Липосомы как средство доставки лекарственных веществ. Общая характеристика, фармацевтические преимущества и область применения. Реферат Липосомы. Структура Липосом Механизм образования липосом

• Название: Структура Липосом Механизм образования липосом
• Анкор: Липосомы как средство доставки лекарственных веществ. Общая характеристика, фармацевтические преимущества и область применения.
• Дата: 24.11.2022
• Размер: 255.54 Kb.
• Имя файла: Реферат Липосомы.docx
• Тип: Реферат; #811043

Содержание

1. 
   Введение
   
2. 
   Структура Липосом
   
3. 
   Механизм образования липосом
   
4. 
   Классификация и применение в фармации
   
5. 
   Способ получения липосом, вспомогательные вещества и их функции
   

Введение

В середине 60-х годов английский ученый Алек Бэнгхем, выясняя роль фосфолипидов в свертывании крови, изучал структуру коллоидных дисперсий, образующихся при набухании фосфолипидов в избытке воды. На электронных микрофотографиях он увидел слоистые частицы, удивительно похожие на мембранные структуры клетки [1]. Следующее исследование показало, что неорганические ионы, присутствующие в растворе в момент набухания фосфолипидов, включаются внутрь этих частиц и удерживаются там длительное время, обмениваясь с ионами наружного раствора с очень малой скоростью [2]. Так впервые было установлено, что фосфолипиды, являющиеся основными компонентами клеточных мембран, способны самопроизвольно образовывать в воде замкнутые мембранные оболочки. Эти оболочки захватывают в себя часть окружающего водного раствора, а образующая их фосфолипидная мембрана обладает свойствами полупроницаемого барьера, легко пропускающего воду, но препятствующего диффузии растворенных в ней веществ.

Это открытие имело огромное значение для дальнейшего развития всей мембранной биологии. Липидные частицы, описанные А. Бэнгхемом и его сотрудниками, оказались максимально упрощенной моделью клеточных мембран. Очень скоро эти частицы, получившие название липосомы (от греч. липос – жир и сома – тельце или частица), стали излюбленным объектом исследования многих ученых, занимавшихся изучением.
Липосомы — везикулярные структуры, содержимое которых ограничено липидной мембраной, образуемой амфифильными молекулами. В последнее время липосомы превратились из простой модели, имитирующей клеточные мембраны, в объект активных научных исследований и практического применения. Главная цель использования липосом в качестве носителей ЛП заключается в селективном накоплении действующих веществ в патологических очагах (опухолях, воспаленных тканях), что связано с такой способностью липосом, как пассивное нацеливание: размер пор между капиллярами в очагах воспаления или в опухолях (210–1000 нм) значительно превышает размер пор в нормальных тканях и органах (около 40 нм). Таким образом, липосомы размером менее 200 нм не могут выйти из кровотока нигде, кроме как в зонах воспаления (исключение составляет мозг, в котором, как правило, опухоль имеет меньшие поры, равные 7–100 нм , а у активного вещества, заключенного в липосомы, меньше возможности достичь органов, где оно может оказать токсическое действие. Так, например, липосомный доксорубицин проявляет в 2–3 раза меньшую токсичность по сравнению с раствором препарата.
К настоящему времени описаны липосомные препараты самых разнообразных фармакологических средств, рентгенологических и сцинтиграфических трейсеров, токсинов, пептидов, белков и нуклеиновых кислот. Подавляющее большинство работ подобного рода проводили с противоопухолевыми препаратами. Наиболее часто в исследованиях по доставке лекарств использовали следующие пять типов липосом, отличающихся составом и действием in vivo: простые липосомы; стерически стабилизированные липосомы; направленные липосомы (иммунолипосомы); катионные липосомы; липосомы, чувствительные к физическим и химическим стимулам, таким как температура, свет и изменения значения pH

Строение Липосом

По своему химическому строению они относятся к группе так называемых амфифильных соединений, молекулы которых состоят из двух частей, радикальным образом различающихся по своему отношению к водному окружению (рис. 1). Такое “раздвоение личности” придает фосфолипидным молекулам замечательное свойство самопроизвольно образовывать в воде мембраны, которые представляют собой двойной слой липидных молекул, обычно называемый просто липидным бислоем. Стремление максимально ограничить контакт неполярных цепей липида с водой приводит к тому, что бислой при его достаточной протяженности замыкается сам на себя, образуя полые оболочечные структуры, получившие название везикулы (от англ. vesicle – маленький пузырек).



Рис. 1. Химическое строение фосфолипидов, структура липидного бислоя и формирование липосом. В качестве примера приведена структура фосфатидилхолина, являющегося основным компонентом многих биологических мембран. Видно, что его молекула имеет гидрофильную полярную головку, обладающую сродством к воде, и неполярные углеводородные цепи, придающие этой части молекулы гидрофобный, то есть водоотталкивающий характер. В бислое гидрофобные цепи липидных молекул обращены друг к другу и образуют внутреннюю неполярную область мембраны, в то время как их полярные головки находятся на поверхности мембраны и экранируют углеводородные цепи от контакта с водой. Стремление полностью исключить контакт цепей с водой приводит к замыканию плоского бислоя в сферические везикулы.

Механизм образования липосом

Основными липидами для получения липосом служат фосфолипиды и гликолипиды. Наиболее многочисленны по разнообразию фосфолипиды – сложные эфиры трехатомного спирта глицерина и жирных кислот с длинными углеводородными радикалами. На рисунке 2 приведен один из самых распространенных фосфолипидов – фосфатидилхолин. У фосфолипидов молекулы состоят из гидрофильной полярной головы и двух гидрофобных неполярных хвостов. Наличие амфифильной природы позволяет липидам самопроизвольно образовывать в водной среде стабильные агрегаты так, чтобы хвосты были упрятаны внутрь, а гидрофильные головы выставлены наружу, в воду. Агрегаты принимают разные формы, например, цилиндров, шариков и т.п. Это свойство амфифильных молекул получило название полиморфизма



Рис.2-Химическая структура молекулы фосфолипида

Основной силой, стабилизирующей образующиеся агрегаты, являются гидрофобные взаимодействия, которые имеют энтропийную природу и связаны с ограничениями, налагаемыми на упаковку молекул воды вокруг 7 неполярных углеводородов. Окончательная форма, морфология и физикохимические свойства агрегатов, образуемых молекулами фосфолипидов, зависят от природы липида, геометрических параметров молекулы липида, концентрации воды, температуры, pH раствора и ионной силы раствора.


Классификация

Типы липосом	Простые	Стерически стабилизированные		Иммунолипосомы		Катионные (lipoplexes)		Термочувствительные и фоточувствительные
Особенности состава	Фосфолипиды (нейтральные и/или отрицательно заряженные) и/или холестерин	Фосфолипиды + полиэтиленгликоль (ПЭГ)		Модифицированные ПЭГ-везикулы, конъюгированные с моноклональными антителами или их фрагментами, пептидами, факторами роста, гликопротеинами и др.		Положительно заряженные липиды		Фосфолипиды с температурой фазового перехода, превышающей температуру тела (термочувствительные). В состав везикул фотоизомеризуемой липидной молекулы входит 1,2-бис(4-(н-бутил) фенилазо-4'-фенилбутироил)фосфатидилхолин (Bis-Azo PC) в низких концентрациях. Могут быть конъюгированы с ПЭГ или с антителами (АТ)
Пути введения	Пероральный, инъекционный, ингаляционный, наружный, эндовитреальны	Инъекционный, пероральный		Инъекционный		Инъекционный, интраназальный		Инъекционный
Время полувыведения	От нескольких минут до 2–3 ч	От 6–8 ч до нескольких суток			От нескольких минут до 4–6 ч		Несколько суток
Основные места скопления	Печень, селезенка, легкие		Определяется присоединенными лигандами, печень, легкие		Печень, легкие		Опухолевые клетки
Механизм действия	Пассивное нацеливание	Пассивное нацеливание		Направленный транспорт		Пассивное нацеливание		Направленный транспорт
Примеры использования	лечение метастазов после хирургического удаления первичных опухолей, доставка ЛП против внутриклеточных патогенных микроорганизмов	накопление ЛП в солидных опухолях, лечение мелкоклеточного рака легкого и меланомы кожи		доставка ЛП в опухоль, лечение хронического В-лимфоцитарного лейкоза и острого Т-клеточного лейкоза, терапия рака молочной желез.		– доставка генетического материала в печень, клеточная терапия эндотелиальных опухолей лечение опухолей шеи, головы, меланом		– доставка ЛП в опухоль

Способы получения липосом, вспомогательные вещества и их функции

Действующее вещество может быть инкапсулировано в липосому различными методами: метод Бэнгхема, метод обращения фаз, метод удаления детергента. С помощью данных методов преимущественно образуются мультиламеллярные везикулы Для получения однослойных липосом применяют метод мембранной экструзии и ультразвуковую обработку

Метод Бэнгхема (метод гидратации липидной пленки) является универсальным и широко используется для получения мультиламеллярных везикул Данный метод основан на получении растворов липидов и субстанции ЛВ с последующим перемешиванием и упариванием, которое рекомендуется проводить при температуре выше температуры фазового перехода липидов (Тф.п.) или выше Тф.п. самого высококипящего компонента смеси (37–43 °С). ́ Затем пленку гидратируют в буферном растворе для получения везикул. Например, по методике Бэнгхема было получено ЛС, содержащее в билипидном слое мембраны липосом убихинон (Q10), восстановленная форма которого проявляет антиоксидантные свойства. Липосомальная форма позволила доставлять субстанцию Q10, имеющую низкую растворимость в воде, в более глубокие слои дермы при лечении различных кожных заболеваний.

Метод обращения фаз обеспечивает максимальное включение водной фазы в структуру липосом. Водный раствор ЛВ растворяют в органическом растворе липидов с последующей звуковой обработкой. При этом образуется эмульсия (капли воды в органическом растворителе), которая высушивается до полутвердого геля на роторном испарителе.

При использовании метода детергентного диализа липиды растворяют в водном растворе детергента (неионного, анионного или катионного сурфактанта) и ЛВ, подлежащих инкапсуляции. Детергент должен иметь высокую концентрацию мицеллообразования. Это необходимо для более легкого удаления детергента диализом или колоночной хроматографией.

Метод мембранной экструзии заключается в пропускании липидных дисперсий под давлением через поликарбонатные фильтры с различным диаметром пор. Возможно использование фильтров из других материалов, если они совместимы с ЛВ. Преимуществом данного метода является получение гомогенных малых однослойных везикул. Метод экструзии применим для получения стабильных липосом с различным составом.

Метод ультразвуковой обработки представляет собой озвучивание многослойных везикул с помощью пульсирующих волн высокой частоты. Для получения гомогенной дисперсии однослойных липосом применение метода ультразвуковой обработки ограничено, поскольку он имеет ряд недостатков: при использовании данного метода происходит денатурация или инактивация термочувствительных веществ (ДНК, белков), гидролиз ФЛ, полученные этим методом везикулы недостаточно устойчивы при хранении.


Вспомогательные вещества.

ВП	Функция
натрия гидроксид	буферный агент
фосфатидилхолин	эмульгатор
Гистидин	регулятор рН
хлористоводородная кислота	регулятор рН
Ланолин	основа,эмульгатор
Парафин жидкий	основа
Глицерол	консервант,корригент вкуса,пластификатор,растворитель,увлажнитель
трилон Б	буферный агент,консервант
натрия гидрофосфат	буферный агент
Метакрезол	консервант
Маннитол	корригент вкуса,наполнитель,пластификато

Список литературы

1. 
   РАЗРАБОТКА ЛИПОСОМАЛЬНЫХ ФОРМ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ: МЕТОДЫ ОЦЕНКИ И ПОКАЗАТЕЛИ КАЧЕСТВА // МНЕНИЕ НАНОМЕДИЦИНА URL: file:///C:/Users/1/Downloads/razrabotka-liposomalnyh-form-lekarstvennyh-preparatov-metody-otsenki-i-pokazateli-kachestva.pdf (дата обращения: 10.11.2022).
   
2. 
   СПРАВОЧНИК ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ, ИСПОЛЬЗУЕМЫХ ПРИ ПРОИЗВОДСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ // URL: https://portal.eaeunion.org/sites/odata/redesign/Pages/DrugAuxiliarySubstanceClassifier.aspx (дата обращения: 10.11.2022).
   
3. 
   Требования к показателям качества и исследованию лекарственных средств на основе липосом, мицелл илекарсвтенных средств, содержащих покрытия из наночастиц. // Фармакопея.рф URL: https://pharmacopoeia.ru/trebovaniya-k-pokazatelyam-kachestva-i-issledovaniyu-lekarstvennyh-sredstv-na-osnove-liposom-mitsell-ilekarsvtennyh-sredstv-soderzhashhih-pokrytiya-iz-nanochastits/?amp=1 (дата обращения: 10.11.2022).
   
4. 
   Липосомальные препараты // WestMedGroup URL: https://westmedgroup.ru/liposomalnye-preparaty (дата обращения: 10.11.2022).
   
5. 
   ХАРАКТЕРИСТИКА И ОЦЕНКА СТАБИЛЬНОСТИ ЛИПОСОМАЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ // РАЗРАБОТКА И РЕГИСТРАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ URL: file:///C:/Users/1/Downloads/604-603-1-PB.pdf (дата обращения: 10.11.2022).
   
6. 
   Липосомы как система таргетной доставки лекарственных средств (обзор) // РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ Russian journal of biotherapy URL: file:///C:/Users/1/Downloads/1243-1495-1-SM.pdf (дата обращения: 10.11.2022).
   
7. 
   Исследование систем доставки лекарств на основе мультиламеллярных липосом // РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ Russian journal of biotherapy URL: https://kpfu.ru/portal/docs/F931201200/Shajkhullina.M.M._VKR.pdf (дата обращения: 10.11.2022).
   
8. 
   ЛИПОСОМЫ // Соросовский образовательный журнал URL: http://www.pereplet.ru/nauka/Soros/pdf/9810_002.pdf (дата обращения: 10.11.2022).