Реактивн. Реактивность и ее роль в патологии. Реактивность и её роль в патологии используемые сокращения
 Скачать 1.33 Mb.
|
|
К системе полиморфноядерных лейкоцитов (СПМЯЛ) относятся нейтрофилы, базофилы, эозинофилы. В отличие от макрофагов они действуют недолго, и, как правило, погибают в процессе фагоцитоза, образуя гной. В СПМЯЛ больше всего нейтрофилов. В их лизосомах обнаруживается большое количество разнообразных гидролитических ферментов. Нейтрофилы отличаются высокой подвижностью и реакцией на хемотаксические факторы. Именно это обеспечило им роль наиболее мобильных клеток, ранее всего вовлекаемых в воспалительные и иммунные процессы и обусловливающих пусковые механизмы развития воспаления и ранние защитные реакции. Быстрота мобилизации нейтрофилов дополняется их способностью в течение секунд развивать метаболические процессы, приводящие к «кислородному взрыву» при фагоцитозе. Они также осуществляют выброс содержимого гранул с бактерицидным эффектом. Эозинофилы обладают слабой фагоцитарной активностью, но они обусловливают внеклеточный цитолиз, играя важную роль в защите от паразитов. Из содержимого гранул эозинофилов образуется гистаминаза, разрушающая гистамин. Для привлечения эозинофилов в очаг поражения важен IgE, образующийся при анафилактоидных аллергических реакциях. Поэтому увеличение эозинофилов наблюдается при аллергических и инвазионных болезнях. Базофилы создают гистамин, гепарин, гиалуроновую кислоту, медленно реагирующую субстанцию, калликреин, то есть эффекторы развития аллергии немедленного типа. Базофилы подвижны, обладают способностью к фагоцитозу. 14 Фагоцитоз – процесс захватывания и переваривания фагоцитами микроорганизмов, чужеродных частиц и фрагментов собственных разрушенных клеток. Механизмы активации фагоцитов обеих систем (МФС и СПМЯЛ) одинаковы. Активирующими стимулами могут быть метаболиты бактерий, компоненты комплемента, цитокины и антитела, рецепторы к которым присутствуют на мембранах фагоцитов. Фагоцитоз был открыт в 1892 году нашим зоологом И.И.Мечниковым. В 1904 г. И.И.Мечников за открытие неспецифического иммунитета и немецкий профессор Эрлих за представление о специфическом иммунитете были удостоены Нобелевской премии в области медицины. По Мечникову, фагоцитоз проходит в четыре стадии: 1)приближениеза счет хемотаксиса к чужеродному объекту, 2)прилипание (адгезия), 3)погружение и 4)переваривание. 1) Хемотаксис – направленное перемещение фагоцитов в сторону чужеродного объекта из-за изменения поверхностного натяжения, создаваемого активирующими стимулами. Такими стимулами, например, для нейтрофилов являются метаболиты, выделяемые гноеродной микрофлорой (чаще стрептококковой и стафилококковой инфекцией). В результате сокращения белков цитоскелета у фагоцитов возникают ложноножки, с помощью которых они и передвигаются. 2)Прилипание (адгезия) – одно из условий успешного поглощения возбудителя. Помогают осуществить адгезию опсонины – вещества, обволакивающие микроорганизмы и ограничивающие их подвижность. Опсонинами являются компонент комплемента С3b, фибронектин, сурфактант, антитела. 3) Погружение. Ложноножки фагоцита обхватывают чужеродный объект, мембраны ложноножек сливаются, объект оказывается заключенным в цитоплазматическую мембрану клетки – образуется фагосома. К фагосоме подходят лизосомы, мембраны фагосомы и лизосом сливаются, создавая в клетке фаголизосому. 4) Переваривание и уничтожение чужеродных объектов в фаголизосоме осуществляется с помощью пищеварительных ферментов лизосом, разрушающихклеточные стенки бактерий. Кроме того, в процессе фагоцитоза образуются активные кислородные радикалы, повреждающие окружающие структуры. В результате фагоцитоза большинство 15 микроорганизмов погибает. Непереваренные частицы выбрасываются из клетки путем экзоцитоза. Их называют гнойными тельцами. Если их много, то образуется гной. Гнойное воспаление создают, как правило, нейтрофилы, которых много, и которые первыми отзываются на патоген. Но некоторые бактерии с капсулами или плотными гидрофобными клеточными стенкамиостаются устойчивыми к действию лизосомальных ферментов, а другие способны блокировать слияние лизосом и фагосом. Так происходит незавершенный фагоцитоз, лежащий в основе некоторых хронических воспалений. В процессе фагоцитоза не только осуществляются срочные и среднесрочные защитные механизмы. Макрофаги являются антиген- презентирующими клетками, стимулируя специфический иммуногенез. Таким образом, история не случайно соединила имена Мечникова и Эрлиха как основоположников теории иммунитета. Помимо фагоцитирующих клеток необходимо назвать другие клетки, участвующие в неспецифической резистентности организма.Важную роль в быстром реагировании на чужеродные объекты играют клетки лимфоидного ряда - NK-клетки (от англ. Naturalkiller), или естественные киллеры. NK-клетки – это большие гранулярные лимфоциты. Они не являются Т- и В-лимфоцитами, часто они называются нулевыми лимфоцитами. Их содержание в крови составляет 5-20% от общего числа лимфоцитов. Гранулы NK-клеток содержат перфорин - белок, обусловливающий образование пор в мембране клеток-мишеней. Через образовавшиеся поры в клетки проникает вода, и происходит цитолиз. Так естественные киллеры независимо лизируют опухолевые и инфицированные вирусами или простейшими клетки, защищая организм от соответствующих болезней. Другие неспецифические системы плазмы крови представлены белковыми системами – комплементом, интерфероном, лизоцимом, белками острой фазы воспаления. Система комплемента состоит из 9 компонентов (белков-ферментов) С1-С9, обеспечивающих стимуляцию фагоцитоза, иммунного ответа, нейтрализацию вирусов, цитолиз. Цитолиз вызывается внедрением комплемента в бислой липидов клеточных мембран, проникновением воды в клетку, что приводит к ее разрыву (цитолиз, гемолиз, бактериолизис). 16 Белки системы комплемента являются главным образомβ - глобулинами. Они вырабатываются преимущественно макрофагами и гепатоцитами. клетками печени. Большинство белков системы комплемента находится в неактивном состоянии. Факторами, активирующими эту систему, являются комплексы антиген-антитело и микроорганизмы (бактерии, вирусы). Антитела, связанные с антигеном на клеточной мембране, активируют комплемент на поверхности клетки. Активация системы комплемента идет по каскадному принципу. Система интерферонов вырабатывается в ответ на стимуляцию вирусами. Группа из 20 интерферонов, обозначаемых как интерфероны а (вырабатывается макрофагами), интерферон β (вырабатывается фибробластами и макрофагами), интерферонγ (вырабатывается активированными Т-хелперами, цитотоксическими Т-лимфоцитами и NK- клетками). Интерферон синтезируется клетками очень быстро: уже через час после попадания вируса в организм интерферон обнаруживали в крови. Наибольшая концентрация интерферона достигается через 4-8 часов после инфицирования и удерживается в крови примерно 24-36 часов. Интерфероны а, β и γ, обеспечивают защиту организма от вирусов двумя путями: изменениями в рибосомах, и те не воспроизводят вирусный белок, и воздействием на инфицированные клетки, делающими их доступными для проявления клеточной иммунной защиты. Интерфероны имеют универсально широкий спектр противовирусной активности и не обладают вирусоспецифичностью. Кроме того, интерфероны тормозят размножение опухолевых клеток. Лизоцим содержится в слезах, слюне, носовой слизи, околоплодной жидкости, молоке, сперме, моче, курином белке, крови, лимфе. Он синтезируется макрофагами и локализуется в лизосомах. Лизоцим является ферментом, расщепляющим муреин клеточных стенок преимущественно грамположительных бактерий, что приводит к лизису бактериальных клеток. Белки острой фазы воспаления вырабатываются в течение 24-48 часов после повреждения. Их секретируют преимущественно гепатоциты. Наиболее известны С-реактивный белок, липополисахарид-связывающий белок, а-антитрипсин. КонцентрацияС-реактивного белка возрастает более чем в 1000 раз в ответ на бактериальный фактор. Связываясь с 17 нейтрофилами,С-реактивный белок стимулирует фагоцитоз, удаление погибших клеток и микроорганизмов. При фагоцитозе клетки выбрасывают много цитокинов – белковоподобных веществ, интегрирующих защитные свойства организма. ВОПРОСЫ ДЛЯ САМОКОНТРОЛЯ 1. Назовите компоненты мононуклеарнойфагоцитирующей системы. 2. Назовите компоненты системы полиморфноядерных лейкоцитов. 3. Что общего в механизме защиты организма между этими системами? 4. Как происходит фагоцитоз? Что образуется в результате него? 5. Какие белковые защитные системы организма вы можете назвать? 6. Как работает система комплемента? 4.Специфическаяиммунологическая реактивность Иммунологическая реактивность – «это способ защиты от живых тел и веществ, несущих на себе признаки генетически чужеродной информации» (Р.П. Петров). Она характеризуется выработкой специфических белков – антител против чужеродных веществ или частиц. Частота мутаций составляет в среднем одну изменившуюся клетку на 1 миллион нормальных. Ученые подсчитали, что в таком случае в организме постоянно находятся десятки миллионов изменившихся клеток. Если дать им размножаться, организм потеряет свою идентичность. Поэтому в ходе эволюции возникла особая система распознавания и уничтожения измененных и чужеродных клеток - иммунная система, главной задачей которой является поддержание антигенного гомеостаза организма. К центральным органам иммунной системы относят красный костный мозг, тимус и у птиц – фабрициеву сумку. К периферическим органам иммунной системы относят селезенку, лимфоузлы и лимфоидные образования респираторных органов и пищеварительного тракта (миндалины, пейеровы бляшки тонкого кишечника, солитарные фолликулы толстого кишечника, лимфоидную ткань мочеполовой системы), а также кровь и лимфу. В центральных органах происходит образование лимфоцитов. В процессе своего развития лимфоциты мигрируют из центральных органов впериферические. В периферических органах осуществляется контакт лимфоцитов с антигенами и развитие иммунного ответа. В тимусе из 18 кроветворных стволовых клеток созревают и дифференцируются Т- лимфоциты, ответственные за реакции клеточного и гуморального иммунитета. Т-лимфоциты представлены тремя популяциями: 1) Т-хелперы (Th) распознают с помощью активированных макрофагов антигены, несущие чужеродную генетическую информацию, и стимулируют В-лимфоциты к превращению в плазматические клетки, синтезирующие антитела; 2) Т-супрессоры (Ts) тормозят активность других лимфоцитов; 3) Т-эффекторы – группа клеток, включающая в себя Т- эффекторыгиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) и эффекторы цитотоксических реакций (Т-киллеры). Другая группа лимфоцитов у птиц развивается и дифференцируется в бурсе (сумке Фабрициуса) – мешковидном органе, образующемся в раннем эмбриогенезе как дорсальное выпячивание заднего отдела кишечника. Эти лимфоциты назвали бурсозависимыми или В-лимфоцитами. У млекопитающих В-лимфоциты дифференцируются в красном косном мозге. Антигенная специфичность иммунных процессов определяется участием в них лимфоцитов. Наиболее характерной особенностью лимфоцитов является присутствие на их поверхности рецепторов для распознавания антигена. Антигенраспознающие рецепторы формируются таким образом, что на каждой клетке образуется специфический рецептор, передающийся дочерним клеткам. В результате возникает потомство одной клетки - клон с этим специфическим рецептором. Каждый клон «знает» единственный антиген, а все клоны лимфоцитов в совокупности «знают» все возможные виды антигенов. При попадании в организм конкретного антигена в ответ на это вовлекается в иммунный ответ лишь тот клон, который имеет на поверхности соответствующий рецептор. В- лимфоцитыраспознают свободный растворимый антиген, а Т-лимфоциты (Т- хелперы) распознают фрагменты антигена, связанные с молекулой главного комплекса гистосовместимости (ГКГС) на поверхности инфицированных или мутантных собственных клеток организма.Молекулы главного комплекса гистосовместимости (ГКГС) I и II классовзанимаютособое место среди мембранных структур В-лимфоцитов и позволяют им выполнять функцию антигенпредставляющих клеток. Лимфоциты постоянно рециркулируют из крови в ткани и обратно. Рециркуляцией называют процесс перехода лимфоцитов из кровяного русла 19 в органы, оттуда в лимфу и вновь в кровоток. При этом клетки, покинувшие конкретный лимфатический узел, возвращаются в любой узел или селезенку, что и обеспечивает перемешивание рециркулирующих лимфоцитов. Кровь является местом временного пребывания клеток иммунной системы, по руслу которого они перемещаются из центральных органов в периферические. К путям рециркуляции лимфоцитов относится также лимфа, в которую лимфоциты проникают из лимфатических узлов и лимфоидной ткани слизистых оболочек и из которой они поступают в кровоток. В крови Т-лимфоцитов содержится больше, чем В-лимфоцитов. Т- лимфоциты относятся к долгоживущим клеткам, время их полуобновления составляет годы. Количество В-лимфоцитов составляет около 15% лимфоцитов крови. Необходимо отметить, что в крови содержится около 0,1% от общего пула лимфоцитов, поэтому свойства циркулирующих лимфоцитов не могут объективно отражать состояние этих клеток в органах иммунной системы. В лимфе содержится около 95% лимфоцитов, из них 85% приходится на Т-лимфоциты. В-лимфоциты локализуются во всех периферических лимфоидных органах. Они слабо рециркулируют. При связывании антигена и действии дополнительных гуморальных факторов они дифференцируются в плазматические клетки-продуценты антител. Кроме того, В-лимфоциты выполняют в определенных условиях функцию антигенпредставляющих клеток. Т-лимфоциты распознают не «чужое», как В-лимфоциты, а «измененное своё». В результате акта распознавания Т-лимфоциты активируются и происходит их дифференцировка в эффекторные (киллеры) и регуляторные (два типа хелперов — Тh1, Th2) клетки. Принято считать, что Т-хелперы живут дольше, чем Т-киллеры. Т-хелперы - субпопуляция Т-лимфоцитов, на мембране клетоккоторых имеется корецептор CD4, участвующий в распознавании молекулы главного комплекса гистосовместимости (ГКГС) II класса. Функция Т-хелперов состоит в выработке цитокинов и стимуляции эффекторных В-лимфоцитов. Кроме этого, они стимулируют выработку цитотоксических Т-лимфоцитов. Таким образом,имеется два типа Т- хелперов. Тh1-клетки ответственны за стимуляцию Т-клеточного ответа.В результате него образуются цитотоксические Т-лимфоциты и Т-клетки 20 памяти. Тh2-клетки стимулируютВ-клеточный (гуморальный) ответ.Он приводит к образованию плазматических клеток, продуцирующих антитела. Различия между ответами обусловлены разными наборами продуцируемых цитокинов. Т-хелперы Тh1- и Тh2-типов ответственны за иммунную защиту от разных патогенов и обусловливают иммунное повреждение при различных заболеваниях. Для реализации иммунного ответа требуется цепь подготовительных процессов, в основе которых лежат межклеточные взаимодействия.В специфическом иммунном ответе участвуют (рис. 1): 1. Антигенпрезентирующие клетки: дендритные клетки, макрофаги, В-лимфоциты. 2. Регуляторные клетки: Т-лимфоциты. 3. Эффекторные (исполнительные клетки): плазматические клетки, образующиеся из В-лимфоцитов. 4. Клетки памяти: Т-лимфоциты, В-лимфоциты, долгоживущие плазматические клетки. Рис. 1. Схема формирования и реализации иммунного ответа (ИФ- интерфероны, ИЛ – интерлейкины) Антигенпредставляющие (антигенпрезентирующие) клетки (АПК), поглощают антиген эндоцитозом и выставляют его детерминанту на поверхность клеточной мембраны.Дендритные клетки пиноцитируют вирусы; макрофаги фагоцитируют преимущественно вирусы, бактерии, простейших и грибы; В-клетки распознают токсины. 21 Группаотросчатых клеток, названных дендритными, обладают более высокой способностью связывать, обрабатывать и представлять антиген, чем макрофаги. В эту группу входят клетки Лангерганса - белые отросчатые клетки, которые локализуются, в основном, в эпидермисе. Они происходят из костного мозга, являясь ветвью миелоидно-моноцитарного ряда кроветворения. Срок их пребывания в эпидермисе около трех недель. Под влиянием цитокинов они могут перемещаться в дерму или мигрировать в лимфатические узлы. На клетки Лангерганса по своим свойствам похожи дендритные клетки слизистых оболочек бронхолегочного и пищеварительного трактов. В качестве антигенпредставляющих клеток выступают также и В- лимфоциты. Свои функции АПК они выполняют при поступлении антигенов непосредственно в лимфоидные органы. Распознавание антигена является лишь указанием, какому клону Т- лимфоцитов предстоит вступить в реакцию. Но клетки данного клона малочисленны и они должны размножиться и превратиться в активно работающие Т-хелперы. В результате стимуляции сначала происходит активация Т-лимфоцитов, а затем их пролиферация (деление) и дифференцировка (созревание) вклетки-исполнители иммунного ответа. Т- лимфоциты (хелперы) дифференцируются в цитотоксические Т-киллеры. Организм не делает попыток излечить инфицированные или мутантные клетки, он с помощью Т-киллеров уничтожает их. АПК и цитокины Т-хелперов инициируют превращение В- лимфоцитов в плазматические клетки и выработку антител. Антитела связывают растворимые антигены, способствуя их поглощению фагоцитами и расщеплению. Фиксируясь на чужеродных клетках, они делают их доступными для цитолитической атаки комплемента, NK-клеток или для фагоцитоза макрофагами. Иммунный ответ всегда специфичен, но обеспечивается, как мы видим, неспецифическими реакциями(фагоцитоз, активация комплемента и цитокинов). Антиген – это молекула, способная вызвать специфический иммунный ответ, который проявляется в продукции антител или реакцией клеточного иммунитета. Антигены должны иметь большую молекулярную массу, чтобы вызвать иммунный ответ. Основное, но не единственное 22 условие антигенности - это наличие поверхностных структур, генетически отличающихся от тканей организма-хозяина. Это могут быть чужеродные белки, полисахариды, нуклеиновые кислоты животного и растительного происхождения, микроорганизмы, другие чужеродные клетки. При денатурации собственных белков, например, при ожогах, они становятся приобретенными антигенами. Молекула любого антигена состоит из двух частей: несущей и детерминантной. На несущей части молекулы, как на каркасе, располагается антигенная детерминанта, она взаимодействует с рецептором лимфоцита или антиген - связывающим участком антитела. Антигены могут поступать в организм через слизистые оболочки, дыхательную систему и пищеварительный тракт. Первый контакт антигенов с лимфоцитами происходит в периферических образованиях лимфоидной ткани (лимфатических узлах, миндалинах,пейеровых бляшках, селезенке), где начинается размножение активированных антигеном клеток. |