетических, гистологических или молекулярных маркеров. Более высокие стадии (от III до V) ассоциируются с более обширным заболеванием и худшим исходом по сравнению с пациентами с более низкой стадией заболевания (I и II). В настоящее время используются две основные системы стадирования: ●COG стадирование - хирургическое стадирование COG проводится до начала химиотерапии и используется во всех Соединенных Штатах и Канаде. ●SIOP стадирование - хирургическое стадирование SIOP проводится после четырех недель химиотерапии и широко используется в Европе. Оба критерия стадирования подробно обсуждаются отдельно. Молекулярные маркеры - Несколько молекулярных и генетических маркеров, по-видимому, предсказывают исход заболевания: ●LOH и усиление 1q - LOH на хромосомах 1p, 11p15 и 16q и усиление 1q в опухолевых клетках связаны с риском рецидива и смертности у некоторых пациентов с благоприятной гистологией опухоли Вильмса. Эти данные побудили включить некоторые из этих маркеров в назначение терапии с учетом риска у детей с опухолью Вильмса. ● Профили экспрессии генов - профили экспрессии генов также показали, что они предсказывают исход заболевания и в конечном итоге могут помочь в стратификации пациентов и назначении различных схем лечения, особенно в выявлении пациентов, которым может потребоваться только операция. Возраст - В прошлом у детей в возрасте до 24 месяцев частота рецидивов была ниже, чем у пациентов старшего возраста, что приводило к лучшему клиническому исходу. С улучшением терапевтических мероприятий влияние возраста как прогностического фактора уменьшилось. Взрослые с опухолью Вильмса имеют такую же выживаемость, как и дети с аналогичной гистологией и стадией опухоли при лечении одинаковыми терапевтическими схемами. Однако уровень токсичности, связанной с лечением, у взрослых пациентов, по-видимому, выше. ЛЕЧЕНИЕ Дети с подозрением на опухоль Вильмса должны быть направлены в детский онкологический центр для обследования и лечения. Большинство детей с недавно диагностированной опухолью Вильмса лечатся по исследовательским протоколам, а терапия, основанная на оценке риска, назначается на основании результатов первоначального стадирования, гистологической классификации и молекулярных исследований. Эти схемы, проводимые кооперативными группами, включают мультимодальную терапию (хирургию, химиотерапию и облучение) и привели к значительному улучшению результатов лечения этих детей, а общая пятилетняя выживаемость приближается к 90 процентам. Разница в подходах COG и SIOP - Две основные исследовательские группы, которые занимаются лечением наибольшего числа пациентов с опухолью Вильмса, это: ●Children's Oncology Group (COG) - Группа National Wilms Tumor Study (NWTS) была создана в 1969 году и впоследствии была включена в COG, которая проводит все исследования у детей с опухолью Вильмса в Северной Америке. Авторы данной темы проводят обзор практики в одном из учреждений-членов COG. ● Международное общество детской онкологии (SIOP) - группа SIOP была создана в начале 1970-х годов. В нее входят в основном европейские центры детской онкологии, дополнительные центры расположены в Южной Америке и Австралии. COG и SIOP различаются в лечении односторонней опухоли Вильмса (стадии с I по IV), в частности, в отношении сроков проведения химиотерапии по сравнению с хирургическим иссечением. COG поощряет использование первичной хирургической резекции до начала химиотерапии. В отличие от этого, в протоколах SIOP используется метод первичной химиотерапии с последующей хирургической резекцией и стадированием через четыре недели после проведения химиотерапии. Оба подхода к лечению имеют отличные и сопоставимые клинические результаты. Подход COG имеет следующие преимущества: ●Он позволяет на ранней стадии точно оценить гистологический диагноз и объем опухоли. ●Предотвращает ненужную химиотерапию у пациентов с доброкачественными опухолями. По данным испытаний SIOP, примерно у 1,5 процентов пациентов, которым первоначально проводилась химиотерапия, были обнаружены доброкачественные опухоли. Подход SIOP имеет следующие преимущества: ● Предоперационная химиотерапия обычно уменьшает объем опухоли и может облегчить хирургическое иссечение, тем самым снижая вероятность распространения опухоли. Это, по-видимому, снижает потенциальную потребность в местном облучении из-за разрастания опухолевых клеток. ● Подход SIOP включает оценку химиочувствительности опухоли каждого ребенка in vivo в стратификацию риска, что позволило снизить интенсивность лечения детей с локализованной опухолью Вильмса II или III стадии. В исследовании группы UKCCS (United Kingdom Children's Cancer Study) 205 пациентов с недавно диагностированными, потенциально резектабельными опухолями почек были рандомизированы на немедленную нефрэктомию или чрескожную биопсию почки с последующей химиотерапией и затем нефрэктомией. У пациентов, получивших предоперационную химиотерапию и отсроченную операцию, наблюдалось улучшение распределения по стадиям по сравнению с пациентами, которым была выполнена немедленная нефрэктомия, в результате чего на 20 процентов меньше детей получали радиотерапию или доксорубицин. Однако между двумя группами не было разницы в пятилетней выживаемости без событий (EFS). В последующем отчете группы UKCCS отсроченная нефрэктомия, которой предшествовала предоперационная химиотерапия, была связана с меньшим количеством хирургических осложнений (включая разрыв и разлитие опухоли) по сравнению с лечением с немедленной нефрэктомией (1 против 20 процентов). Тем не менее, схемы COG и SIOP имеют сопоставимые пятилетние показатели общей и EFS. Подход COG - протоколы COG основаны на первичной хирургической резекции в качестве начального лечения детей с односторонней опухолью Вильмса. После операции назначается адъювантная химиотерапия. Выбор химиотерапевтических препаратов и продолжительность терапии зависят от гистологии и стадии опухоли . Лучевая терапия применяется у пациентов с опухолями III или IV стадии. Поскольку учреждение авторов является членом COG, они лечат пациентов по протоколам COG или используют эти протоколы в качестве руководства по терапии. Подход основан на стадии опухоли следующим образом: ● Стадии I и II - первичная хирургическая резекция с последующей 19-недельной терапией винкристином и дактиномицином. Лучевая терапия не требуется. Подход к лечению может быть изменен у пациентов с любой из следующих стадий: -Опухоли очень низкого риска - Пациенты, отвечающие всем следующим критериям, считаются имеющими опухоли очень низкого риска: -возраст <2 лет -благоприятная гистология I стадии -Опухоль весит <550 г. Большинство пациентов с опухолями очень низкого риска могут быть вылечены только путем нефрэктомии без адъювантной химиотерапии. В одном исследовании пациенты с опухолями очень низкого риска были направлены либо только на операцию, либо на операцию с последующей химиотерапией (винкристин и дактиномицин). В соответствии со строгим правилом остановки исследования, оно было закрыто, когда прогнозируемая двухлетняя EFS упала ниже 90%. Через два года частота рецидивов среди пациентов, получавших только хирургическое лечение, составила 13,5 процента; все пациенты были живы. В отчете о долгосрочных исходах пациентов из этого исследования пятилетняя EFS была ниже у пациентов, получивших только хирургическое лечение, по сравнению с хирургическим лечением плюс адъювантная химиотерапия (84 против 97 процентов). В каждой группе лечения наблюдалась одна смерть, а пятилетняя общая выживаемость (OS) не отличалась между группами (98 и 99 процентов). Исследователи отметили, что дети с рецидивом были более успешно пролечены по сравнению с аналогичными пациентами в предыдущих исследованиях, возможно, потому, что они были наивны как в отношении лучевой терапии, так и химиотерапии. Авторы пришли к выводу, что хотя EFS была ниже в группе, где проводилась только операция, общий уровень смертности не отличался, и большинство детей в группе, где проводилась только операция, были избавлены от неблагоприятных последствий химиотерапии. Данное исследование ограничено тем, что 21 из 77 пациентов, первоначально получивших только хирургическое лечение, впоследствии были отозваны и получили химиотерапию и поэтому были исключены из анализа. В последующем исследовании 116 детей с опухолями очень низкого риска (исключая пациентов с синдромами предрасположенности и пациентов с неадекватной выборкой лимфатических узлов) были подвергнуты только нефрэктомии с последующим тщательным наблюдением в течение среднего периода наблюдения 80 месяцев. Расчетная четырехлетняя EFS составила 90 процентов, смертей не было. Потеря гетерозиготности (LOH) на хромосоме 11p15 предсказывала рецидив. -Молекулярные маркеры высокого риска - Как обсуждалось выше, некоторые молекулярные маркеры (например, LOH на хромосомах 1p, 11p15 и 16q и усиление 1q) связаны с более низкой OS и EFS у пациентов с благоприятной гистологией. Предварительные данные позволяют предположить, что усиление терапии для пациентов с некоторыми из этих маркеров высокого риска может улучшить результаты. Например, в одноручном исследовании с участием 35 пациентов с опухолями I и II стадии стандартного риска с комбинированными LOH на хромосомах 1p и 16q добавление доксорубицина к режиму химиотерапии ассоциировалось с незначительной тенденцией к улучшению четырехлетней EFS по сравнению с аналогичными пациентами, участвовавшими в более раннем исследовании, которые лечились без доксорубицина (84% против 75%, соответственно). Неясно, улучшит ли усиленная терапия исходы для пациентов с опухолями, демонстрирующими усиление 1q. Для решения этого вопроса необходимы дальнейшие исследования. -Анаплазия - Пациенты с I/II стадией заболевания и анапластической гистологией имеют худший прогноз и получают дополнительную химиотерапию и лучевую терапию, как описано ниже. Стадия III - Первичная хирургическая резекция с последующей 25-недельной трехпрепаратной химиотерапией винкристином, дактиномицином и доксорубицином. Лучевая терапия (доза 10,8 поглощенной дозы [Гр]), основанная на вовлечении лимфатических узлов или степени заражения брюшины, назначается на пораженный фланг, гемиабдомен или полную брюшную полость. Большинство пациентов с благоприятной гистологией III стадии имеют хорошие результаты при таком подходе к лечению (т.е. четырехлетняя EFS составляет 88 процентов). Позитивные лимфатические узлы и LOH на хромосоме 1p или 16q являются предикторами плохого исхода. Пациенты с комбинированной LOH на хромосомах 1p и 16q получают более интенсивную химиотерапию (т.е. "режим М", включающий циклофосфамид и этопозид). В одноручном исследовании COG с участием 52 пациентов с III/IV стадией опухоли благоприятной гистологии с LOH 1p и 16q, получавших лечение по схеме M, четырехлетняя EFS была выше, чем у аналогичной когорты, включенной в более раннее исследование и получавшей менее интенсивную терапию (90% против 61%, соответственно. Стадия IV - первичная хирургическая резекция с последующей 25-недельной химиотерапией тройным препаратом - винкристином, дактиномицином и доксорубицином. Как и на стадии III, пациенты с комбинированным LOH на хромосомах 1p и 16q получают более интенсивную химиотерапию (режим M). Лучевая терапия на все легкое назначается только в том случае, если метастазы в легких не полностью рассасываются после шести недель химиотерапии. У пациентов с признаками распространения заболевания на регионарные лимфатические узлы в холмистой области и/или парааортальные узлы лучевая терапия (доза 10,8 поглощенной дозы [Гр]) назначается на локорегиональную область, включая соответствующую половину живота по показаниям. Для пациентов с метастатическими очагами, отличными от легких, доза облучения варьируется в зависимости от очага. Стадия V - Лечение двусторонней (стадия V) опухоли Вильмса рассматривается ниже. Подход SIOP - В протоколах SIOP пациенты получают предоперационную химиотерапию в течение четырех недель (шесть недель при наличии признаков метастатического заболевания) с последующей хирургической резекцией и послеоперационной химиотерапией, основанной на стадировании и гистологической оценке, проведенной после первоначальной химиотерапии. Для пациентов с неметастатическим заболеванием предоперационная химиотерапия состоит из винкристина и дактиномицина в течение четырех недель. Если имеются признаки метастатического заболевания за пределами брюшной полости (например, метастазы в легких), предоперационная химиотерапия тройным препаратом (винкристин, дактиномицин и доксорубицин) проводится в течение шести недель. После предоперационной химиотерапии проводится хирургическая резекция и стадирование. В некоторых центрах биопсия используется для постановки гистологического диагноза до начала химиотерапии. В исследовании SIOP Wilms tumor 2001 биопсия была разрешена без влияния на стадию опухоли. Послеоперационные схемы SIOP основаны на стадировании и гистологии опухоли следующим образом: ● Стадия I: -Низкий риск - Пациенты с опухолями I стадии низкого риска (т.е. без жизнеспособной опухоли после первоначальной предоперационной химиотерапии) не нуждаются в дополнительной химиотерапии или лучевой терапии. Эти пациенты находятся под тщательным наблюдением на предмет рецидива. |