Методичка по гормонам. Учебнометодическое пособие для самостоятельной работы студентов медицинских вузов Москва 2007 Гормоны сигнальные молекулы
 Скачать 1.02 Mb.
|
|
2. Номенклатура, классификация, биосинтез и катаболизм гормонов. Не существует единого принципа классификации и номенклатуры гормонов. Хотя химическая природа почти всех их выяснена и каждому из них может быть дано точное название в соответствии с его структурой, более приемлемой оказалась тривиальная номенклатура. Объясняется это тем, что химические названия многих гормонов необычайно громоздкие и сложные, а в случаях гормонов-белков или полипептидов практически неприемлемы. Тривиальные названия могут отражать происхождение гормона, т. е. место его образования. Примерами таких гормонов служат инсулин (от лат. insula – островок), тимозин – гормон тимуса, паратирин, секретируемый паратиреоидными железами. В некоторых случаях в названии гормонов отражена их функция (вазопрессин, кальцитонин, глюкагон и др.) Неоднозначной оказалась номенклатура гормонов гипоталамуса, открытых в 1971 – 75 г. г. Эти вещества контролируют выработку гормонов гипофиза. Вначале они получили наименование нейрогормонов, затем рилизинг-факторов (от англ. release – освобождать) и лишь позже либеринов. Гормоны с противоположным действием назвали ингибирующими факторами, или статинами. Теперь принято в первой части названия произносить соответствующий гормон гипофиза и добавлять окончания «либерин» или «статин». (см. табл. 2.1) Иногда пользуются аббревиатурой прежних названий. Таблица 2.1. Номенклатура гормонов гипоталамуса.
Тропные гормоны гипофиза имеют тройственную номенклатуру. Реже используются громоздкие названия этих гормонов или аббревиатура. Чаще рекомендуют применять лаконичные их аналоги. (см. табл. 2.2) Таблица 2.2. Номенклатура тройных гормонов передней и средней долей гипофиза.
Существует и несколько принципов классификации гормонов. Анатомический – предусматривает деление эндокринных желез на т. п. центральные и периферические. К первым относятся эпифиз, гипоталамус, гипофиз, ко вторым – все остальные. В эпифизе вырабатывается мелатонин – ингибитор синтеза гонадотропинов в гипофизе и адреногломерулотропин, который, возможно, стимулирует секрецию альдостерона в коре надпочечников. Гипоталамус является местом биосинтеза регуляторов функции гипофиза. (см. табл. 3.1) Здесь также синтезируются вазопрессин и окситоцин в виде пептидов-предшественников, которые по аксонам нейронов поступают в нейрогипофиз, а там методом ограниченного протеолиза превращаются в активные гормоны. Гипофиз секретирует тропные гормоны (см. табл. 2.3), регулирующие широкий спектр физиологических функций в организме. Гормоны периферических желез представлены в таблице 2.3. Таблица 2.3. Общие сведения о гормонах периферических эндокринных желез.
Однако классификация гормонов в зависимости от места их происхождения оказалась несостоятельной. Есть случаи, когда одни и те же гормоны синтезируются несколькими железами. Они синтезируются в одних, а секретируются другими эндокринными органами (вазопрессин, окситоцин). По химической природе гормоны и гормоноиды представляют собой довольно разные химические соединения, но в основном они делятся на три группы. 1. Гормоны белковой природы: а) гормоны-белки (лютотропин, фоллитропин, тиреотропин, соматотропин, инсулин и др.) б) гормоны-пептиды (кортикотропин, вазопрессин, окситоцин, гормоны гипоталамуса, ангиотензин, кинины и т. д.) в) гормоны – производные белкового обмена, например, производные аминокислот (адреналин, йодтиронин, мелатонин) 2. Гормоны стероидной природы – производные холестерола. Различают две их разновидности: а) гормоны с интактным стероидным ядром (состоят из 4-х колец – A, B, C, D циклопентанпергидродгенантрена), вырабатываемые в коре надпочечников глюкокортикоидами (кортизол, кортизон, кортикостерон) и минералокортикоидами (альдостерон, дзоксикортикостерон), в гонадах андрогенами (тестостерон) и эстрогенами (эстриол, эстрадиол, эстрон), в плаценте прогестинами (прогестерон) б) стероиды с разорванным β-стероидным кольцом, представлены гормональными формами витамина D 1, 25-дигидроксикальциферолом (1, 25(ОН)2D3) и 24, 25-дигидроксикальциферолом (24, 25(ОН)2D3) 3. Эйкозаноиды – продукты превращения полиненасыщенных (С20:Δn) жирных кислот (простагландины, лейкотриены, тромбоксаны, простациклины). По биологической активности гормоны делятся на пять групп. 1. Гормоны, регулирующие обмен углеводов, липидов, белков, аминокислот (йодтиронин, инсулин, глюкагон, адреналин, глюкокортикоиды). 2. Гормоны, регулирующие водно-солевой обмен (минералокортикоиды, вазопрессин, АНФ, компоненты ренин-ангиотензивной системы. 3. Гормоны, действующие не фосфорно-кальциевый обмен (паратирин, кальцитонин, 1, 25(ОН)2D3, 24, 25(ОН)2 D3, каротин). 4. Гормоны, реализующие репродуктивные функции (андрогены, эстрогены, прогестины). 5. Гормоны, влияющие на функциональное состояние эндокринных желез (рилизинг-факторы гипоталамуса, тропные гормоны гипофиза). По растворимости гормоны делятся на: 1. Гидрофильные, растворимые в воде. 2. Липофильные (гидрофобные), растворимые в неполярных растворителях. К гидрофильным относятся гормоны белково-пептидной природы, адреналин. Липофильными являются стероидные гормоны, йодтиронин, с определенными допущениями ретиноевая кислота и регулятор некоторых процессов оксид азота (NO˙). Биосинтез гормонов происходит обычно так же, как и образование аналогичных им веществ в неэндокринных тканях. Отличия состоят лишь в том, что секреторные клетки как правило синтезируют те или иные гормоны с целью поставки их на экспорт. Они обладают для этого аппаратом секреции, реализующим свою функцию при поступлении соответствующих сигналов. Биосинтез белково-пептидных гормонов включает те же этапы, что и у любых других белков. Транскрипция и посттранскрипционный процессинг обеспечивают образование в ядре мРНК. На рибосомах в цитоплазме обычно синтезируются белки-предшественники. Последние мигрируют в аппарат Гольджи, одновременно претерпевая серии различных посттрансляционных превращений. В виде сформировавшихся гормонов они накапливаются и хранятся в секреторных гранулах до тех пор, пока не поступят соответствующие сигналы об их высвобождении. Превращение белков-предшественников в активные гормоны обычно происходит методом ограниченного протеолиза. Белки или расщепляются на несколько отдельных молекул, или постепенно укорачиваются, образуя в конце концов, дееспособный гормон. Этот процесс порой происходит и в секреторных гранулах, но может осуществляться и после его секреции во внеклеточный матрикс. Например, в передней и промежуточной долях гипофиза синтезируется белок проопиомеланокортин (Mr 28,5 кДа, 265 аминокислотных остатков). Из него ограниченным протеолизом синтезируется кортикотропин. Вместе с тем в нем есть аминокислотные последовательности, обеспечивающие биосинтез и других гормонов, а именно, α, β, γ-меланотропинов, β, γ-липотропинов, α, β-эндорфинов, мет-эпкедалина (рис. 2.1). Проопиомеланокортин    γ-меланотропин прокортикотропин β-липотропин  (12 АМК остатков) (91 АМК остаток)    кортикотропин γ-липотропин β-эндорфин (   39 АМК остатков) (59 АМК остатков) (30 АМК остатков) α-меланотропин β-меланотропин γ-эндорфин (13 АМК остатков) (17 АМК остатков) (14 АМК остатков)  α-эндорфин (13 АМК остатков)  мет-эпкедалин (4 АМК остатка) Рис. 2.1. Схема образования гормонов передней и средней долей гипофиза методом органического протеолиза из проопиомеланокортина. Паратгормон вырабатывается в виде большой молекулы-предшественника-препрогормона, содержащего 115 аминокислотных остатков. В эндоплазматическом ретикулуме от него отщепляется 25 аминокислотных остатков. Образовавшийся прогормон в аппарате Гольджи превращается в зрелый гормон, включающий 84 аминокислотных остатка (паратирин 1 – 84). Паратгормон упаковывается и хранится в секреторных гранулах (везикулах). Белки, полипептиды, находящиеся в этих везикулах, высвобождаются путем экзоцитоза, при котором происходит слияние пузырьков с плазматической мембраной и выход содержимого во внеклеточный матрикс. Аминокислоты не только являются структурными единицами гормонов белково-пептидной природы, но и могут служить субстратами биосинтеза таких гормонов, как адреналин, йодтиронин, мелатонин. Адреналин синтезируется из незаменимой аминокислоты фенилаланина. Последний в монооксигеназной реакции превращается в тирозин. А еще раз гидроксилируясь, он становится дигидрооксифенилаланином (ДОФА). Далее ДОФА декарбоксилируется и превращается в дофамин. Еще одно гидроксилирование приводит к образованию адреналина, а его метилирование, осуществляющееся преимущественно в цитоплазме и гранулах хромаффинных клеток мозгового слоя надпочечников, приводит к образованию адреналина (рис. 2.2). Рис. 2.2. Схема биосинтеза катехоламинов в хромаффинных клетках мозгового слоя надпочечников. ТГБП – тетрагидробиоптерин; ДГБП – дигидробиоптерин; ПАЛФ – пиридоксальфосфат; SAL-S – аденозилметионин; SAF-S – аденозилгомоцистеин. Тиреоидные гормоны также являются производными тирозина (рис. 2.3). Рис. 2.3. Химическая природа гормонов щитовидной железы – йодтиронинов. Их биосинтез происходит в фолликулярных клетках и коллоиде, заполняющем полости фолликулов щитовидной железы. В клетках синтезируется белок гликопротеин, получивший название тиреоглобулин ( Mr 660 кДа). Он содержит 115 остатков тирозина. Из него позже получаются йодтиронины. Сюда же поступает и активируется йод, используемый для образования этих гормонов (рис. 2.4). Последовательность событий при этом следующая: 1. Поглощение йода клетками вторично активным транспортом с участием Na+, К¯-АТФ-азы. 2. Активирование йода в реакции:  e¯(2e¯)···········→ H2O2I  Тиреойодидпироксидаза I0(I+)Активный йод Его поступление в коллоид. 3. Биосинтез тиреоглобулина на рибосомах. 4. Экзоцитоз тиреоглобулина в коллоид. 5. Йодирование тирозилов в тиреоглобулине с образованием йодтиреоглобулина. 6. Эндоцитоз йодтиреоглобулина обратно в клетки. 7. Гидролитическое расщепление йодтиреоглобулина лизосомальными протеиназами и образование йодтиронинов (трийодтиронина, Т3 и тироксина, Т4). 8. Секреция Т3, Т4 в кровь. Синтез и секреция Т3, Т4 находятся под контролем тиреотропина из аденогипофиза. В крови йодтиронины образуют комплексы с белками (транстиретином (ТСБ), альбуминами, α1-глобулинами (ТСГ)) и лишь небольшая часть из них остается свободной. В щитовидной железе образуется ≈ 15% циркулирующего в крови Т3. Остальной трийодтиронин образуется при монодейодировании тироксина, происходящем преимущественно в печени. Биологическая активность обусловлена свободной фракцией гормонов. Количество свободного Т3 в крови в 3 – 5 раз выше, чем Т4, а его аффинность к рецепторам в клетках-мишенях в 10 раз выше, чем у Т4. Все это объясняет значительное преобладание биологических эффектов у Т3 по сравнению с Т4, хотя его время полужизни вдвое меньше. Коллоид фолликула Т   иреоглобулин Тирозинйодиназа Йодтиреоглобулин Йодирование тиреоглобулина I0(I+)  Эндоцитоз ПМ ПМ Экзоцитоз Цитоплазма фолликулярной клетки e¯(2e¯) I¯тирейодидпероксидаза I0(I+) Тиреоглобулин   Йодтиреоглобулин    Гидролиз в лизосомах Биосинтез на рибосомах Йодтиронины (Т3, Т4) I¯ Na+, К+-АТФ-аза АМК     Белок-транспортер Секреция ПМ ПМ  I¯ Кровь Т3, Т4 → ТСБ, ТСГ АМК Рис. 2.4. Схема биосинтеза и секреции йодтиронинов в эпителиальной клетке стенок фолликулов щитовидной железы. ПМ – плазматическая мембрана, Т3 – трийодтиронин, Т4 – тетрайодтиронин (тироксин), ТСБ – тиронинсвязывающий белок (транстиретин), ТСГ – тироксинсвязывающий глобулин (α1-глобулин). Из аминокислоты триптофана в эпифизе синтезируется мелатонин. Промежуточным продуктом является серотонин. Он вначале ацетилируется с участием серотонин-N-ацетилтрансферазы, и затем метилируется под действием метилтрансферазы (рис. 2.5) Рис. 2.5. Схема биосинтеза мелатонина. ТГБП – тетрагидробиптерин, ДГБП – дигидробиоптерин, ПАЛФ – пиридоксальфосфат, SAM-S-аденозилметионин, SAF-S-аденозилгомоцистеин. Мелатонин активно образуется в темное время суток и не вырабатывается на свету. Он подавляет синтез гонадотропинов в аденогипофизе, замедляет половое созревание в молодом возрасте. Мелатонин регулирует сезонные колебания половой активности, которая возрастает с увеличением освещенности в весенне-летнем сезоне и снижается при удлинении ночей в осенне-зимний период. Гормоны стероидной природы синтезируются в митохондриях клеток стероидных тканей. Субстратом является холестерол, который модифицируется в ходе последовательных ферментативных монооксигеназных реакций гидроксилирования и расщепления различных углерод-углеродных связей (рис. 2.6).
Рис. 2.6. Схема биосинтеза некоторых стероидных гормонов (в кружочках показано максимальное количество углеродных атомов). Холестерол по сути является субстратом биосинеза 1, 25-дигидроксикальциферола (1, 25(ОН)2D3) и 24, 25-дигидроксикальциферола (24, 25(OH)2D3) – активных форм витамина D. Их рассматривают как гормональные формы этого витамина. Они образуются при двукратном гидроксилировании холекальциферола, образующегося в коже из 7-дегидрохолестерола (рис. 2.7). Вначале осуществляется окисление в положении 25 с помощью 25-монооксигеназы холекальциферола. Реакция идет в печени. Получающийся 25-гидроксикальциферол (25(OH)2D3) переносится кровью в почки и в клетках проксимальных канальцев повторно гидроксилируется с образованием 1, 25(ОН)2D3 и 24, 25(OH)2D3. Обе бигидроксилированные формы витамина D3 транспортируются в плазме крови в комплексе со специальным белком-транспортером из α2-глобулиновой фракции. Рис. 2.7. Метаболический цикл витамина D3, приводящий к образованию активных форм 1, 25(ОН)2D3 (кальцитриола) и 24, 25(OH)2D3. Активные формы витамина D катаболизируют перед своей экскрецией. Подавляющая часть продуктов распада витамина D3 (93%) поступает с желчью в кишечник и выделяется с калом. Тропные гормоны передней доли гипофиза (кортикотропин (АКТГ), фоллитропин (ФСГ), лютропин (ЛГ)) активируют аденилатциклазу в плазматических мембранах клеток коры надпочечников или гонаду, увеличивает концентрацию 3', 5' цАМФ, который в свою очередь, активирует ферменты, катализирующие образование стероидных гормонов. Эти гормоны обычно не накапливаются в клетках, а, перемещаясь через плазматические мембраны, покидают их вскоре после синтеза. Секреция гормонов может происходить в различных режимах. Многие железы секретируют минимальные количества гормонов постоянно в режиме т. н. базального уровня секреции. Сигналы, поступающие в секреторные клетки могут изменять этот уровень, повышая его или понижая. Содержание гормонов в крови обычно зависит от скорости их секреции железистыми клетками. Интенсивность поступления гормонов в кровь зависит от скорости их синтеза. В секреторных гранулах обычно аккумулируются небольшие количества гормонов. В ответ на стимуляцию биосинтез гормонов возрастает. Исключением являются лишь два случая. Йодтиронин запасается в щитовидной железе в больших количествах, защищая организм от дефицита йода при нерегулярном его поступлении в организм. Холекальциферол депонируется в жировой ткани, мобилизуясь оттуда в случаях слабой инсоляции организма. Гидрофильные гормоны (белки, пептиды и т. д.) после секреции циркулируют в плазме крови в растворенном состоянии. Йодтиронины и почти не растворимые в воде стероидные гормоны транспортируются белками-переносчиками. Комплексы этих белков с гормонами могут играть роль своеобразного депо готовых гормонов. В роли неспецифических белков-транспортеров в плазме крови выступают альбумины, переносящие, например, альдостерон, и белок транстиретин (преальбумин), образующий так называемый тироксинсвязывающий белок(ТСБ). Белки разных глобулиновых фракций чаще выступают в роли специфических транспортеров, так как имеют на своей поверхности высоко аффинные центры связывания гормонов. Такими белками являются транскортин (для глюкокортикоидов) и тироксинсвязывающий глобулин (ТСГ) из α1-глобулиновой фракции. К β-глобулинам относятся глобулины, связывающие половые гормоны (ГСПГ). Гормоны белковой природы имеют короткий период полураспада (от нескольких минут до нескольких часов). Деградация их часто начинается уже в крови или на стенках кровеносных сосудов. Продолжение и завершение ее осуществляется в клетках печени, почек и других тканей после эндоцитоза. Некоторые белки-гормоны, содержащие дисульфидные связи, например инсулин, начинают инактивацию за счет восстановления остатков цистеина. В последующем их катаболизм происходит как и у других белков под действием тканевых протеиназ. Ферменты эти могут быть экзо- или эндотоксинами. А образующиеся промежуточные пептиды порой проявляют самостоятельную биологическую активность. Аминокислоты как конечный продукт распада белково-пептидных гормонов могут продолжить путь катаболизма или включаются в общий пул и служат субстратами в анаболических процессах. Время полусуществования (Т1/2) стероидных гормонов составляет 70 – 90 минут. Процесс инактивации стероидных гормонов происходит в печени. Кортикостероиды при этом подвергаются или восстановлению с образованием парных соединений, или окисляются у С17. В первом случае вначале происходит восстановление по оксогруппе и двойной связи в цикле А (рис. 2.8), протекающее с использованием НАДФ•Н+Н+. Образующиеся метаболиты вступают в реакции конъюгирования при участии ФАФС или УДФГК. Получающиеся водорастворимые парные соединения выводятся из организма с мочой и через желчные пути с калом. Рис. 2.8. Инактивация стероидных гормонов по пути восстановления и конъюгирования. а) восстановление по методу двойной связи и оксогрупп в цикле А с использованием НАДФ•Н+Н+ в качестве донатора водорода б) конъюгирование с участием ФАФС или УДФГК с образованием парных водорастворимых соединений (сернокислые эфиры, глюкокортикоиды), экскретирующихся с мочой, калом Во втором случае кортикостероиды подвергаются окислению с отщеплением боковой цепи у С17. Образующиеся 17-кетостероиды выводятся с мочой как конечные продукты обмена. У мужчин 17-кетостероиды образуются также при катаболизме тестостерона, поэтому суточная их экскреция составляет 10 – 20 мг против 5 – 12 мг у женщин, т. е. в два раза выше. Выведение 17-кетостероидов с мочой возрастает при гиперпродукции кортикостероидов, а у мужчин и андрогенов, и уменьшается при гипопродукции. Определение их содержания в моче долго использовали в качестве критерия диагностики поражений коры надпочечников, семенников. В настоящее время предложенные чувствительные и специфичные методы иммунологического анализа стероидных гормонов вытеснили устаревшие способы диагностики заболеваний надпочечников. Измерение экскреции кортизола с мочой помогает диагностике синдрома «Иценно-Кушинга». «Стероидный профиль» мочи, при исследовании которого стероиды разделяются и измеряются методом газожидкостной хроматографии, позволяет получить точные данные о функциональном состоянии коры надпочечников. Для определения концентрации тестостерона, дигидротестостерона, глобулина, связывающего половые гормоны, существуют специфические методики. Отпала необходимость определять 17-кетостероиды в моче для оценки функции половых желез. К тому же на две трети эти метаболиты в моче проходят из андрогенов коры надпочечников. Считают, что инактивация эстрогенов в печени идет в основном по пути образования глюкуронидов или эфиров с серной кислотой с последующей их экскрецией с мочой, желчью, калом. Время полужизни йодтиронинов составляет несколько дней (Т3 2 – 3 дня, Т4 5 – 7 дней). Их катаболизм идет в несколько стадий. Он сопряжен с участием аминотрансфераз (непрямое дезаминирование), дегалогеназ (освобождение йода) и завершается в печени конъюгированием фенолов с участием ФАФС и УДФГК. Парные соединения, а также частично неизмененные гормоны экскретируются почками или кишечником. Некоторое количество Т4 в кишечнике реабсорбируется и включается в общий пул йодтиронинов. Деградация катехоламинов (адреналин и другие биогенные амины) происходит в тканях-мишенях и прежде всего в печени по пути дезаминирования с участием моноаминоксидаз (МАО) и метилирования катехол-о-метилтрансфераз, работающих с S-аценозилметионином в качестве кофермента. В результате образуются и экскретируются с мочой 3-метокси-4-гидрокси-миндальная кислота (80%) и метанефрины (15%). Небольшая часть адреналина (5%) выделяется с мочой в неизмененном виде (рис. 2.9). Мелатонин инактивируется путем образования конъюгатов с сульфатом, реже с глюкуронатом, с участием ФАФС- и УДФГК-зависимых трансфераз. Рис. 2.9. Схема катаболизма катехоламинов и выделения с мочой конечных продуктов. Цифрами обозначены ферменты: 1 – дигидроксифенилэтаноламин-N-метилтрансфераза; 2 – моноаминоксидаза; 3 – катехол-о-метилтрансфераза. Задание 2.1.
Задание 2.2. Решите тесты:
А. Синтезируется в аденогипофизе Б. Имеет прежнее название соматотропин-рилизинг-фактор В. Образуется в гипоталамусе Г. Контролирует выработку соответствующего гормона аденогипофиза Д. Имеет стероидную природу
Время полусуществования (Т1/2) стероидных гормонов составляет 70 – 90 минут, поэтому при их катаболизме не происходит разрыва В-стероидного кольца.
А. Эндоцитоз тиреоглобулина в коллоид Б. Йодирование остатков тирозина в тиреоглобулин с образованием йодтиреоглобулинов В. Поглощение йода клетками вторично активным транспортом с участием Na+, К+-АТФ-азы Г. Гидролиз йодтиреоглобулина лизосомальными протеиназами Д. Биосинтез тиреоглобулина на рибосомах
Задание 2.3. Решите задачи:
|