Курс лекций по дисциплине ОП 08 Технология отрасли специальности 15.02. 3.1 Производство инъекционных растворов. Производство лекарственных средств 1 требования к организации производства лекарственных средств
 Скачать 58.6 Kb.
|
|
РАЗДЕЛ 3 ПРОИЗВОДСТВО ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ 3.1 ТРЕБОВАНИЯ К ОРГАНИЗАЦИИ ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Вопросы для изучения 1 Общие понятия о чистом помещении. Классификация чистых помещений. 2 Источники микрозагрязнений. Требования к персоналу. 3.1.1 Правила GMP являются общим руководством, устанавливающим порядок организации производственного процесса и проведения контроля, а также содержащим минимальные практические указания по современному правильному ведению производства. Чистым помещением или чистой комнатой называется помещение, в котором счётная концентрация аэрозольных частиц и, при необходимости, число микроорганизмов в воздухе поддерживается в определенных пределах. Под частицей понимается твердый, жидкий или многофазный объект или микроорганизм с размерами от 0,005 до 100 мкм. Счётная концентрация частиц – это число частиц в единице объема воздуха, размер которых равен или превышает определенную величину. Этим они отличаются от обычных помещений, в которых чистота воздуха оценивается по массовой концентрации загрязнений в воздухе. Отсюда вытекают особенности поддержания и определения показателей чистоты, специфические требования к контрольным приборам, счетчикам частиц в воздухе и пр. Важнейшей характеристикой чистого помещения является его класс. Класс чистоты помещения характеризуется классификационным числом, определяющим максимально допустимую счётную концентрацию аэрозольных частиц определенного размера в 1м3 воздуха. Чистое помещение может содержать одну или несколько чистых зон. Чистые зоны могут быть и вне чистого помещения. Чистые помещения можно условно разбить на две большие области: помещения с однонаправленным потоком воздуха; помещения с неоднонаправленным потоком воздуха. Под однонаправленным потоком воздуха понимается поток воздуха с параллельными струями, проходящими в одном направлении с одинаковой скоростью; называется ламинарным потоком. Неоднонаправленный поток часто называют турбулентным потоком. Правильная организация потоков воздуха является одним из решающих факторов, определяющих эффективность чистых помещений. Воздушный поток должен уносить из помещения все частицы, которые выделяются людьми, оборудованием и материалами. При этом не должно быть застойных зон с плохим обменом воздуха. Поток воздуха должен обтекать все поверхности в чистом помещении и удалять частицы из прилегающего к этим поверхностям пространства. От характера потока воздуха в значительной степени зависят требуемые затраты, система обеспечения воздухом и конструктивные особенности чистого помещения. Качество готового продукта закладывается технологией и организацией производства, в том числе чистотой технологических сред. Лекарственное средство должно содержать только то, что входит в его формулу. Остальное относится к загрязнениям. Различают три вида загрязнений: частицы; химические вещества; микроорганизмы Чистота окружающей среды и оборудования – одно из критических требований GMP. Для выполнения его и служат чистые помещения. Чистые зоны (помещения) для производства стерильной продукции классифицируются в соответствии с требуемыми характеристиками производственной среды. Каждая производственная операция требует определенного уровня чистоты производственной среды в эксплуатируемом состоянии с целью сведения к минимуму риска контаминации частицами или микроорганизмами продукта или обрабатываемого исходного сырья и материалов. Для обеспечения соответствия требованиям в "эксплуатируемом" состоянии чистые зоны (помещения) должны быть спроектированы так, чтобы обеспечить точно определенный уровень чистоты воздуха в "оснащенном" состоянии. "Оснащенное" состояние - состояние, в котором чистое помещение построено и функционирует, технологическое оборудование полностью укомплектовано, но персонал отсутствует. "Эксплуатируемое" состояние - это состояние, при котором чистое помещение и технологическое оборудование функционируют в требуемом режиме с заданным количеством работающего персонала. Требования к "оснащенному" и "эксплуатируемому" состояниям должны быть установлены для каждого чистого помещения или комплекса чистых помещений. Чистые зоны (помещения) при производстве стерильных лекарственных средств подразделяются на четыре класса Таблица 1 Классификация чистых помещений
Таблица 2 Классификация чистых помещений
3.1.2 Окружающий нас воздух содержит большое количество как живых, так и неживых частиц, отличающихся по своей природе и размерам. Микрозагрязнения выделяются персоналом, ограждающими конструкциями, оборудованием, проникают в чистое помещение из окружающей среды. В среднем в чистом помещении 70-80 % микрозагрязнений приходится на человека, 15-20 % - на оборудование, 5-10 % - на окружающую среду. Из этих данных видно, что проблема чистых помещений носит комплексный характер. Недостаточно создать собственно чистое помещение, которое обеспечивает нужный класс чистоты при отсутствии технологического оборудования и персонала. Необходимо применять оборудование, выделяющее минимум загрязнений или не выделяющее их вообще, одеть людей в “непылящую” одежду и т.д. Иначе значительные затраты на создание чистых помещений попросту бессмысленны. Основным источником загрязнений в чистом помещении является человек. Это объясняется структурой кожи человека и динамикой ее изменения. Наружный покров кожи человека состоит из множества пластинок (чешуек) размером примерно в единицы и десятки микрометров. Они постоянно отделяются с поверхности кожи таким образом, что каждые несколько дней наружный кожный покров полностью обновляется. Отделившись, они дробятся на более мелкие частицы. В спокойном, неподвижном состоянии человек выделяет в минуту примерно 200 тыс.частиц размером 0,5 мкм и более. Даже небольшие движения и трение тела об одежду приводят к резкому увеличению сброса частиц до нескольких миллионов в минуту. В среднем человек выделяет около 8,5 кг частиц за год или 10 г в день. Гигиена персонала Производитель должен разработать и внедрить комплекс мероприятий по производственной гигиене с учетом особенностей конкретного производства. Указанный комплекс мероприятий должен содержать процедуры, касающиеся соблюдения требований к состоянию здоровья, санитарных правил и требований к одежде персонала. Каждый работник, должностные обязанности которого предполагают пребывание в зонах производства и зонах контроля качества, должен понимать и строго соблюдать эти процедуры. Руководящий персонал несет ответственность за выполнение персоналом правил личной гигиены и организацию необходимого обучения. Лица, принимаемые на работу, должны пройти медицинский осмотр. Производитель обязан утвердить инструкции, обеспечивающие его осведомленность о состоянии здоровья персонала, которое может повлиять на качество продукции. После первичного медицинского осмотра должны проводиться регулярные последующие медицинские осмотры персонала. Производитель должен предпринять меры, обеспечивающие недопущение лиц с инфекционными заболеваниями или открытыми повреждениями на открытых участках тела к производству лекарственных средств. Лица, входящие в производственные зоны, должны носить защитную одежду, соответствующую выполняемым в этих зонах операциям. В производственных зонах и зонах хранения запрещаются прием пищи, питье, жевание или курение, а также хранение пищевых продуктов, напитков, табачных изделий и личных лекарственных препаратов. Не допускается любая деятельность, нарушающая установленные гигиенические требования в производственных и других помещениях, которая может оказать отрицательное влияние на качество продукции. Необходимо избегать непосредственного контакта рук персонала с открытой продукцией, а также с любой частью оборудования, контактирующей с продукцией. Персонал должен пройти инструктаж по правилам мытья рук. 3.2 ПРОИЗВОДСТВО РАСТВОРОВ ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ Вопросы для изучения 1 Характеристика лекарственных форм для инъекций. 2 Ампульное стекло. Производство ампул. 3 Особенности технологии растворов для инъекций. Контроль производства. 3.2.1 Лекарственные формы для инъекций представляют собой стерильные растворы, предназначенные для инъекционного введения и отпускаемые в специальных герметически закрытых сосудах – ампулах. Преимущества лекарственных форм для инъекций: более быстрое действие лекарственных веществ; точность дозировки; выключение барьерной функции печени; возможность введения лекарств при любом состоянии больного. Недостатки лекарственных форм для инъекций: с раствором через поврежденный покров кожи в кровь могут попасть механические загрязнения и болезнетворные микроорганизмы; возможность ранения сосудов и нервов; болезненность при введении; требуется посторонняя помощь 3.2.2 Изготовление ампул осуществляется в специальном отделении ампульного цеха, оборудованном соответствующими автоматами и полуавтоматами. Изготавливают ампулы из длинных стеклянных трубок - дрота, который поступает на фармацевтические предприятия со стекольных заводов. Трубки дрота должны быть: однородными, без пузырьков воздуха, механических включений, помутнений стекла; правильной формы в разрезе (круг, а не эллипс); одинакового диаметра по всей длине; с одинаковой толщиной стенок по всей длине К ампульному стеклу предъявляются следующие требования: не должно изменять свойств инъекционных растворов, т.е. быть химически устойчивым; не должно разрушаться или растрескиваться под влиянием резких температурных колебаний (например, во время стерилизации); должно быть прозрачным; должно быть легкоплавким Ампулы всех размеров с пережимом и без него изготовляются на карусельных полуавтоматах «Амбег» и «Матвер». Полуавтомат «Амбег» производит в час до 1100 ампул емкостью 1-2 мл, до 1000 ампул емкостью 10 мл и до 700 ампул емкостью 20 мл. Принцип работы полуавтомата по выделке ампул отображен на рисунке 5.  Рис. 5. Принцип работы полуавтомата для выделки ампул 1 – верхний патрон; 2 – горелка; 3 – ограничительный упор; 4 – нижний патрон; 5 – ролик; 6 – копир; 7 – горелка с острым пламенем; 8 – стеклянная трубка; 9 – готовая ампула Трубки загружаются в накопительные барабаны и последовательно проходят 6 позиций: I. Трубки подаются из накопительного барабана внутрь патрона 1 и с помощью ограничительного упора 3 устанавливается их длина. Верхний патрон 1 сжимает трубку, оставляя ее на постоянной высоте; II. К трубке подходят оттяжная горелка 2 с широким пламенем и разогревает ее участок, подлежащий растяжке. В это время нижний патрон 4, двигаясь по копиру 6, поднимается вверх и зажимает нижнюю часть трубки; III. После разогрева стекла нижний патрон 4 опускается вниз и размягченный участок трубки растягивается, образуя капилляр ампулы; IV и V. Далее отрезная горелка 7 с острым пламенем отрезает уже готовую ампулу, одновременно формуя (запаивая) донышко последующей ампулы; VI. При дальнейшем вращении ротора (карусели) раскрываются зажимы нижнего патрона 4 и готовые ампулы сбрасываются в накопительный лоток 9. Трубка с запаянным донышком подходит к ограничительному упору 1-й позиции и цикл работы автомата повторяется. Недостатком данного способа является образование внутри ампул вакуума при охлаждении их до комнатной температуры. При вскрытии капилляра образующиеся осколки и стеклянная пыль засасывается внутрь ампулы. Для решения этой проблемы было предложено наносить на капилляр ампулы кольцевую риску (надрез) с последующим покрытием ее специальным составом для удержания осколков. 3.2.3 Технологический процесс производства растворов для инъекций в ампулах включает в себе следующие вспомогательные и основные операции: Подготовка оборудования Подготовка оборудования включает в себя ежедневную обработку наружной поверхности реакторов, сборников, мерника поролоновой губкой, смоченной 1-6 % раствором перекиси водорода с моющим средством, с последующей тщательной обмывкой водой для инъекций. Кассеты, совки обрабатывают 3% раствором перекиси водорода и тщательно промывают водой для инъекций. Ежедневно внутреннюю поверхность сборников, узла линии кассетного ампулирования и фильтродержатели протирают 76 % этиловым спиртом перед ополаскиванием системы инъекционным раствором. Подготовка персонала и технологической одежды Персонал, работающий в производстве стерильных лекарственных средств, включая персонал, занятый ремонтом оборудования, подготовкой помещений к работе, должен обладать знаниями и опытом практической работы по производству готовых лекарственных средств, проходить регулярные медицинские обследования, строго соблюдать инструкцию по санитарному режиму производства инъекционных препаратов в ампулах и требования личной гигиены. В гардеробной, расположенной при входе в цех, персонал снимает верхнюю одежду и обувь, переодевается в технологическую одежду и надевает технологическую обувь, которые хранятся в специальном шкафу. Каждый комплект технологической одежды может быть использован только в течение одной смены, затем он передается на обработку (стирку). Стадия 1 Приготовление инъекционного раствора 1.1 Растворение Раствор для инъекций готовят растворением лекарственного вещества в воде для инъекций в реакторе (аппарат с рубашкой). Перед началом работы внешним осмотром проверяют чистоту и исправность аппаратов, трубопроводов, запорной арматуры, наличие и целостность заземляющих устройств. Работу мешалки проверяют на холостом ходу. Не должно быть биения мешалок и посторонних шумов при их вращении. Одновременно проверяют исправность сальниковых уплотнений. Исправность манометров и мановакумметров проверяют внешним осмотром и с помощью трехходовых кранов; в журнале делают соответствующие записи. При обнаружении неисправности к работе не приступают до полного их устранения. 1.2 Фильтрация раствора Грубую фильтрацию осуществляют на друк-фильтре; тонкую фильтрацию – на фильтрационной установке «Владипор». В качестве фильтрационного материала друк-фильтра используют 1 слой бельтинга, 6 слоев фильтрационной бумаги, 2 слоя бязи и 1 слой шелка; на установке – мембранные патронные элементы различных марок. Смена фильтрующего слоя друк-фильтра – после каждой загрузки. Патронные фильтрующие элементы регенерируют через 7-8 часов работы. Стадия 2 Ампулирование Процесс ампулирования осуществляется на автоматической линии кассетного ампулирования, которая производит следующие операции: укладку ампул в кассеты; наружную, внутреннюю мойку ампул и их ополаскивание; сушку и охлаждение ампул; наполнение ампул и вдавливание раствора в капилляры; запайку ампул; перекладку ампул в кассеты для стерилизации Все операции выполняются в автоматическом режиме. Линия оснащена системой технологических блокировок, которая обеспечивает остановку отдельных узлов при: отсутствии очищенной воды и воды для инъекции аппаратах мойки ампул; недостаточной глубины вакуума и давления сжатого воздуха; отсутствие воды в ванне узла запайки капилляров ампул; и системой блокировок, обеспечивающей безопасность персонала, обслуживающего автоматическую линию кассетного ампулирования – остановку при: отсутствии ограждений на соответствующих узлах линии; отсутствии вентиляции; отсутствии газа; отсутствии пламени в узле запайки; перегрузке транспортера при его движении Перед началом работы внешним осмотром проверяют чистоту и исправность узлов автоматической линии, наличие ограждений, исправность контрольно-измерительных приборов, наличие необходимого давления сжатого воздуха, наличие воды питьевой, очищенной и для инъекций, вакуума, газа. Стадия 3 Стерилизация ампул с раствором Стерилизация осуществляется в автоклаве насыщенным водяным паром при избыточном давлении 0,1 МПа. Автоклав предназначен для стерилизации ампул с раствором и последующего погружения в 0,0005 % раствор метиленового голубого для проверки на герметичность. Центральные затворы дверей автоклава имеют предохранительные устройства, исключающие возможность открывания дверей при наличии давления в камере. Перед началом работы проверяют визуальным осмотром чистоту и исправность оборудования, целостность оборудования, водоуказательных стекол автоклава и емкостей, контрольно-измерительных приборов и трубопроводов. Герметичность автоклава проверяют подачей пара в камеру автоклава с избыточным давлением 0,1 МПа и выдержкой в течение 15 минут. Автоклав считается герметичным при отсутствии утечки пара через двери автоклава. Стадия 4 Маркировка и укладка ампул в коробки Маркировку и укладку ампул в коробки осуществляют на автоматической линии, которая предназначена для изготовления 10-местных коробок с гофрированными вкладышами, нанесения надписей на ампулы, укладки их в коробки, закрытия коробок и их обандероливания. Автоматическая линия представляет собой ряд отдельных механизмов непрерывного действия, связанных несколькими транспортерами, имеющими общий привод. Все механизмы установлены на станине, представляющий собой стальной каркас. Автоматическая линия состоит из следующих механизмов: 1-ой клеевой ванны, механизма перфорации, механизма резки и формирования коробок, механизма печати и укладывания ампул, 2-ой клеевой ванны, механизма подачи бандеролей, механизма обандероливания и узлов размотки картона и бумаги. Перед началом работы проверяют наличие и исправность ограждений движущихся частей, работоспособность блокировки, механизма перфорации и формирования гофры, наличие вакуума. Проверяют соответствие наименования и номера серии на клише, с приготовленным для упаковки препаратом. Включают электронагреватель. Включают автоматическую линию и в течении 15 минут на холостом ходу проверяют работу всех механизмов. При отсутствии неисправностей, линию отключают, устанавливают на кронштейны бабины картона и бумаги пачечной для формирования гофры и коробки. Заполняют клеевые ванны поливинилацетатной дисперсией; ванну печатного механизма на 2/3 объема заполняют быстрозакрепляющейся краской. Краска в процессе работы густеет, и на ампулах появляются посторонние оттиски. Для устранения этого в ванну с краской периодически добавляют спирт этиловый технический. КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ 1 Какое помещение называют «чистым»? 2 Какими могут быть размеры частиц? 3 Что такое «счетная концентрация частиц»? 4 Чем характеризуется класс чистоты чистого помещения? 5 Назначение создаваемых в чистых помещениях потоков воздуха. 6 Каким может быть характер потоков воздуха? 7 Какие виды загрязнений различают? 8 Назовите источники микрозагрязнений. Какой процент загрязнений они дают? 9 Как сократить число микрозагрязнений в чистом помещении? 10 Перечислите преимущества лекарственных форм для инъекций. 11 Назовите недостатки лекарственных форм. 12 Перечислите требования, предъявляемые к дроту. 13 Перечислите требования, предъявляемые к ампульному стеклу. 14 Объясните принцип действия автомата по выделке ампул. 15 В чем заключается подготовка оборудования? 16 В чем заключается подготовка персонала и технологической одежды? | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||