Аритмии сердца. Кушаковский М.С.. Руководство для врачей СанктПетербург гиппократ 1992 Глава 1 система образования и проведения импульса в сердце (проводящая система сердца)
![]()
|
Новокаинамид (прокаинамид, про-нестил). Принятый внутрь новокаи- намида гидрохлорид всасывается на 75—95%, частично через слизистую оболочку полости рта. Биодоступность новокаинамида высока: 85— 90%. Пик его в плазме отмечается через 1 ч после приема, терапевтическая концентрация — от 4 до 10 мг/л. «Пролонгированные таблетки» новокаинамида всасываются медленнее: максимальная концентрация достигается через 2 ч. При внутримышечной инъекции новокаинамид обнаруживают в крови уже через 2 мин, наиболее высокий уровень в плазме приходится на 20—30 мин. После введения препарата в пену максимальную концентрацию следует ожидать на 5—10 мин [Холодов Л. Е. и др., 1981]. Период полураспределения новокаинамида составляет при внутривенной инъекции препарата 5 мин. Объем распределения у здоровых людей равен 2,5 л/кг. Более 90% препарата захватываются органами и тканями, 5—10% циркулируют в крови. Только 15—20% плазменного новокаинамида связываются с белками [Kates R.,1983], поэтому его фармакоки-нетика мало изменяется в случаях гипопротеинемии. Обменным превращениям в печени подвергается около '/з принятой дозы новокаинамида. Основной метаболит — N-ацетилпрокаинамид (NAPA, acecainide) обладает проти-воаритмической активностью, достигающей 70% активности новокаинамида. Правда, NAPA присущи такие свойства, которые сближают его с классом III противоаритмического действия: удлинение реполяризации при слабом воздействии на деполяризацию [Josephson M. et al., 1987]. В зависимости от скорости образования NAPA люди делятся на 2 фенотипи-ческие группы: быстро и медленно ацетилирующие новокаинамид в печени. У первых период полувыведения новокаинамида и его клиренс равны 2,7 ч и 0,73 л/мин; у вторых — 4,4 ч и 0,59 л/мин соответственно. При курсовом лечении новокаинамидом у медленных «ацетиляторов» создается более пътгокая и устойчивая концен- трация NAPA в плазме, чем у быстрых «ацетиляторов». Эффективная противоаритмическая концентрация NAPA в плазме в среднем равняется 11 мг/л. Период полувыведения NAPA составляет 6—8 ч, т. е. он заметно продолжительнее, чем этот показатель у новокаинамида. Правда, после внутривенной инъекции новокаинамида NAPA обнаруживают в плазме не раньше, чем через 75 мин; следовательно, устранение аритмий в этом отрезке времени зависит от самого новокаинамида. У здоровых людей около 50% принятой внутрь дозы новокаинамида выделяется за 6—7 ч в неизмененном виде с мочой, NAPA почти полностью (85%) экскретируется почками. Между почечными клиренсами новокаинамида и креатинина имеется тесная зависимость. Нарушения функции почек приводят к замедленному выделению новокаинамида, особенно NAPA, и к возрастанию их концентрации в плазме. При остром инфаркте миокарда, осложнившемся застойной сердечной недостаточностью, период полувыведения новокаинамида удлиняется до 5,5 ч, т. е. почти в 2 раза по сравнению со средней величиной у здоровых людей. Электрофизиологические эффекты повокаинамида in vitro весьма сход ны с действием хинидина. Подчерк нем, что физиологический автоматизм клеток Пуркинье под влиянием ново каинамида тормозится, однако анор мальный автоматизм может усили ваться. Понижается амплитуда за держанных постдеполяризаций (триггерная активность), вызываемых дигиталисом т? волокнах Пуркинье FHewett К., Eosen M., 1980] После внутривенного введения новокаина мида в дозе, обеспечивающей его те рапевтическую концентрацию в плаз ме (15 мг/кг), происходят небольшое учащение синусового ритма, укороче ние времени восстановления автома тизма СА узла и времени синоатри- ального проведения (ваголитические эффекты)4, удлинение ЭРП и времени проведения в предсердиях, сокраще- ние синусовой и предсерднои эхо-зон, т. е. возможности образования синусовых и предсердных экстрасистол или реципрокных пароксизмальных тахикардии (ПТ). Скорость проведения импульса в АВ узле не меняется либо возрастает, становится короче и ФРП АВ узла (ваголитическое действие) . Правда, у больных с поврежденным АВ узлом новокаинамид может усилить степень АВ узловой блокады. Интервал Н—V и ЭРП в системе Гиса — Пуркинье удлиняются. Имеется связь между дозой препарата и увеличением интервалов. Н—V, Q—Т, расширением комплекса QRS. Возрастает коэффициент ЭРП/QT, что указывает на относительно большее удлинение рефрактерности в желудочках по сравнению с периодом реполяризации. Это способствует подавлению желудочковых аритмий, в основе которых лежит механизм reentry. При внутривенном введении новокаинамид может вызывать уменьшение сердечного выброса, замедление кровотока, понижение АД. Отрицательный инотропный эффект препарата частично нейтрализуется положительным инотропным эффектом NAPA. Новокаинамид широко используется в клинике для лечения многообразных наджелудочковых и желудочковых тахиаритмий. Среди побочных реакций, вызываемых этим препаратом, прежде всего привлекает внимание возможность образования антиядерных антител (у 70% больных) с возникновением системной красной волчанки более чем v 20% людей, принимающих новокаинамид. Этот лекарственный синдром чаще формируется у больных с «медленным ацетилирующим фенотипом». Для ятрогенной системной красной волчанки более характерны легочные проявления, менее резко выражены изменения кожи, аденопа-тия, лихорадка. Мы наблюдали больную 64 лет, принимавшую ежедневно внутрь новокаинамид 4 раза по 250 мг для предотвращения приступов ФП. К концу второго месяца лечения у нее появились артралгии, миалгии, шум трения плевры и субфебрильная температура. После отмены новокаи-намида эти явления постепенно исчезли за 3 мес. NAPA сам по себе редко вызывает такое лекарственное осложнение. Другие неблагоприятные реакции, связанные с лечением ново-каинамидом, имеют отношение к системе кровообращения: артериальная гипотензия (до коллапса), внутриже-лудочковые блокады, удлинение электрической систолы, ЖТ, в том числе двунаправленная веретенообразная (проаритмогенное действие отмечается в 5—9% случаев). Концентрация новокаинамида в плазме ^12 мг/л всегда сопровождается признаками повреждения сердечно-сосудистой системы; правда, случаи внезапной смерти регистрировались значительно реже, чем при лечении хинидином. Новокаинамид может вызывать желудочно-кишечные и неврологические расстройства (судороги, галлюцинации, депрессию). Противопоказания к лечению ново-каинамидом: артериальная гипотензия, СА и АВ блокады II—III степени, внутрижелудочковые блокады, тяжелая застойная недостаточность кровообращения. Не следует назначать новокаияамид больным с далеко зашедшими нарушениями функции почек, страдающим аутоиммунными болезнями. Новокаинамид нельзя сочетать с веществами, тоже подвергающимися ацетилированию в печени (сульфаниламиды, гидралазин, изо-ниазид и др.). Дизопирамид (ритмилен, ритмодан, норпейс). При приеме внутрь дизопи-рамида фосфат быстро и хорошо всасывается, его биодоступность достигает 80—90%. Противоаритмическое действие начинается через 0,5—2 ч, а после инъекции в вену— через 3—5 мин. Терапевтическая концентрация в плазме — от 3 до 6 мг/л. Связывание дизопирамида с ai-кислым гли-копротеином плазмы зависит от его концентрации. Период полувыведения принятого внутрь препарата у здоровых людей равняется в среднем 8,5 ч; он удлиняется у больных с на рушенной функцией почек, при не достаточности кровообращения, вы званной острым инфарктом миокар да (до 12 ч). Если дизопирамид вво дят внутривенно, его период полу распределения составляет 3—15 мин, а период полувыведения — 6ч. Прав да, клиренс дизопирамида (0,9 мл/(мин-кг) полностью зависит от уровня свободной фракции препа рата в плазме. Ее период полувыве дения короче — около 4,8 ч [Brog- den R, Todd P., 1987]. Около 50— 60% введенной дозы дизопирамида выделяются с мочой в неизмененном виде; другие 25% дозы приходятся на долю N-деалкилированного мета болита, образующегося в печени. Ему тоже присуща противоаритмическая активность, достигающая 50% актив ности дизопирамида. По своим электрофизиологическим эффектам дизопирамид весьма напоминает хинидин и Новокаинамид. В организме человека его воздействие заметно модифицируется выраженными ваголитическими реакциями, противодействующими удлинению реполяризации и рефрактерности, особенно в мышце предсердий [Mir-ro M. et al., 1980]. Дизопирамид понижает автоматизм нормальных волокон Пуркинье, его влияние на другие формы образования импульса изучено слабее. Как показали наблюдения нашего сотрудника А. В. Павлова (1987), обследовавшего большую группу больных с различной по тяжести патологией сердца, дизопирамид, введенный в вену за 3 мин в дозе 3 мг/кг, вызывал у 96 % больных, не имевших дисфункций С А узла, учащение синусового ритма в среднем на 18,7% (6— 24 за 1 мин). При снижении дозы до 1,5 мг/кг синусовый ритм учащался в среднем только на 5,7% (4—5 в 1 мин). Продолжительность этого эффекта была меньше 15 мин при постепенном уменьшении его выраженности. Больные с тяжелой коронарной патологией реагируют меньшим уча- щением ритма, чем те, у кого органические изменения миокарда выражены не столь интенсивно. При СССУ прямое угнетающее воздействие дизо-пирамида на СА узел преобладает над его ваголитическими эффектами [Ку-гааковский М. С., Узилевская Р. А., 1985; Павлов А. В., 1987, 1988]. ЭРП предсердий не изменяется либо удлиняется, ЭРП и ФРП АВ узла не претерпевают изменений либо укорачиваются. Интервал А—Н укорачивается, при частой электрической стимуляции предсердий возрастает число импульсов, проходящих через АВ узел [Пучков А. Ю., 1984]. Правда, у больных с АВ узловыми блокадами дизопирамид иногда усиливает нарушения проводимости. ЭРП и ОРП в системе Гиса — Пуркиттье под воздействием дизопирамида удлиняются или не меняются; ЭРП в миокарде желудочков становится более продолжительным, что может отразиться на ширине комплекса QRS и длине интервалов Н—V и Q—Т. Препарат увеличивает ЭРП в ДП при синдроме WPW и тормозит в них проведение импульса. Отрицательный инотропный эффект дизопирамида, введенного внутривенно, проявляется у 92% больных на 1-й минуте и достигает максимума на 5-й минуте в виде увеличения конечного систолического объема левого желудочка в среднем на 39 %, понижения ФВ — в среднем на 20%, dp/dt (вентрикулография) — на 37%, УО сердца-на 13%. МО понижается у 42 % больных, преимущественно у лиц с глубокой органической патологией сердца. Только у 14% больных на фоне уменьшения МО происходит снижение АД [Павлов А. В., 1987]. Прием дизопирамида внутрь в дозах 600—800 мг в день сопровождается умеренным ухудшением кардиогемодинамики к 3-му дню; в последующем при поддерживающем лечении в течение 3 мес (дозы 300—400 мг в день) показатели сократительной функции левого желудочка мало отличаются от исходных [Павлов А. В., 1987]. К такому же выводу еще раньше пришли Л. И. Ольбинская и соавт. (1981), М. С. Кушаковский, Р. А. Узилевская (1985), М. К. Успенская (1985). Правда, P. Podrid и соавт. (1980) отметили при хроническом лечении дизопирамидом развитие застойной недостаточности кровообращения у 16 из 100 больных, уже имевших повреждения миокарда. Наиболее широко и успешно дизопирамид применяют для лечения и профилактики желудочковых тахиа-ритмий. В дозе 600 мг в день он более эффективен, чем 500—750 мг хи-нидина, равен 1800 мг токаинида, 900 мг пропафенона или 80 мг прай-малина; менее эффективен, чем 400 мг флекаинида или 800 мг этмо-зина. При наджелудочковой окстра-систолии активность дизопирамида близка к активности хинидина [Brog-den R., Todd P., 1987]. Побочные эффекты лечения дизопирамидом нередки; по данным Л. И. Ольбинской и соавт. (1981), они встречаются у 56% больных, в 12% случаев препарат приходится отменять. Чаще эти нежелательные реакции бывают связаны с ваголитическими свойствами препарата (у 10—40% больных). К их числу относятся нарушения мочеиспускания (задержка мочи), развивающиеся больше у мужчин, имеющих увеличенную предстательную железу; повышение внутриглазного давления (у больных глаукомой); сухость слизистых оболочек полости рта и носа; запоры. Дизурические явления могут сохраняться несколько дней и после прекращения приемов препарата. Другая группа побочных эффектов имеет отношение к системе кровообращения, о чем мы уже упоминали. Дизопирамид поэтому не следует назначать больным с застойной недостаточностью кровообращения, кар-диомегалией, артериальной гипотен-зией. Требуется осторожность при его сочетанном применении с другими средствами, оказывающими отрицательное инотропное действие, например с В-адреноблокаторами; в ли- тературе имеются описания фатальной электромеханической диссоциации с резким расширением комплексов QRS у больных, принимавших внутрь от 300 до 900 мг дизопирами-да в день. G. Ellrodt, В. Singh (1980) наблюдали нарушения внутрижелу-дочковой проводимости при одновременном введении дизопирамида и лидокаина, остановку предсердий и идиовентрикулярный ритм — при комбинации дизопирамида с фенотои-ном, полиморфную ЖТ — при назначении дизопирамида через 12 ч после новокаинамида. Проаритмогенное действие дизопирамида отмечается в 1 — 6% случаев. К аналогичным осложнениям иногда приводит прием дизопирамида на фоне вливания больших доз калия. При гипокалие-мии он утрачивает свое противоарит-мическое действие, как и большинство других препаратов. Необходимо упомянуть о некоторых других внесердечных эффектах дизопирамида. В больших дозах препарат стимулирует натрийурез. У некоторых больных вызывает гипогликемию, она усиливается под воздействием В-адреноблокаторов, а также при употреблении алкоголя. Дизопи-рамид способствует сокращениям матки у беременных женщин, что иногда приобретает клиническое значение, поскольку молодые женщины, имеющие пролапс митрального клапана и связанные с ним аритмии, могут воспользоваться в период беременности дизопирамидом для подавления аритмий. Противопоказания к назначению дизопирамида: СА блокады II степени, СССУ, АВ блокады II степени типа II, III, кардиогенный шок и застойная недостаточность кровообращения, удлинение интервала Q—Т, дисфункции мочевыделительной системы, глаукома. Препарат не показан при аритмиях, вызванных интоксикацией сердечными гликозидами. У больных с нарушенной функцией почек следует удлинять промежутки между приемами дизопирамида: при клиренсе креатинина 40—50 мл/мин его назначают по 100 мг через 10 ч; при клиренсе креатинина 5— 15 мл/мин — по 100 мг через 20 ч; при клиренсе креатинина ^|5 мл/мин—по 100 мг через 30ч. «Медленный» дизопирамид (пролонгированный) можно принимать с 12-часовыми интервалами. Аймалин (гилуритмал). Препарат плохо всасывается, поэтому его редко используют для длительного лечения. Примыкающий к нему структурно праймалин битартрат (неоги-луритмал) быстро всасывается, примерно на 80 %, ему свойственна высокая биодоступность. Начало проти-воаритмического действия отмечается через 1 ч после приема внутрь; длительность эффекта достигает 5— fi ч; терапевтическая концентрация лежит в пределах 0,2—0,3 мг/л, период полувыведения превышает 4 ч [Метелица В. И., 1980]. При сходстве электрофизиологических свойств ай-малина с препаратами подкласса IA привлекает внимание одна важнейшая особенность его действия: способность существенно удлинять ЭРП в ДП при синдроме WPW, что и является в настоящее время основной областью применения аймалина (по 2 мл 2,5% раствора (50 мг) медленно внутривенно, а также внутримышечно через 8ч). Праймалин с успехом используют в клинической и амбулаторной практике для лечения предсердной и желудочковой экстра-систолии в таблетках по 20 мг 2— 3 раза в день [Арригони И. М. и др., 1973; ДобротворскаяТ.Е.идр., 1981; Bussman W. et al., 1980]. Побочные реакции встречаются у 15—25% больных. Их можно разделить на внесердечные и сердечные. К первым относятся: головная боль, головокружение, тошнота, рвота, внутрипеченочный холестаз (при длительном лечении), ощущение жара (при внутривенном введении). Вторая группа осложнений представлена СА блокадой, нарушениями АВ и внутрижелудочковой проводимости (расширение комплекса QRS), пароксизма льной полной стволовой А В блокадой, асистолией, ФЖ, артериальной гипотензией. Противопоказания к назначению аймалина (прай-малина): выраженная синусовая бра-дикардия, межпредсердная и внутри-желудочковая блокады, АВ блокады I—III степени, низкое АД, застойная недостаточность кровообращения. Цибензолин — новый противоарит-мический препарат, по химической структуре отличающийся от других противоаритмических средств. Хотя по механизмам своего действия он ближе к препаратам подкласса IA, ему свойственны и такие эффекты, как равномерное удлинение реполя-ризации (класс III), блокада медленного входящего Са-тока (класс IV) [МШат .Т., Vaughan-Williams E., 1982]. Его биодоступность выше 90%; период полувыведения при внутривенной инъекции — 7,4 ч, при приеме внутрь — в среднем 12,5 ч. Препарат эффективен при лечении желудочковых тахиаритмий, он удлиняет ЭРП ДП у больных с синдромом WPW [Toubol P. et al., 1986]. Пирменол — тоже новый препарат подкласса IA, изучение которого было начато в 80-х годах. Электрофизиологические исследования L. Liem и соавт. (1987) показали, что пирме-нол может у части больных эффективно подавлять приступы устойчи-пой ЖТ и предотвращать ее воспроизведение. Минимальная концентрация препарата в плазме, обеспечивающая подавление 90% ЖЭ, варьирует от 0,6 до^1,4 мг/л. В 4—7% случаев проявляется проаритмичос-кий эффект пирменола. ПОДКЛАСС 1В Лидокаин (ксилокаин). После всасывания в желудочно-кишечном тракте лидокаина гидрохлорид инактиви-руется на 70—80% при первом прохождении через печень. Чтобы достигнуть терапевтической концентрации лидокаина в плазме (1,4— 6 мг/л), его дозу для приема внутрь нужно было бы увеличить в 4—5 раз, что неизбежно вызвало бы тяжелые токсические реакции. Лидокаин вводят в основном внутривенно, иногда внутримышечно. При внутривенной инъекции объем распределения лидокаина в среднем равняется 1,3 л/кг, максимальный уровень препарата в плазме отмечается уже на 2-й минуте, а период его полураспределения составляет 7—10 мин. После инъекции 200—300 мг лидокаина в дельтовидную мышцу терапевтическая концентрация (3 мг/л) достигается в течение 10—15 мин, она удерживается 1 — 1,5 ч. Около 25—50% лидокаина связываются с белком плазмы агкислым гликопротеином. По мере возрастания концентрации лидокаина в плазме, его связь с белком понижается. Выведение лидокаина почти полностью обеспечивается метаболическими превращениями в печени. Менее 3% лидокаина удаляется с мочой в неизмененном виде. У лиц с нормальной печенью клиренс лидокаина приближается к величине печеночного кровотока; после однократной внутривенной инъекции он равен 10—17 мл/(мин-кг), а период полувыведения—1,2—1,8 ч. Такие же показатели клиренса и периода полувыведения отмечаются и при капельном вливании лидокаина в течение 3—12 ч. Вливание продолжительное 12 ч (24—48—60 ч) сопровождается понижением клиренса на 35—50% и возрастанием концентрации препарата в плазме. Кумуляция наблюдается как у больных, так и у здоровых людей: она связана с ослаблением метаболизма лидокаина в печени. Ограничение печеночного кровотока у больных с застойной недостаточностью кровообращения (инфаркт миокарда) тоже вызывает понижение клиренса лидокаина. Этому же у таких больных способствуют 8-адреноблокаторы, уменьшающие сердечный выброс и объем печеночного кровотока, а также норадрена-лин, вызывающий сужение сосудов печени. Выведение лидокаина заметно ослабевает и у больных, имеющих выраженные изменения печени: период пояувыведения может удлинить- ся в 3 раза. Во всех подобных случаях скорость внутривенного вливания лидокаина должна быть снижена, что позволит избежать чрезмерного возрастания его концентрации в плазме и интоксикации. По меньшей мере два метаболита лидокаина обладают фармакологической активностью; одному из них — моноэтил-глицину ксилидиду — свойствен как противоаритмический, так и токсический эффект; другой метаболит — глицин ксилидид — может усиливать судороги, вызываемые избытком лидокаина. В терапевтической концентрации лидокаин in vitro не влияет на мембранный потенциал покоя предсерд-ных, желудочковых волокон и волокон Пуркинье; практически не замедляется проведение импульса. Если же возрастает концентрация лидокаина, то наступает ухудшение проводимости, особенно выраженное в клетках, в которых подавлен физиологический быстрый электрический ответ. Клетки с физиологическим медленным электрическим ответом не реагируют на терапевтические концентрации лидокаина. В отличие от препаратов подкласса IA, лидокаин укорачивает ПД волокон Пуркинье [Carmeliet E., Saikawa Т., 1982]. Предполагают, что ускорение реполяри-зации связано с блокированием входящего в клетку Na-тока в фазе 2 ПД [Colatsky Т., 1982]. В волокнах Пуркинье с нормальным автоматизмом лидокаин замедляет спонтанную ди-астолическую деполяризацию. При концентрациях, вызывающих этот эффект' не сказывается воздействие лидокаина ни на анормальный автоматизм, ни на автоматизм СА узла. Лидокаин устраняет задержанные постдеполяризации, вызванные дигиталисом. Наконец, лидокаин обладает способностью подавлять триггер-ньте ритмы в волокнах Пуркинье, индуцируемые ранними постдеполяризациями. Препарат особенно эффективен при реципрокных (re-entry) ЖТ итпеми-ческой природы. СА узел, как упо- миналось, слабо реагирует на терапевтические концентрации лидокаина в плазме. При синусовой бради-кардии у больных с нижним инфарктом миокарда введение лидокаина сопровождается даже некоторым учащением синусового ритма за счет ваголитического действия препарата. Однако большие дозы лидокаина могут вызвать угнетение СА узла и замедление СА проведения. В сердце с нормальной проводящей системой лидокаин практически не оказывает влияния на продолжительность интервалов Р—А, А—Н, Q—Т, комплекс QRS. Проведение через АВ узел мало меняется даже при выраженной АВ узловой (А—Н) блокаде. Заслуживают упоминания случаи, когда введение лидокаина при ТП способствовало улучшению АВ узловой проводимости и увеличению числа сокращений сердца до опасного предела. Иначе реагирует на введение лидокаина система Гиса — Пуркинье: высокие концентрации препарата (а иногда и обычные) замедляют здесь движение импульса (удлинение интервала Н—V), особенно если уже имелись нарушения внутрижелудоч-ковой проводимости. Описаны редкие эпизоды полной дистальной АВ блокады, вызванной лидокаином. У больных с постоянной полной АВ блокадой введение лидокаина не приводит к угнетению замещающего водителя ритма из АВ соединения, однако замещающий идиовентрику-лярный центр может подавляться с развитием синдрома Морганьи — Адамса — Стокса (MAC). Если уровень лидокаина в плазме поддерживается в терапевтических границах, гемодинамические нарушения возникают редко. После внутривенной инъекции 100 мг препарата сердечный выброс и АД изменяются мало. Быстрое введение большой дозы лидокаина (200—500 мг) приводит к угнетению сократительности миокарда и снижению АД. Хотя лидокаин рассматривается как достаточно безопасный препарат, он ивогда вызывает токсические аффекты. Если внутривенную инт ек-цию лидокаина производить быстрее, чем за 2 мин, уровень лидокаина в плазме может превысить 5 мг/л, что ведет к тяжелым повреждениям ЦНС в виде судорог, парестезии, дезориентации, эйфории, тошноты. Эти симптомы интоксикации, вызванные однократной инъекцией препарата, обычно быстро исчезают. При длительном вливании лидокаина иногда появляются сонливость, головокружение, эпилептиформные припадки, психотические расстройства. Возрастание концентрации лидокаина до уровня>9 мг/л угрожает остановкой дыхания и комой. Угнетению ЦНС более подвержены больные старше 75 лет, а также лица, имеющие печеночные и почечные дисфункции. Относительные противопоказания к введению больших доз лидокаина: далеко зашедшая блокада ножек, резкое уменьшение МО сердца, глубокая артериальная гиио-тензия. |