Аритмии сердца. Кушаковский М.С.. Руководство для врачей СанктПетербург гиппократ 1992 Глава 1 система образования и проведения импульса в сердце (проводящая система сердца)

• Название: Руководство для врачей СанктПетербург гиппократ 1992 Глава 1 система образования и проведения импульса в сердце (проводящая система сердца)
• Анкор: Аритмии сердца. Кушаковский М.С..doc
• Дата: 29.01.2017
• Размер: 7.14 Mb.
• Имя файла: Аритмии сердца. Кушаковский М.С..doc
• Тип: Руководство; #1147
• Категория: Медицина
• страница: 6 из 49

Глава 4

ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

Современные методы лечения аритмий и блокад сердца могут быть классифицированы следующим образом: фармакологиче­ские; электрические; хирургические; физические (рефлекторные и др.); психофизиологические.

В данной главе кратко рассматри­ваются основные свойства важней­ших противоаритмических препара­тов, которые используются для лече­ния 85—90% больных с нарушения­ми сердечного ритма и проводимости. Чтобы избежать повторений, сведе­ния о дозировках части из них и схе­мах лечения приводятся в главах, по­священных отдельным формам арит­мий. Данные о некоторых противо­аритмических средствах читатель мо­жет почерпнуть также из монографий В. И. Метелицы (1987), Н. А. Мазу-ра (1988), М. Д. Машковского и из других изданий.

С того времени, как К. Wenckebach (1914) доказал, что хинину присущи противоаритмические свойства, чис­ло используемых в клинике противо­аритмических препаратов заметно возросло. По нашим подсчетам, к кон­цу 80-х годов оно превысило 35, если из класса р-адреноблокаторов, кото­рых уже больше 40, учитывать один пропранолол. Заслуживают хотя бы краткого упоминания основные вехи в истории фармакотерапии сердечных аритмий.

К 1918 г. и 1921 г. относятся пред­ложения W. Frei и К. Wenckebach применять правовращающий изомер хинина — хинидин — в качестве про-тивоаритмического средства. В 1930г. была открыта противоаритмическая активность солей калия [Sampson J. и др.]. 1950 г. — начало применения в кардиологической клинике лидо-каина и принятие концепции о ме­стном анестезирующем действии мно­гих веществ этого ряда. В 1951 г.

введен в практику лечения аритмии новокаинамид. В 60-х годах были осуществлены электрофизиологичес­кие исследования S. Weidman, про­демонстрировавшие способность хи-нидиноподобных препаратов тормо­зить фазу О ПД; этим была заложена основа для направленного поиска но­вых противоаритмических средств. К середине 60-х годов относится синтез пропранолола. Наконец, 70—80-е го­ды могут быть, без преувеличения, названы временем противоаритмиче-ского фармакологического «взрыва»: были созданы многие соединения раз­личной химической структуры, в том числе такие эффективные препараты, как амиодарон, атмозин, этацизин.

И, все же, несмотря на обилие средств, клиника по-прежнему нуж­дается в новых, более сильных и уни­версальных препаратах, которые, при хороших фармакокинетических свой­ствах, не вызывали бы побочных от­рицательных реакций.

Здесь уместно напомнить, что ле­чебный эффект почти любого проти-воаритмического средства тесно свя­зан с его концентрацией в плазме. Стратегия противоаритмического ле­чения в основном состоит в макси­мально быстром создании соответст­вующей концентрации препарата и в поддержании ее на необходимом уров­не так долго, как это потребуется. Между тем многие из ныне известных и достаточно активных веществ име­ют низкую биодоступность, т. е. они в такой степени разрушаются при пер­вом прохождении через печень, что лишь небольшая доля принятой внутрь дозы попадает в неизменен­ном виде в общий кровоток; тем са­мым не достигается нужная концент­рация препарата в плазме, что огра­ничивает его поступление в миокар-диальные клетки. Другим противо-« аритмическим средствам (при хоро-

псей биодоступности) присущ слиш­ком короткий период полувыведения («жизни»): они быстро метаболизи-руются или экскретируются. Больные вынуждены принимать такие препа­раты через короткие промежутки времени, что создает неудобства, уг­розу передозировки и интоксикации, особенно у лиц пожилого и старчес­кого возраста. Нельзя не считаться и с тем, что кинетика ряда препаратов может настолько изменяться под вли­янием самого заболевания или дру­гих лекарств, употребляемых боль­ным, что так и не удается получить необходимую концентрацию противо-аритмического средства. Иногда взаи­модействие лекарственных веществ способствует, напротив, чрезмерному возрастанию уровня противоаритми-ческого препарата, что сопровождает­ся интоксикацией и «парадоксаль­ным» возникновением новых арит­мий. Проаритмогенные эффекты, о которых речь пойдет ниже, свойствен­ны в разной степени практически всем противоаритмическим средст­вам. Многие из них к тому же ослаб­ляют сократительную силу миокар­да: случается, что отрицательный инотропный эффект бывает опаснее самой аритмии, по поводу которой назначается препарат. Следует доба­вить, что клиника все еще не распо­лагает фармакологическим средст­вом, способным надежно и длительно защищать больных с повышенным риском внезапной смерти от ФЖ.

Как видно, имеется достаточно предпосылок для поиска новых ве­ществ, которые по своим качествам приблизились бы к так называемому «идеальному» противоаритмическому препарату. Его наделяют многими до­стоинствами: широтой терапевтиче­ского действия при низкой токсично­сти и отсутствии побочных эффектов; активностью пои всех формах нару­шенного образования импульса (анормальном автоматизме, постдепо­ляризациях, re-entry); минимальным влиянием на нормально протекающие процессы образования и проведения импульса; добавочными или синерги-

ческими эффектами с другими проти-воаритмическими средствами; благо­приятным воздействием на кардиоге-модинамику; возможностью длитель­но и устойчиво поддерживать синусо­вый ритм сердца при приеме внутрь (высокая биодоступность и оптималь­ный период полувыведения); эффек­тивностью и безопасностью при вве­дении в вену или венечную артерию. Поскольку сердечные аритмии в основном связаны с нарушениями электрофизиологических процессов, разыгрывающихся на клеточных мем­бранах, при классификации противо-аритмических препаратов тоже исхо­дят из вызываемых ими электрофи­зиологических мембранных эффектов. Правда, ни одному из этих веществ не свойственна абсолютная специфич­ность или избирательность электро­физиологического действия. Скорее, каждое из них вызывает серию мем­бранных (ионных) реакций, способ­ствующих устранению аритмии. Но именно это обстоятельство и позволя­ет сгруппировать препараты по сход­ству их ведущего противоаритмичес-кого (электрофизиологического) эф­фекта. Наиболее широкое признание кардиологов получила классифика­ция, разработанная Е. Vaughan-Willi­ams (1969, 1970, 1984); по мере син­теза новых соединений в нее вносят­ся добавления и уточнения [Singh В., 1980; Harrison D., 1981, 1985; Big­ger J., 1984; Nattel S., Waters D., 1990]. Мы приводим эту классифи­кацию с некоторыми пояснениями.

КЛАССИФИКАЦИЯ

ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКИХ

ПРЕПАРАТОВ,

ИЛИ КЛАССОВ

ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКОГО

ДЕЙСТВИЯ

Противоаритмические препараты сгруппированы в четырех классах.

Класс I — вещества, блокирующие быстрые Na каналы клеточной мем­браны, т. е. тормозящие скорость (Vmax) начальной деполяризации

65


5 Зак. Т4246

клеток с быстрым электрическим от­ветом («мембраностабилизирующие» средства):

IA — хинидин, новокаинамид, ди-зопирамид, аймалин, праймалин, ци-бензолин, пирменол;

IB — лидокаин, тримекаин, пиро-мекаин, токаинид, мексилетин, фено-тоин, априндин, пентикаинид;

1C — флекаинид, энкаинид, лорка-инид, индекаинид, этмозин *, этаци-зин, аллапинин, пропафенон, никаи-нопрол, рекаинам, боннекор (IV).

Класс II — вещества, ограничиваю­щие нервно-симпатические воздейст­вия на сердце — блокаторы р-адре-нергических рецепторов: пропранолол (анаприлин, обзидан, индерал), тимо-лол, надолол, ацебуталол, эсмолол, флестолол и др.

Класс III — вещества, вызываю­щие равномерное удлинение фаз ре-поляризации и ПД: амиодарон (кор-дарон), бретилий, клофилий, прано-лий, соталол, бетанидин, N-ацетилно-вокаинамид.

Класс IV — вещества, блокирую­щие медленные Са каналы клеточной мембраны, т. е. тормозящие деполя­ризацию клеток с медленным элект­рическим ответом: верапамил, дилти • азем, бепридил, галлопамил, тиапа-мил.

В последние годы появились ука­зания на то, что препарат алинидин может представлять собой новый, V класс противоаритмического дей­ствия [Millar J. и Vaughan-Williams Е., 1981; Cobbe S., 1987]. Согласно экспериментальным данным, алини­дин, приближающийся по своей хи­мической структуре к клонидину, от­четливо замедляет частоту синусово­го ритма без влияния на АД. Такому эффекту не препятствует атропин; в свою очередь, алинидин не блокиру­ет положительный хронотропный эф­фект изопротеренола. Предполагает­ся, что механизм брадикардического действия алинидина состоит в огра­ничении хлоридного тока через се-

лектшшые анионовые каналы клеток СА узла. Это косвенно может указы­вать на участие хлоридного тока г, процессе спонтанной медленной диа-столической деполяризации в СА узле.

В классификацию не включены сердечные гликозиды, соли калия, магния, АТФ, фенкарол, антазолин, делагил, финлепсин, нитраты, анти-агрегантные, гиполипидемические средства и ряд других веществ, иног­да применяемых для лечения арит­мий или заболеваний, вызывающих аритмии. Эти препараты, отличаю­щиеся широким диапазоном фарма­кологического действия, строго гово­ря, не могут быть названы противо-аритмическими средствами.

ПРЕПАРАТЫ КЛАССА I

Общим, фундаментальным свой­ством препаратов этого класса явля­ется способность блокировать быст­рые Na каналы мембраны. В соответ­ствии с концепцией Ходжкина и Хак­сли, мембранные каналы и, в частно­сти, Na каналы могут находиться в трех первичных состояниях: а) по­коящемся— R (они закрыты обычно при отрицательном значении транс­мембранного потенциала); б) инак-тивированном — I (они закрыты при деполяризации мембранного потен­циала); в) активированном—А (они открыты при переходе от состояния R к состоянию I). Состояние R пре­обладает во время диастолы, А — в фазе О ПД, I — в фазе 2 ПД. Соглас­но теории модулированных рецепто­ров, сродство противоаритмических препаратов к специфическим рецеп­торам Na каналов определяется со­стоянием этих каналов. Например: хинидин блокирует в основном акти­вированные (А) каналы, лидокаин— активированные (А) и инактивиро-ванные (I), амиодарон (кордарон) частично блокирует инактивирован-ные (I) Na каналы. Деблокирование этих каналов, т. е. их восстановление, происходит с различной скоростью: быстро — в случае лидокаина, очень

медленно — в случае флекаинида. Следовательно, в сокращающемся сердце влияние противоаритмиче-ских средств на рецепторы Na кана­лов изменяется в течение цикла. Важное приложение современной теории модулированных рецепторов состоит в том, что угнетение Na то­ка противоаритмическими вещества­ми не является следствием неспеци­фического изменения клеточной мем­браны, а скорее результатом взаимо­действия этих веществ со специфиче­ским рецепторным местом в Na кана­лах [Hondeghem L., Katzung В., 1984; Hondeghem L., 1987].

Как видно, препараты класса I, да­же если судить по их основному эф­фекту, не вполне однородны. Некото­рые другие электрофизиологические мембранные реакции, вызываемые этими препаратами, послужили осно­ванием для их разделения на 3 под­класса [Harrison D., 1981, 1985; Vau-ghan-Williams E., 1984].

Подкласс IA объединяет вещества, которые умеренно тормозят Na ток (Vmax фазы О ПД) и отчетливо уд­линяют ПД (за счет его фазы 3). Со­ответственно, в достаточно высоких концентрациях они замедляют прово­димость в предсердиях и желудочках, расширяют комплекс QRS, увеличи­вают продолжительность ЭРП и ин­тервала Q—Т. Подкласс IB включает вещества, слабее воздействующие на фазу О ПД, укорачивающие период реполяризации и весь ПД. Их влия­ние на проводимость, продолжитель­ность комплекса QRS оказывается ограниченным; рефрактерность, ин­тервал Q—Т укорачиваются. В под­классе- 1C собраны препараты, рез­ко угнетающие фазу О ПД, но слабо влияющие на период реполяризации и длительность ПД. Даже в низких концентрациях эти вещества отчетли­во замедляют проводимость, вызыва­ют расширение комплекса QRS, одна­ко рефрактерность, интервал Q—Т изменяются мало. Активность этих веществ в подавлении ЖЭ возрас­тает от лидокаина к хинидину и к флекаиниду. Характерно, что в

той же последовательности повышает­ся и их проарптмогенное действие, в частности способность вызывать при­ступы устойчивой полиморфной ЖТ. Многим препаратам класса I присуще местное анестезирующее действие; оно, правда, достигается при концен­трациях, значительно больших, чем противоаритмические концентрации [Закусов В. В., 1978].

ПОДКЛАСС IA

Хинидин. При приеме внутрь хи-нидина сульфат быстро и достаточно хорошо (на 75—85%) всасывается в проксимальной части тощей кишки и в дистальных отделах толстой кишки. Его биодоступность составляет 70— 81 %, объем распределения — 2,5 л/кг массы тела. В крови хинидин обна­руживают через 15 мин после прие­ма внутрь, максимальная концентра­ция приходится на 90 мин. Хинидина глюконат всасывается медленнее, его пик плазменной концентрации отме­чается на 4 ч; биодостунность — 70%. Начало противоаритмического дейст­вия хинидина сульфата регистрирует­ся на 30 мин, максимум — между 1 и 3 ч. Границы эффективной терапев­тической концентрации в плазме со­ответствуют 2,3—5 мг/л. У здоровых людей фракция не связанного с бел­ком плазмы хинидина равняется 9,9 ±3%. У больных ИБС связыва­ние хинидина с ai-гликопротеином плазмы уменьшено, что ведет к удли­нению его клиренса. Понижение кон­центрации хинидина в плазме обычно происходит по экспоненциальному ти­пу с периодом полувыведения (Ti/$) у здоровых людей, равным 6±2 ч [Kessler К. et al., 1984]. При аритмиях этот показатель удлиняется до 7,8 ч. Ауторадиографические исследования с меченым хинидином (Нз-хинидин) показывают, что в кардиомиоцитах значительное количество хинидина находится на поверхности клеточных мембран, а также в митохондриях. При внутривенном введении хиниди­на глюконата его период полураспре­деления (Т'/₂^а) равен в среднем

7,2 мин, а равновесный объем рас­пределения — 3 л/кг. Концентрация препарата достигает максимального уровня к 15—20 мин, период полу­выведения в среднем составляет 6,3 ч [Singh В., Mandel W., 1980]. Общий клиренс хинидина равен 4—5 мл/ (мин-кг), на почечный клиренс при­ходится только 1 мл/(мин-кг). Пре­парат в основном метаболизируется в печени, где превращается в два нефенольных гидроксидеривата, по­чти не обладающие противоаритми-ческой активностью и удаляемые с мочой. Выделение неизмененного хи­нидина с мочой за сутки не превы­шает 20% от введенной дозы.

Хинидин влияет на все формы электрической активности сердца. В препаратах предсердных, желудоч­ковых волокон и волокон Пуркинье он тормозит Vmax фазы О ПД при кон­центрациях, не воздействующих на потенциал покоя. Хинидин смещает пороговый (критический) потенциал мембраны к более положительному значению, что вместе с уменьшением Vmax делает клетки менее возбудимы­ми. При высоких концентрациях про­является слабый угнетающий эффект хинидина и на клетки с медленным электрическим ответом, в них еще больше понижается скорость проведе­ния импульса [Naurath П., 1981]. Уве­личение длительности ПД и ЭРП за­висит не только от задержки реполя-ризации в фазе 3 ПД [Roden D. et al., 1988], но и от замедленного восста­новления активности быстрых Na ка­налов мембраны [Hondeghem L., Kat-zung В., 1980]. Неоднократно демонст­рировалась способность хинидина тор­мозить спонтанную диастолическую деполяризацию в неизмененных клет­ках Пуркинье и в СА узле; правда, для ее замедления в СА узле требу­ются более высокие концентрации препарата. Автоматизм анормального типа тоже чувствителен к хинидину, но в меньшей мере, чем физиологиче­ский. Хинидин понижает амплитуду задержанных постдеполяризаций, вы­званных дигиталисом [Henning В. et al., 1982]. Амплитуду постдеполяриза-

ции в нредсердных волокнах, иодвер гнутых воздействию иорадреналина, хинидин повышает.

У больных, принимающих хини­дин, на ЭКГ можно видеть расшире­ние зубца Р, удлинение интервалов Р—R, Q—Т, расширение комплекса QRS, уплощение зубца Т, смещение книзу сегмента ST, увеличение зуб­ца U. Между концентрацией хиниди­на в плазме, с одной стороны, шири­ной QRS и длиной Q—Т. с другой сто­роны, имеется прямая зависимость. При уровне хинидина в плазме выше 2 мг/л комплекс QRS, как правило, расширен. Синусовый ритм под воз­действием средних доз хинидина слегка учащается за счет нервно-сим­патического рефлекса в ответ на вы­зываемое препаратом снижение АД, а также из-за присущего хинидину ва-голитического действия. У больных с тиреотоксикозом и при других состоя­ниях, сопровождающихся избыточной симпатической активностью (общий наркоз и др.), хинидин почти всегда способствует урежению синусового ритма (антиадренергический эффект препарата). АВ узловое проведен»¹ при лечении хинидином может даже улучшаться (укорочение интервала А—Н на ЭПГ), тогда как движение импульса по системе Гиса—Пуркинье отчетливо тормозится (удлинение ин­тервала Н—V); проводимость в ДП тоже ухудшается. Хинидин подавляет re-entry, переводя однонаправленную блокаду проведения в двунаправлен­ную. Способность хинидина тормо­зить физиологическую и анормаль­ную автоматическую активность де­лает препарат эффективным при не­которых формах автоматических та­хикардии. Дигиталисные токсические аритмии лишь умеренно чувствитель­ны к хинидину. Благодаря тому, что хинидин удлиняет ЭРП предсердий и желудочков, он может в части случа­ев предотвращать фибрилляцию. При внутривенном введении хинидина по­нижается общее периферическое со­противление (ОПС) за счет частич­ной блокады а-адренергических ре­цепторов резистивных сосудов. Одно-

временно несколько ослабляется со­кратительная функция сердца. Во время длительного лечения хиниди-ном (per os) тоже отмечаются пони­жение ОПС и небольшой отрицатель­ный инотропный эффект.

В кардиологической практике ис­пользуют несколько препаратов хини-дина. Хинидина сульфат — таблетка 200 мг — эквивалентна 165 мг безвод­ного основания. Хинидина бисуль­фат (хинитард, кинилентин) — таб­летка 250 мг — эквивалентна 200 мг хинидина сульфата, оказывает про­лонгированное действие. Хинидина полигалактуронат (кардиохин) — таб­летка 275 мг — эквивалентна 200 мг хинидина сульфата. Хинидина глю-конат — таблетка 324 мг — эквива­лентна 203 мг безводного основания, тоже оказывает пролонгированное действие. Для парентерального вве­дения (в стационаре) используют ам­пулы по 10 мл, содержащие 80 мг хи­нидина глюконата в 1 мл (всего 800мг); в вену вводят 400—800 мг препарата, разведенных в 200 мл 5% раствора глюкозы; скорость капель­ного вливания — 25 мг/мин. Внутри­мышечно сначала вводят 400—600 мг, затем по 400 мг через 2—4 ч (общее количество— 2000—2400 мг хиниди-па глюконата).

Лечение хинидином не столь уж редко осложняется побочными, неже­лательными реакциями, которые мо­гут быть связаны: 1) с идиосинкра­зией; 2) гиперчувствительпостью; 3) интоксикацией. Чтобы убедиться в отсутствии идиосинкразии к хиниди-ну, больному предлагают принять 1 таблетку хинидина сульфата и на­блюдают за ним в течение несколь­ких часов — до суток. О наличии из­быточной чувствительности к хини-дину (встречается редко) судят по реакциям больного на лечение в тече­ние первых недель. Она проявляется в гиперемии, отеке кожи, астматиче­ском удушье, коллапсе. У больных с бронхиальной астмой, мышечной сла­бостью, лихорадкой гиперчувстви­тельность к хинидину может маски­роваться. В общем, идиосинкразию и

гиперчувствительностъ к хинидину регистрируют в 1,5—3% случаев ле­чения хинидином.

Хинидиновая интоксикация разви­вается в разной степени у 20—30% больных. Токсической является его концентрация в плазме ^7 мг/л. Раз­личают сердечно-сосудистые и вне-сердечные проявления интоксикации. К первым относят артериальную ги-потензию, уменьшение фракции выб­роса (ФВ) левого желудочка, расши­рение комплекса QRS (если оно боль­ше 30% от исходного значения, ин­токсикация считается тяжелой), уд­линение интервала Q—Т на ^3=25% (грозит приступами двунаправленной веретенообразной ЖТ) (см. гл. 12). Вообще же проаритмогенное действие хинидина отмечается в последние го­ды (при использовании умеренных доз) в 1—5—10% случаев [Roden D. et al., 1986; Zipes D., 1988]. Регист­рируются блокады ножек, АВ блока­ды дистального типа, угнетение фун­кции СА узла у больных с синдро­мом слабости синусового узла (СССУ). Внесердечные осложнения тоже многообразны. Хинидин быстро проникает в спинномозговую жид­кость, где его концентрация может со­ставлять 16% от концентрации нес­вязанного хинидина в плазме. К лег­ким неврологическим признакам «хинхонизма» относятся головные боли, головокружение, затуманива-ние зрения, тремор. Более тяжелый синдром характеризуется такими признаками, как диплопия, сужение полей зрения, ночная слепота, ухуд­шение слуха, психозы. Чаще, чем повреждения ЦНС, встречаются же­лудочно-кишечные расстройства: ди­арея, тошнота, рвота, абдоминальная колика. Случаи внезапной смерти ре­гистрировались у 1 из 200 больных, лечившихся большими дозами хини­дина. Более склонны к хинидиновой интоксикации лица, страдающие хро­ническим гепатитом или циррозом пе­чени, а также застойной недостаточ­ностью кровообращения. У больных с начальной хронической почечной недостаточностью дозы хинидина не

снижают, поскольку почки играют второстепенную роль в его выделении.

Существуют проблемы сочетанного лечения хинидином и некоторыми другими препаратами. Хинидин спо­собствует возрастанию в 2 раза и бо­лее уровня дигоксина в плазме, за­медляя его выделение в почках. В ре­зультате концентрация дигоксина мо­жет достигнуть токсического уровня [Вержбицкая В. С., 1984; Horowitz J. et al., 1982]. При одновременном на­значении этих двух веществ дозу ди­гоксина следует уменьшить в 1,5—2 раза, особенно больным с небольшой массой тела и (или) старше 60 лет. Что касается хинидина и пропрано-лола, то установлено, что последний способствует понижению общего кли­ренса хинидина и соответственно по­вышению его концентрации в плаз­ме: возрастает вероятность хинидино-вой интоксикации. Период полувыве­дения хинидина может удлиняться у больных, одновременно принимающих вещества, ощелачивающие мочу: нат­рия гидрокарбонат, ингибиторы кар-боангидразы, тиазидовые диуретики. Замедляют всасывание хинидина ан-тациды, а фенобарбитал и фенотоин усиливают его выделение, понижая эффективность лечения. Сочетания хинидина с кумариновыми антикоа­гулянтами понижают уровень про-тромбина, что угрожает кровотечени­ем. Вагомиметические средства и «ва-гусные приемы» ослабляют воздейст­вие хинидина на наджелудочковые тахикардии.

В заключение следует указать про­тивопоказания к назначению препа­ратов хинидина: СА блокады, АВ блокады II—ITI степени, особенно дистальные, внутрижелудочковые блокады, замещающие (медленные) выскальзывающие комплексы и рит­мы, кардиомегалия с сердечной недо­статочностью, артериальная гипотен-зия, заболевания почек с азотемией, почечный канальцевый ацидоз, ги-перкалиемия, дигиталисная интокси­кация.