|
|
Аритмии сердца. Кушаковский М.С.. Руководство для врачей СанктПетербург гиппократ 1992 Глава 1 система образования и проведения импульса в сердце (проводящая система сердца)
Тримекаин (мезокаин). Активное мостноанестезирующее средство — тримекаина гидрохлорид — по своим фармакокинетическим показателям очень близок к лидокаину. При струйном введении 80 мг тримекаина его период полураспределения в среднем равняется 8,3 мин; клиренс — 0,71 л/мин; период полу выведения — 2,8 ч [Пиотровский В. К. и др., 1982]. Противоаритмический эффект наступает быстро, но его продолжительность невелика (около 20 мин). Результаты сравнительного изучения активности лидокаина и тримекаина у больных ИБС с нарушениями желудочкового ритма указывают на некоторое преимущество первого [Орлов В. М. и др., 1981]. Все же триме-каин может успешно заменить лидо-каин в процессе лечения желудочковых тахиаритмий различного генеза [Генденштейн Э. И. и др., 1980]. В остром периоде инфаркта миокарда противоаритмический эффект тримекаина зарегистрирован у 76% больных [Камф Г. Г., 1987]. Тримекаин не
влияет достоверно на величины УО и МО сердца, не ухудшает внутриже-лудочковой проводимости [Камф Г. Г., 1982, 1987]. Побочные явления, вызываемые этим препаратом: несистемное головокружение, шум в ушах, слабость, чувство опьянения или ог-лушенности, онемение во рту и др.
Токаинид (тонокард). Создание то-каинида явилось итогом интенсивных попыток получить противоарит-мический препарат того же типа, что и лидокаин, который можно было бы принимать длительное время внутрь для лечения и профилактики желудочковых аритмий. Токаинида гидрохлорид быстро и почти полностью всасывается, его биодоступность достигает 95%. Объем распределения составляет 2,8 л/кг; максимальный уровень в плазме определяется между 60 и 90 мин; границы терапевтической концентрации лежат в пределах 5—19 мг/л; около половины препарата связывается с белками плазмы. Период полувыведения токаини-да у больных без нарушений функции почек в среднем равен 13 ч [Graffner С. el al., 1980]. Общий клиренс колеблется от 115 до 140 мл/мин. Около 40% удаляется с мочой в неизмененном виде, 25% дозы— в форме глюкуронового конъюгата — N-карбокситокаинида. В плазме находят 2 метаболита токаинида: глю-куронид и лактоксилидид. Они, по-видимому, мало влияют на лечебные и токсические эффекты токаинида.
По своим электрофизиологическим свойствам токаинид весьма напоминает лидокаин, укорачивая ПД и ЭРП волокон Пуркинье и замедляя их автоматизм [Rosen M., Wit A., 1983]. При внутривенном введении препарата происходят умеренное повышение ОПС и легкий подъем АД. У больных в первые сутки острого инфаркта миокарда после внутривенного введения токаинида несколько учащается синусовый ритм, понижается МО (*»—6%), возрастают ОПС (« + 10%) и диастолическое давление (
+ 5 %). Через 30— 45 мин все гемодинамические пока-
затели возвращаются к исходному уровню. Прием токаинида внутрь не отражается на функции сердца и системе кровообращения.
Токаинид показан больным с желудочковыми аритмиями, в основном тем, которые страдают хронической ИБС и перенесли инфаркт миокарда. Однако, подобно многим другим про-тивоаритмическим препаратам, он не предотвращает возникновение ФЖ при остром инфаркте миокарда и внезапную смерть у больных хронической ИБС, страдающих тяжелыми желудочковыми аритмиями.
Побочные реакции при дозировке токаинида 400 мг 3 раза в день встречаются редко. Более высокие дозы препарата могут вызывать преходящие симптомы, связанные с повреждением ЦНС (парестезии, атаксия, нечеткость зрения). Иногда появляются легкие желудочно-кишечные расстройства, а также небольшое повышение титра антиядерных антител. Сочетанное лечение больных токаи-нидом и дигиталисом протекает без дополнительных осложнений. Комбинация токаинида с пропранололом или с хинидиноподобными веществами усиливает противоаритмические эффекты, при этом можно использовать сниженные дозы препаратов. Токаинид может быть назначен больному, имеющему удлинение электрической систолы. Однако проаритмо-генное действие токаинида наблюдается в 10% случаев [Podrid P., 1983]. Препарат противопоказан при повышенной иммунологической активности и склонности к лейкопении.
Мексилетин (мекситил). Структурно сходный с лидокаином, мексиле-тина гидрохлорид быстро и хорошо всасывается. Однако этот процесс замедляется при инфаркте миокарда, а также на фоне действия обезболивающих наркотических средств, особенно морфия. Биодоступность препарата при приеме внутрь составляет 85%, эффективная терапевтическая концентрация в плазме лежит в пределах 0,5—2 мг/л; она достигается в течение 2—4 ч после приема 200—
400 мг и поддерживается на том же уровне, если больной продолжает принимать от 600 до 1000 мг мекси-летина в день. После внутривенной инъекции противоаритмическое действие проявляется уже через 4— 5 мин. Примерно 70% препарата связывается с белками плазмы. Период полувыведения у здоровых людей колеблется от 9 до 12 ч; он удлиняется у больных острым инфарктом миокарда до 18,6 ч. Препарат удаляется из организма в основном в результате метаболизма в печени; почечный клиренс в среднем равен 49 мл/мин. Лишь около 10% принятого внутрь мексилетина выводится в течение 72 ч в неизмененном виде с мочой, однако при понижении рН мочи до 5 почечная экскреция возрастает до 40-60% [Ronfeld R. et al., 1980].
В электрофизиологических реакциях мексилетин тоже весьма сходен с лидокаином. Уменьшение Утах фазы О ПД сопровождается замедлением скорости проведения импульса; ПД и ЭРП волокон Пуркинье укорачиваются, их автоматизм тормозится, последнее в основном связано со смещением порогового потенциала к более положительному уровню. Препарат не воздействует на клетки с медленным электрическим ответом, подавляет вызванную дигиталисом триггерную активность [Rosen M., Wit A., 1983]. После внутривенной инъекции 200—250 мг мексилетина за 5 мин и последующего его вливания со скоростью 60—90 мг/ч не происходит изменений автоматизма СА узла, скорости СА проведения и реф-рактерности мышцы предсердий. Скорость проведения в АВ узле и его ЭРП тоже не претерпевают существенных сдвигов. Интервал Н—V не меняется либо несколько удлиняется (в '/з случаев). В терапевтических дозах мексилетин не оказывает отрицательного влияния на кардиогемо-динамику. D. Jewitt (1980) не обнаружил каких-либо заметных признаков ослабления миокарда у больных, принимавших внутрь мексилетин в течение 3 мес.
Как лидокаину и токаиниду, мек-силетину присуще особенно сильное противоаритмическое действие при расстройствах желудочкового ритма у больных в остром периоде инфаркта миокарда, при хронической ИБС, аритмиях, связанных с реваскуляри-зацией ранее ишемизированного миокарда и т. д. [Кипшидзе Н. Н., 1980; Бобкова В. И. и др., 1981; Куликова А. Г. и др., 1981; Литвицкая П. Ф. и др., 1981; Смоленский В. С. и др., 1585; Адамян К. Г. и др., 1987; Kim S. et si., 1986]. Значительным препятствием для широкого и длительного применения мексилетина являются вызываемые им токсические эффекты. Они возникают почти у 65% больных (особенно тогда, когда его концентрация в плазме превышает 2 мг/л); более тяжелые осложнения регистрируются у 35% больных; у 19% больных приходится прерывать лечение. В основном наблюдаются патологические отклонения со стороны ЦНС: нистагм, тре-мор, тошнота, рвота, судороги, атаксия, головокружение. Описаны сердечно-сосудистые нарушения: артериальная гипотензия, остановка СА узла, СА блокада; аритмогенное действие— в 7% случаев.
Дифенин (дифенилгидантоин натрий, фенотоин, дилантин). С 1938 г. используется как противосудорожное средство при эпилепсии; в 50-х годах была показана эффективность этого препарата для лечения ЖТ. При приеме внутрь фенотоин медленно, но почти полностью всасывается. Обменные превращения он претерпевает в печени, где его метаболиты связываются с глюкуроновой кислотой и поступают с желчью в кишечник. Основная часть метаболитов вновь ре-абсорбируется в кровь и выделяется с мочой (от 50 до 76% введенной дозы); с мочой экскретируется до 5% неизмененного препарата. В плазме 93% фенотоина связывается с белками. После однократного приема внутрь 400 мг фенотоина максимальный его уровень в плазме (2—5 мг/л) достигается в среднем к 8 ч (от 3 до
12 ч) с падением концентрации на 50% к 18—24 ч. При систематическом приеме в дозе 400 мг в день устойчивая терапевтическая концентрация (10—12 мг/л) устанавливается только к 6—12-му дню. 90% аритмий, чувствительных к фенотоину, подавляются при его концентрации в плазме ниже 18 мг/л. Период полувыведения препарата составляет 22-24ч.
Электрофизиологические эффекты фенотоина зависят от: прямого влияния на клеточные мембраны; воздействия на ЦНС и периферические нервные структуры [Аничков С. В., 1953; Заводская И. С., 1953]; концентрации ионов К+ во внеклеточной среде. Подобно лидокаину, фенотоин заметно ускоряет процесс реполяри-зации, укорачивая ПД и ЭРП в волокнах Пуркинье. Скорость спонтанной диастолической деполяризации замедляется в волокнах Пуркинье в большей мере, чем в СА узле. Препарат подавляет анормальный автоматизм и задержанные постдеполяризации, вызываемые в волокнах Пур кинье дигиталисом. Кроме того, фенотоин обладает способностью понижать Vmax и амплитуду ПД в поврежденных волокнах Пуркинье, у которых быстрый электрический ответ сменяется на медленный. У больных фенотоин в терапевтических дозах не меняет либо ускоряет АВ узловое проведение, ФРП А В узла укорачивается, интервал Р—R и комплекс QRS не претерпевают изменений, интервал Q—Т заметно укорачивается. У дигитализированных больных, имеющих удлинение интервала Р—R, препарат может восстановить нормальное время АВ проведения. При внутривенном введении отмечается некоторое увеличение коронарного кровотока; частота сокращений сердца практически не меняется; МО сердца остается на исходном уровне либо слегка понижается; может возникнуть легкая преходящая артериальная гипотензия. При приеме препарата внутрь гемодинамиче-ские сдвиги мало заметны.
Основным показанием для назначения фенотоина является дигита-лисные токсические аритмии, особенно желудочковые. Известны трудности, встречающиеся при лечении этих аритмий. Сердечные гликозиды выводятся медленно (дигоксин за первые сутки — на 38 %, дигиток-син — на 10%), и одна их отмена оказывается недостаточной для ликвидации тяжелых, иногда фатальных аритмий. Между тем особенно важно провести активное лечение дигита-лисной интоксикации в первые Здня. Имеющийся в распоряжении врача выбор лекарственных средств невелик. Пропранолол эффективен, но иногда он вызывает или усиливает артериальную гипотензию. Кроме того, этот препарат противопоказан больным, имеющим заболевания бронхов и легких. Электрическая кар-диоверсия опасна, поскольку она может спровоцировать ФЖ (см. гл. 5). В этих условиях фенотоин должен рассматриваться как препарат выбора. После внутривенной инъекции 250 мг препарата (в 5 мл изотонического раствора натрия хлорида) за 3—5 мин с повторением той же дозы через 5—10 мин (если возникает необходимость). ЖЭ и ЖТ, вызванные избытком дигиталиса, исчезают у 90% больных в течение 5 мин, диги-талисные наджелудочковые аритмии подавляются у 53%. В среднем эффективность фенотоина при аритмиях этого рода составляет 62%. При нарушениях ритма недигиталисного происхождения успех достигается лишь в 4% случаев [Rosen M. et al., 1983]. Существует мнение, что само по себе удачное противоаритмическое лечение служит подтверждением ди-гиталисной природы аритмии. Вероятно, фенотоин следует использовать и для профилактики аритмий у лиц с повышенной чувствительностью к сердечным гликозидам. Правда, у детей активность фенотоина при неди-гиталисных желудочковых аритмиях выше, чем у взрослых.
К побочным реакциям, вызываемым фенотоином, относятся, прежде
всего, изменения со стороны ЦНС: расстройства сна, головокружение, нистагм, нарушения координации, тошнота. У отдельных больных появляются эозинофилия, артралгия, гипертрофия десен, артериальная гипо-тензия. Вещества, замедляющие метаболизм фенотоина, могут способствовать более быстрому повышению его концентрации в плазме и развитию интоксикации (дикумарин, бута-дион, гидразид изоникотиновой кислоты и др.). Барбитураты, напротив, ускоряют обмен фенотоина, и в результате его фармакологическое действие понижается. Фенотоин противопоказан пожилым больным с сердечной недостаточностью, А В блокадой высокой степени, выраженной синусовой брадикардией, при беременности.
Априндин (фибоцил). По структуре напоминает новокаинамид, лидо-каин и пропранолол; хорошо всасывается; его биодоступность — 70— 80%. Эффективная концентрация в плазме, при которой подавляется желудочковая экстрасистолия, колеблется от 1 до 2 мг/л. Такая концентрация достигается при приеме внутрь 100—150 мг априндина. Однако полный противоаритмический эффект препарата не проявляется в течение первых нескольких дней, несмотря на введение насыщающей дозы [Singh В., Mandel W., 1980]. Период полувыведения у здоровых людей — от 22 до 30 ч, у больных острым инфарктом миокарда он удлиняется в среднем до 50 ч. Почечная экскреция неизмененного препарата не превышает 2% от принятой внутрь дозы [Ronfeld R., 1980]. Электрофизиологические эффекты априндина сходны с эффектами лидокаина, хотя они выражены интенсивнее. Препарат угнетает транзиторную деполяризацию, вызываемую в волокнах Пуркинье ацетилстрофантидином. У человека априндин тормозит автоматизм СА узла, может удлинять ЭРП, ФРП АВ узла, интервалы А—Н, Н—V, ЭРП желудочков; комплекс QRS расширяется. В общем, априндин способен за-
медлять проведение импульса во всех тканях сердца, включая ДП при синдроме WPW. При введении больным внутривенно 100—140 мг априндина отмечаются умеренное ослабление сократительности миокарда и понижение систолического давления.
Основные показания к назначению априндина: желудочковые аритмии; реципрокные ПТ при синдроме WPW; фибрилляция (ФП) и трепетание предсердий (ТП) при синдроме WPW; дигиталисные токсические аритмии. Побочные реакции возникают часто; легкие неврологические нарушения отмечаются при превышении концентрации 2 мг/л (тремор рук), затем появляются головокружение, атаксия, диплопия, сонливость, судороги. Априндин изредка вызывает холестаз с желтухой. Препарат не следует назначать больным с АВ блокадами II—III степени, блокадами ножек пучка Гиса, заболеваниями печени, эпилепсией, а также при беременности. Аритмогенное действие — л 3% случаев.
ПОДКЛАСС 1C
Флекаинид (тамбокор). Сильный местный анестетик, хорошо всасывается; биодоступность — 95 %; пик плазменной концентрации отмечается через 2—4 ч после однократного приема внутрь 200 мг. Границы терапевтической концентрации — от 0,3 до 1 мг/л (средняя — 0,4 мг/л). Этот уровень достигается при приеме внутрь 200—300 мг флекаинида ацетата 2 раза в день. Около 40% препарата связываются с белками плазмы. Период полувыведения колеблется от 12 до 27 ч (в среднем 19 ч). Флекаинид претерпевает интенсивную биотрансформацию в печени. Приблизительно 27% общей дозы выводятся с мочой в неизмененном виде. Метаболиты препарата неактивны.
Флекаинид резко угнетает Vmax фазы О ПД без существенного угнетения его продолжительности. В результате отчетливо тормозится про-
водимость как в специализированной системе, так и в сократительном миокарде. Удлиняются интервалы Р—А. P-R (на 15-22%) и особенно Н— V (на 27—47%); комплекс QRS расширяется на 11—27% от исходного. Хотя флекаинид несколько удлиняет ЭРП желудочков, интервал J—Т (индекс желудочковой реполяризации) остается неизменным. У больных с дисфункциями GA узла флекаинид увеличивает корригированное время восстановления функции синусового узла (КВВФСУ), мало воздействуя на частоту синусового ритма. ЭРП в ДП возрастают в антероградном направлении и еще в большей степени — в ретроградном направлении [Holmes В., Heel R., 1985]. При внутривенном введении (2 мг/кг за 5 мин) отмечается умеренный отрицательный инотропный эффект, длительный прием препарата внутрь мало сказывается на сократительной функции сердца.
Срапиение противоаритмической активности флекаинида при желудочковых аритмиях с хинидином, ди-зопирамидом, токаинидом и мексиле-тином показало преимущество флекаинида. Он с успехом используется и для лечения наджелудочковых аритмий (см. гл. 10—13, 17). В терапевтических дозах флекаинид в основном удовлетворительно переносится. У 3,8% больных появляются парестезии; у 1,6% — зрительные расстройства; гипотензия — у 0,9 %; нарушения проводимости — у 1,2%. Проаритмогенные эффекты регистрируются у 2,2—9% больных, особенно после инфаркта миокарда [Zi-pes D., 1988].
Энкаинид — производное бензани-лида. Он быстро и почти полностью всасывается; его биодоступностъ неодинакова у людей с интенсивным и медленным метаболизмом. У первых, которых большинство (около 90%), биодоступность составляет 26—30%, у вторых — 83—88%. Связь с белками плазмы у тех и других колеблется от 70 до 78%. В результате обменных превращений образуются
2 метаболита: 0-деметилэнкаинид (ОДЕ) и З-метокси-0-деметилэнкаи-нид (МОДЕ), обладающие фармакологической активностью. В частности, ОДЕ в среднем в 9 раз активнее энкаинида в подавлении аритмий (Som-berg J. et al., 1987]. После однократной дозы энкаинида пик его концентрации в плазме достигается между 1,1 и 3 ч, ОДЕ-через 1,36 ч, МОДЕ — к 5, 7 ч. При приеме больными от 100 до 250 мг энкаинида в день через 3—5 дней устанавливаются концентрации в плазме: энкаинида— 56 мкг/л, ОДЕ —215 мкг/л, МОДЕ — 185 мкг/л. Средняя устойчивая концентрация энкаинида не коррелирует с дозой. Период полувыведения энкаинида у больных с интенсивным метаболизмом равен 2,34 ч, у больных с медленным метаболизмом— 11,28 ч. У лиц с интенсивным метаболизмом только 4,9% препарата выделяются с мочой в неизмененном виде, при медленном метаболизме—39,3% [Brogden R., Todd P., 1987].
На клеточном уровне энкаинид отчетливо понижает Vmax фазы О ПД, оказывая лишь слабое влияние на его амплитуду, процесс реполяриза-ции и длительность. У людей вскоре после введения препарата в вену отмечается удлинение интервала Н—V и расширение комплекса QRS. При приеме препарата внутрь можно, кроме того, видеть увеличение продолжительности интервала А—Н, ЭРП АВ узла, предсердий и желудочков. Согласно наблюдениям Е. Prys-towsky и соавт. (1984), энкаинид способен замедлять аитероградное и ретроградное проведение по ДП при синдроме WPW и удлинять их реф-рактерность. Функция СА узла мало изменяется под воздействием энкая-нида. Ухудшение гемодинамики происходит только у больных с поврежденным миокардом. Энкаинид обладает высокой эффективностью при лечении желудочковой экстрасисто-лии и тахикардии у больных ИБС, превосходя в этом отношении хини-дин [Somberg J. et al., 1987]. Его при-
меняют и при синдроме WPW. Ежедневная доза препарата составляет 75—150 мг внутрь или внутривенно. Оба способа введения дают эквивалентный результат, но после приема энкаинида внутрь его действие оказывается более продолжительным. В основном энкаинид хорошо переносится больными. Среди нечасто возникающих побочных эффектов можно выделить неврологические (головокружение, головная боль, атаксия), желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота, диарея). Противопоказания к назначению энкаинида: глубокие нарушения внутри-желудочковой проводимости, кардио-мегалия, выраженное ослабление со-кратительности миокарда, СССУ. У больных с диффузными заболеваниями печени (цирроз) концентрация энкаинида в плазме может возрастать в 3—4 раза, однако уровень активных метаболитов при этом не меняется, что позволяет сохранить обычные лечебные дозы препарата. Проаритмо-генные реакции — в 12% случаев [Zipes D., 1988].
|
|
|
Скачать 7.14 Mb.