реферат керимкулова. Реферат Сакубитрилвалсартан в лечении пациентов с хсн
 Скачать 56.9 Kb.
|
Механизм действияДействие комплекса опосредуется новым механизмом, а именно одновременным ингибированием активности неоприлизина активным метаболитом сакубитрилом (LBQ657) и блокадой рецепторов ангиотензина II (AT1) типа 1 валсартаном. Нарушения нейрогуморальных механизмов регуляции кровообращения занимают важное место в патогенезе ХСН. Одним из важнейших патогенетических механизмов ХСН является нарушение насосной функции сердца, что вызывает активацию ряда нейрогуморальных систем, среди которых симпатико-надпочечниковая и ренин-ангиотензиновая системы, особое значение имеют альдостерон, вазопрессин и натрийуретические пептиды (НУП). Неприлизин разрушает несколько эндогенных вазоактивных пептидов, включая натрийуретический пептид, брадикинин, адреномедуллин и др., Которые играют важную роль в патогенезе ХСН.[4] Основные нейрогуморальные медиаторы сердечной недостаточности делятся на вазодилатирующие медиаторы: оксид азота, НУП, простагландины, адреномедуллин и вазоконстрикторы: ангиотензин II, альдостерон, адреналин, вазопрессин, эндотелин-1. Кроме того, в приведенном выше списке важное место занимают вещества пептидной природы, которые входят в состав ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и играют важную роль в патогенезе ХСН. Наиболее важным эффекторным пептидом в РААС является пептид ангиотензина II, который образуется из ангиотензина I из АПФ и расщепляет последние две С-концевые аминокислоты в пептиде. Ангиотензин II обладает сосудосуживающим действием и увеличивает синтез альдостерона, вызывает сужение сосудов, способствует симпатической передаче и удержанию солей и воды в почках. Эффекты ангиотензина II включают гипертрофию левого желудочка и структурные изменения сосудистой сети, сердца и почек (например, формирование неоинтимы, постинфарктное ремоделирование, нефросклероз). Ангиотензиновая система является основной мишенью для антигипертензивных препаратов, в частности ингибиторов АПФ, снижающих уровень антагонистов ангиотензина II и антагонистов рецепторов ангиотензина II-AT1. Следует отметить, что активный ингредиент препарата эналаприл имеет пептидную структуру. Это - (S)-1-[N-[1-(Этоксикарбонил)–3-фенилпропил]-L-аланил]-L- пролин в виде фармацевтически пригодной малеатной соли. Семейство натрийуретических пептидов (NUP) относится к группе пептидов, которые несколько различаются по своей первичной структуре и содержат циклический фрагмент, образованный из аминокислотных остатков цистеина. К натрийуретическим пептидам относятся ANP (предсердный натрийуретический пептид), BNP (мозговой натрийуретический пептид), CNP (C-натрийуретический пептид) и DNP (натрийуретический пептид-D дендроасписа). Высвобождение ANP и BNP происходит в ответ на растяжение стенки миокарда и повышение внутриполостного давления в предсердиях и желудочках. Основные эффекты NUP следующие: они увеличивают натрийурез и диурез, вызывают вазодилатацию, уменьшают пре- и постнагрузку на сердце и артериальное давление, а также подавляют секрецию ренина и альдостерона. NUP также снижают стимулирующий эффект ангиотензина II на высвобождение альдостерона, подавляют синтез и высвобождение эндотелина, подавляют рост гладких мышц и эндотелиальных клеток сосудов, снижают симпатическую активность и напрямую ингибируют пролиферацию фибробластов сердца. С помощью пептида С регулируется тонус сосудов и подавляется пролиферация гладкомышечных клеток. ДНП также обладает сосудорасширяющими и мочегонными свойствами. Деградация NUP осуществляется ферментом неприлизином, наибольшее количество которого определяется в эпителиальных клетках проксимального канальца нефрона. Пептид брадикинин играет важную роль в увеличении проницаемости микрососудов, облегчении боли и воспаления. Именно он увеличивает проницаемость сосудов, провоцируя раскрытие краев их эндотелия и тем самым открывая путь плазме крови к очагу воспаления. Действие брадикинина и ацетилхолина в основном связано с понижением артериального давления. Действие пептида в кровотоке заключается в его влиянии на секрецию пролактина, оксида азота и фактора гиперполяризации эндотелия. Эндотелин-1 представляет собой 21-членный полипептид, структура которого включает два внутримолекулярных цикла, образованных остатками цистеина. Пептид считается маркером и предиктором тяжести и исхода ишемической болезни сердца, в частности острого инфаркта миокарда, аритмий, легочной и системной гипертензии, атеросклеротического повреждения сосудов, специфических сосудистых нарушений (например, рестеноза после коронарной ангиопластики). Также считается, что он участвует в несердечных патологиях, таких как послеродовые сосудистые осложнения, повреждение почек (гломерулонефрит), ишемическое повреждение головного мозга, диабет и т. д. Адреномедуллин представляет собой 52-членный дисульфидсодержащий пептид и принадлежит к семейству пептидов, родственных гену кальцитонина. Основными биологическими свойствами адреномодуллина являются вазодилатация, диуретический и натрийуретический эффекты, положительный инотропный эффект, ингибирование апоптоза эндотелиальных клеток, индукция ангиогенеза, ингибирование апоптоза кардиомиоцитов, подавление образования альдостерона, противовоспалительный эффект и антиоксидантная активность.[5] Пептид увеличивает сократимость миокарда за счет независимых от цАМФ механизмов, подтверждая, что он является эндогенным инотропным пептидом при ХСН. В норме неприлизин способствует расщеплению ряда вазоактивных веществ, активность которых снижает нагрузку на сердце. Сакубитрил подавляет функцию неприлизина, что приводит к регуляции концентрации веществ, вызывающих активацию нервной и гормональной систем и участвующих в развитии сужения сосудов, задержки натрия и патологического ремоделирования сердца. Даже в предыдущих исследованиях на животных моделях комбинированное подавление РААС ингибиторами АПФ и неоприлизином было показано более эффективным, чем их изолированное подавление, но в ходе клинических испытаний было показано применение препарата омаптрилат, который сочетал в себе ингибиторы АПФ и неоприлизин. в стадии развития сопровождается тяжелым ангионевротическим отеком. Чтобы минимизировать риск тяжелого ангионевротического отека у пациентов с артериальной гипертензией или сердечной недостаточностью с сохраненной ФВЛЖ, был разработан новый комбинированный препарат LCZ696 (uperio, entresto), который состоит из ингибитора неоприлизин-сакубитрила (AHU377) и БРА-валсартана. Применение этого препарата привело к большему влиянию на гемодинамику, а также на активность нервной и эндокринной систем по сравнению с изолированным введением БРА. LCZ696 является первым препаратом нового класса, называемым ингибиторами ангиотензин-неприлизин рецепторов (AngiotensinReceptorNeprilysinInhibitors — ARNI), которые действуют разными способами на нейрогормональные системы сердца. Он воздействует на защитную нейрогормональную систему сердца и подавляет негативные эффекты сверхактивной системы регуляции «ренин-ангиотензин-альдостерон». Дополнительные положительные эффекты сакубитрила и валсартана на состояние сердечно-сосудистой системы и почек у пациентов с сердечной недостаточностью связаны с увеличением количества пептидов, расщепляемых неоприлизином (таких как натрийуретические пептиды), опосредованным действием сакубитрила, который подавляет валсартан. отрицательные эффекты ангиотензина II. Избирательно блокируя рецепторы AT1, валсартан подавляет негативные эффекты ангиотензина II на сердечно-сосудистую систему и почки, а также блокирует зависимое от ангиотензина II высвобождение альдостерона. Это предотвращает стойкую активацию RAAS, вызывающую сужение сосудов, задержку натрия и воды почками, активацию роста и пролиферации клеток и последующую реструктуризацию CVS, что усугубляет дисфункцию. |