ввв. препараты. Средства для ингаляционного наркоза

• Название: Средства для ингаляционного наркоза
• Дата: 24.11.2022
• Размер: 111.36 Kb.
• Имя файла: препараты.docx
• Тип: Документы; #811087
• страница: 7 из 9

Золпидем
Фармакология
Селективный агонист омега₁-подтипа бензодиазепиновых рецепторов макромолекулярного ГАМК_А-рецепторного комплекса. Взаимодействует с центральными омега₁-рецепторами, локализующимися преимущественно в мозжечке, некоторых областях коры (IV слой чувствительно-двигательных зон коры), черной субстанции, нижнем холмике, обонятельной луковице, вентральной части таламического комплекса, мосте и бледном шаре в ЦНС. Повышает чувствительность ГАМК-рецепторов к медиатору (ГАМК), что приводит к повышению частоты открытия в цитоплазматической мембране нейронов каналов для входящих токов ионов хлора, гиперполяризации синаптической мембраны, усилению тормозного влияния ГАМК и угнетению нейрональной активности в различных отделах ЦНС.
Полагают, что селективное связывание золпидема с омега₁-рецепторами обусловливает проявление снотворного действия, тогда как противосудорожный, миорелаксирующий и анксиолитический эффекты (связанные, по-видимому, с преимущественным воздействием на омега₂- и омега₅-рецепторы) практически отсутствуют.
При приеме в терапевтических дозах укорачивает время засыпания, уменьшает число ночных пробуждений, увеличивает продолжительность сна и улучшает его качество.
Фармакокинетика
После приема внутрь золпидема тартрат быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Биодоступность — около 70% (подвергается пресистемному метаболизму). Среднее значение C_max у здоровых добровольцев при приеме 5 мг составляло 59 нг/мл с колебаниями 29–113 нг/мл, при приеме 10 мг — 121 нг/мл с колебаниями 58–272 нг/мл. Т_max — 0,5–2 ч (в среднем 1,6 ч). Одновременный прием пищи может снижать скорость и степень всасывания и увеличивать T_max. Связывание с белками плазмы — 92,5%. Проникает в грудное молоко (в пробах молока, взятых через 3 ч после приема внутрь 20 мг, его количество составляло 0,004–0,019% дозы). Метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. Т_1/2 — 1,4–4,5 ч (в среднем 2,6 ч) и 1,4–3,8 ч (в среднем 2,5 ч) после приема 5 и 10 мг соответственно. Т_1/2 удлинен у людей пожилого возраста и у больных с нарушениями функции печени и/или почек. Выводится в виде неактивных метаболитов с мочой (56%) и с фекалиями (37%). Следовые количества неизмененного золпидема выявляются в моче и фекалиях.
В ряде исследований показано, что у пожилых пациентов показатели C_max, Т_1/2 и AUC были значительно выше по сравнению с таковыми у взрослых молодых людей.
Не кумулирует у взрослых молодых людей (20–40 лет) после приема на ночь по 20 мг в течение 2 нед. Не кумулирует у пожилых пациентов после приема на ночь по 10 мг в течение 1 нед.
У 8 пациентов с хронической печеночной недостаточностью после приема однократной дозы 20 мг значения C_max и AUC были в 2 и 5 раз выше по сравнению с таковыми у здоровых людей, у пациентов с циррозом печени наблюдалось также повышение Т_1/2.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Канцерогенность. Оценка канцерогенности золпидема проводилась в двухгодичных исследованиях у лабораторных животных (мыши, крысы), получавших золпидем c пищей в дозах 4, 18 и 80 мг/кг/сут. У мышей эти дозы превышают дозу 10 мг/сут, рекомендуемую для человека, рассчитанную в мг/кг или в мг/м², в 26–520 раз или в 2–35 раз соответственно. У крыс эти дозы превышают дозу 10 мг/сут, рекомендуемую для человека, рассчитанную в мг/кг или в мг/м², в 43–876 раз или в 6–115 раз соответственно. У мышей канцерогенных свойств выявлено не было. У крыс были отмечены случаи возникновения почечных липокарцином (4/100 крыс, получавших дозу 80 мг/кг/сут) и почечной липомы (у одной крысы, получившей дозу 18 мг/кг/сут), при этом частота появления липом и липосарком на фоне золпидема была сопоставима с частотой спонтанного возникновения опухолей согласно данным литературы.

Мутагенность. Золпидем не проявлял мутагенной активности в ряде тестов, включая тест Эймса, тест на генотоксичность в клетках лимфомы мышей in vitro, тест на хромосомные нарушения в культуре клеток лимфоцитов человека, в тесте синтеза ДНК в гепатоцитах крыс in vitro, в микроядерном тесте у мышей.

Влияние на фертильность. В исследованиях репродукции у крыс, получавших золпидема основание внутрь в дозах 4–100 мг/кг (в 5–130 раз превышающих рекомендуемую для человека, рассчитанную в мг/м²), не было выявлено влияния на фертильность ни у самцов, ни у самок крыс. Однако высокие дозы золпидема основания (100 мг/кг/сут) у самок крыс нарушали регулярность периодов течки и удлиняли прекоитальные интервалы.

Использование в гериатрии
По результатам контролируемых клинических испытаний в США, у 154 пациентов старше 60 лет, получавших золпидем в дозах ≤10 мг, отмечались 3 побочных эффекта, наблюдавшиеся по меньшей мере в 3% случаев и превышавшие плацебо в 2 раза, т.е. предположительно связанные с приемом золпидема (в скобках указан % встречаемости в группе плацебо): головокружение 3% (0%), сонливость 5% (2%), диарея 3% (1%).

Контролируемые испытания, подтверждающие безопасность и эффективность
Транзиторная инсомния
У здоровых взрослых c транзиторной инсомнией (n=462) в двойном слепом испытании в течение одной ночи были оценены 2 дозы золпидема (7,5 и 10 мг) и плацебо. Обе дозы золпидема оказались эффективнее, чем плацебо по объективным (полисомнографическим) показателям: времени засыпания, продолжительности сна и числу пробуждений.
У здоровых пожилых людей (средний возраст 68 лет) c транзиторной инсомнией (n=35) в двойном слепом перекрестном испытании в течение 2 ночей были оценены 4 дозы золпидема (5, 10, 15 и 20 мг) и плацебо. Все дозы золпидема оказались эффективнее, чем плацебо по 2 основным полисомнографическим показателям (время засыпания и качество сна) и всем четырем субъективным показателям (продолжительность сна, время засыпания, число пробуждений, качество сна).
Хроническая инсомния
Оценка эффективности золпидема при лечении пациентов с хронической инсомнией была проведена в 2 контролируемых исследованиях. В двойном слепом исследовании у взрослых амбулаторных больных c хронической инсомнией (n=75), принимавших золпидема тартрат в течение 5 нед, была оценена эффективность 2 доз (10 и 15 мг) в сравнении с плацебо. По объективным (полисомнографическим) показателям — время засыпания и качество сна, золпидем в дозе 15 мг был эффективнее плацебо на протяжении всех 5 нед; золпидем в дозе 10 мг был эффективнее плацебо по такому показателю, как время засыпания, в течение первых 4 нед и по качеству сна во 2-ю и 4-ю недели. Золпидем был сравним с плацебо по числу пробуждений при приеме в обеих исследованных дозах.
Сравнительная оценка эффективности 2 доз золпидема (10 и 15 мг) и плацебо была также проведена в другом двойном слепом исследовании у взрослых амбулаторных больных c хронической инсомнией (n=141). Пациенты в течение 4 нед получали 2 дозы золпидема (10 и 15 мг) и плацебо. Золпидем 10 мг превосходил плацебо по субъективному показателю времени засыпания в течение всех 4 нед и по субъективным показателям общего времени сна, числа пробуждений и качества сна в 1-ю неделю лечения. Золпидем 15 мг превосходил плацебо по по субъективному показателю времени засыпания в первые 3 нед лечения, по субъективной оценке общего времени сна в 1-ю неделю и по числу пробуждений и качеству сна в первые 2 нед лечения.
Остаточные эффекты на следующий день
В трех исследованиях у взрослых (включая одно исследование при моделировании транзиторной инсомнии) и в одном исследовании с включением пациентов пожилого возраста было обнаружено небольшое, но статистически значимое по сравнению с плацебо, снижение одного из показателей при выполнении когнитивного теста на замещение символов цифрами (DSST, Digit Symbol Substitution Test). Исследование золпидема тартрата у непожилых пациентов с инсомнией не выявило остаточных эффектов на следующий день при оценке по DSST и в соответствии с Множественным тестом латенции ко сну (Multiple Sleep Latency Test, MSLT).
Rebound-синдром
В исследованиях по оценке ночного сна после окончания лечения золпидема тартратом (при приеме в рекомендуемых дозах) по объективным полисомнографическим показателям случаев возвратной инсомнии не отмечалось. Отмечались субъективные признаки нарушения сна у пожилых пациентов в первую ночь после отмены ЛС, назначавшегося в дозах, превышающих рекомендуемую для пожилых людей дозу 5 мг.
Нарушение памяти
В контролируемых исследованиях у взрослых с использованием объективных показателей оценки памяти не было выявлено каких-либо нарушений памяти на следующий день после приема золпидема тартрата. Однако в одном исследовании при приеме золпидема в дозах 10 и 20 мг, были отмечены случаи антероградной амнезии на фоне приема ЛС — значимое снижение активизации в памяти информации, полученной пациентом во время пика действия лекарства (90 мин после приема), на следующее утро. Имеется также сообщение об антероградной амнезии как побочном эффекте при приеме золпидема тартрата в дозах преимущественно выше 10 мг.

Влияние на стадии сна

В исследованиях, в которых измерялся процент времени, проведенного в каждой стадии сна, было показано, что золпидема тартрат не нарушает фаз сна. В рекомендуемых дозах он не оказывал существенного влияния на время глубокого сна (стадии 3 и 4) и стадию REM-сна (парадоксальный сон).

Применение вещества Золпидем

Нарушения сна: затрудненное засыпание, раннее и ночные пробуждения.
Противопоказания
Гиперчувствительность, детский возраст (до 15 лет) (безопасность и эффективность применения у детей не определены).
Ограничения к применению
Апноэ во время сна, острая и/или тяжелая дыхательная недостаточность, миастения, депрессия, алкоголизм, злоупотребление ЛС или лекарственная зависимость, тяжелые нарушения функции печени и/или почек, пожилой возраст.
Побочные действия вещества Золпидем
Побочные эффекты, обусловившие прекращение лечения
По результатам премаркетинговых клинических испытаний в США примерно 4% из 1701 пациентов, получавших золпидем в дозах от 1,25 до 90 мг, прервали лечение из-за возникновения клинически выраженных побочных эффектов, среди которых отмечались сонливость в дневное время (0,5%), головокружение (0,4%), головная боль (0,5%), тошнота (0,6%), рвота (0,5%).
По результатам других сходных зарубежных испытаний, примерно 4% из 1959 пациентов, получавших золпидем в дозах от 1 до 50 мг, прервали лечение из-за возникновения побочных эффектов, среди которых были отмечены сонливость в дневное время (1,1%), головокружение различной степени выраженности (0,8%), амнезия (0,5%), тошнота (0,5%), головная боль (0,4%), падения (0,4%).
По данным клинических исследований, в которых пациентам, принимавшим СИОЗС, давали золпидем (n=95), у 4 из 7 больных в период проведения двойного слепого исследования прекращение лечения золпидемом было связано с нарушением концентрации внимания, продолжающейся или усугубляющейся депрессией, манией.
Побочные эффекты, наблюдавшиеся с частотой ?1% в в контролируемых клинических испытаниях
Наиболее общие неблагоприятные эффекты, наблюдавшиеся в клинических испытаниях
При кратковременном (до 10 ночей) лечении золпидема тартратом в дозах до 10 мг наиболее часто наблюдаемыми побочными эффектами, связанными с приемом золпидема и статистически значимо отличающимися от плацебо, были: сонливость (до 2%), головокружение (1%), диарея (1%). При длительном лечении (28–35 дней) золпидемом при дозах до 10 мг наиболее часто наблюдаемыми побочными эффектами, связанными с его приемом и статистически значимо отличающимися от плацебо, были: головокружение (5%) и ощущение наркотического опьянения (3%).
В таблице 1 и таблице 2 представлены побочные эффекты, которые наблюдались, по данным проведенных в США плацебо-контролируемых испытаний, в 1% случаев и более у пациентов с инсомнией, получавших золпидема тартрат. Неблагоприятные эффекты классифицированы с использованием модифицированного терминологического словаря ВОЗ.
Следует иметь в виду, что данные о побочных эффектах, полученные в плацебо-контролируемых исследованиях, не могут быть использованы для прогнозирования возникновения побочных эффектов в обычной медицинской практике, т.к. состояние пациентов и другие факторы могут отличаться от тех, которые превалировали в клинических испытаниях. Подобным образом приведенная в таблицах частота встречаемости побочных эффектов (в процентах) может отличаться от полученной другими клиническими исследователями, т.к. каждое испытание ЛС может проводиться с различным набором условий. Однако приведенные цифры дают врачу представление об относительном вкладе самого вещества и других факторов (не связанных с ЛС), в развитие побочных эффектов при применении ЛС в популяции.
Передозировка
Симптомы. В Европейских постмаркетинговых отчетах о передозировке золпидема сообщается о нарушении сознания (от сонливости до легкой комы). Зафиксировано по одному случаю кардиоваскулярных и респираторных нарушений. Наблюдалось полное восстановление после приема доз золпидема тартрата до 400 мг (в 40 раз превышающих МРДЧ).
Случаи передозировки, вызванные одновременным приемом многих средств, угнетающих ЦНС, включая золпидем, приводили к более тяжелым последствиям, вплоть до летальных исходов.
Лечение: индукция рвоты или немедленное промывание желудка (в зависимости от состояния), назначение активированного угля. Показан мониторинг жизненно важных функций (дыхание, пульс, АД и др.), при необходимости — симптоматическая и поддерживающая терапия. Следует отказаться от применения любых седативных препаратов (даже при выраженном возбуждении). Гемодиализ неэффективен. Специфический антидот — антагонист бензодиазепиновых рецепторов флумазенил.