Методичка по гормонам. Учебнометодическое пособие для самостоятельной работы студентов медицинских вузов Москва 2007 Гормоны сигнальные молекулы
 Скачать 1.02 Mb.
|
|
7. Гормоны, регулирующие водно-солевой обмен В организме человека вода составляет ≈60% то массы тела. В ее среде происходят метаболические процессы. Суточная потребность в ней достигает 1,5 – 2 л. В тканях генерируется 350 – 400 мл эндогенной воды. Из общего количества 5% ее находится в крови, 25% - во внеклеточном матриксе тканей и органов, 70% составляет внутриклеточная вода. Между тремя этими объемами идет постоянный обмен жидкостью. Хотя регуляторы водно-солевого обмена вырабатываются в разных местах и реализуют свои сигналы разными механизмами, их объединяет то, что они контролируют одни и те же процессы. Их эффекты могут быть разнонаправленными, но в любом случае они достигают одной цели – поддержания постоянства жидкой среды организма. А оно характеризуется величинами осмотического давления, рН и объема внеклеточной жидкости. Изменения этих параметров сопровождаются колебаниями артериального давления, появлением отеков или, напротив, дегидратацией организма, алкалозом, ацидозом. Поддержание осмотического давления внеклеточной жидкости (плазма крови и жидкость экстрацеллюлярного матрикса тканей и органов), артериального давления достигается изменениями скорости выделения воды и NaCl в почках, регуляцией сосудистого тонуса. К гормонам, контролирующим эти процессы, относятся вазопрессин, атриопептин, альдостерон и тесно с ними сопряженные сигнальные молекулы ренин-ангиотензиновой и кининовой систем. Вазопрессин – нанопептид (см. рис. 5.1), выделяемый в кровь нейрогипофизом. Его секреция усиливается при снижении объема жидкости в организме (гиповолемия) и повышении осмотического давления крови (гиперосмолярность). Гиповолемия воспринимается барорецепторами, расположенными в каротидных синусах, левом предсердии, дуге аорты. Гиперосмолярность действует через осморецепторы гипоталамуса, роль которых выполняют белки аквапорины 4, образующие водные каналы (см. табл. 7.1). Они структурированы в клеточные мембраны нейросекреторных нейронов гипоталамуса, вырабатывающих вазопрессин. Боль, стресс, гипоксия, гиперкапния (избыток СО2 в крови), состояние тревоги, тошнота также стимулируют высвобождение этого гормона, хотя объяснение этому не всегда удается найти. Атриопептин (предсердный натрийуретический фактор) подавляет выработку вазопрессина (рис. 7.6). В дистальных извитых канальцах почек антидиуретический эффект вазопрессина реализуется через υ2-рецепторы по аденилатциклазному пути (см. рис. 4.7). Присоединение гормона к υ2-рецептору стимулирует образование аденилатциклазой 3',5'цАМФ. Запускающийся при этом процесс фосфорилирования каскада протеинкиназ приводит к активированию энхансеров, стимулирующих экспрессию генов белка аквапорина 2 (рис. 7.1), молекулы которого встраиваются в апикальные мембраны. Через образующиеся канала вода из первичной мочи поступает в клетки. А базолатеральные мембраны она пересекает простой диффузией. Реализуя эти эффекты, вазопрессин сохраняет необходимый объем жидкости в организме, не влияя не экскрецию натрия. Осмотическое давление внеклеточной жидкости снижается. Моча становится концентрированной. Именно поэтому вазопрессин получил название антидиуретического гормоно (АДГ). Усиливающаяся реабсорбция воды замыкает петлю обратной регуляции. Через осморецепторы гипоталамуса в нейросекреторные гормоны поступают сигналы, подавляющие образование вазопрессина. Почечный эффект АДГ проявляется при относительно низком его уровне. В более высоких концентрациях через υ1а-рецепторы по фосфоинозитидному пути он обеспечивает сокращение гладких мышц стенок сосудов и повышает артериальное давление. Считают, что этот эффект часто физиологического значения не имеет. Рис. 7.1. Схема антидиуретического действия вазопрессина через υ2-рецепторы в клетках дистальных извитых канальцев почек. АДГ активирует аденилатциклазу. Образовавшийся 3',5'цАМФ через каскад протеинкиназ активирует энхансер гена белков аквапоринов 2, через которые реабсорбируется вода. Аквапорины 2, 4 относятся к семейству мембранных белков – водных каналов, образующих поры для воды. Они обнаружены во многих тканях и органах (табл. 5.2). Таблица 7.1. Типы белков аквапоринов, их распределение по клеткам тканей и органов и функции, которые они выполняют
Проявлением дефицита функций антидиуретического гормона в организме является несахарный диабет – состояние, характеризующееся неспособностью концентрировать мочу. Главный симптом этого заболевания – гипотоническая полиурия. Суточный диурез может достигать 15 – 20 литров, ее плотность <1,010 (в норме 1,020). Жажда (полидипсия) возникает из-за полиурии и вторичного повышения осмотического давления. Различают два вида несахорного диабета: 1) Центральный (гипофизарный); 2) Нефрогенный. Причинами первого являются: а) генетические дефекты белка-предшественника АДГ в гипоталамусе; б) нарушения аксонального транспорта между гипоталамусом и гипофизом; в) нарушения процессинга белка-предшественника АДГ в гипофизе; г) повреждения тканей гипоталамуса или гипофиза вследствие черепно-мозговых травм, опухолей, ишемии, аутоиммунного воспаления. Нефрогенный несахарный диабет обусловлен отсутствием ответа в почках на АДГ. Это бывает либо из-за изменений структуры его рецепторов (υ2), либо из-за дефекта водных каналов – аквапоринов 2, являющихся следствием мутаций гена этих белков. Основными минералокортикоидами, синтезирующимися в клубочковой зоне коры надпочечников, являются альдостерон и 11-дезоксикортикостерон (рис. 2.6, 6.9). На долю первого приходится 90% их совместной активности. Действие этих гормонов тесно связано с функцией ренин-ангиотензиновой и атриопептиновой систем. Ангиотензин II как компонент ренин-ангиотензиновой системы является главным регулятором синтеза и секреции альдостерона. Он стимулирует его биосинтез и выброс в кровь. Pg Е1, Е2, травмы, стрессовые состояния, гиперкалиемия увеличивают секрецию альдостерона. Гипокалиемия ее тормозит. Эффекты гипо- и гиперкалиемии опосредованы через систему «ренин-ангиотензины». Считают, что обмен минералокортикоидов контролируется, хотя и слабо, кортикотропином аденогипофиза и адреногломерулотропином эпифиза. И все же главными стимуляторами секреции альдостерона являются ангиотензин II и гиперкалиемия (рис. 7.2). Подавляет выработку альдостерона атриопептин (предсердный натрийуретический фактор), см. рис. 7.2, 7.6. Свои сигналы он реализует через мембранные рецепторы гуанилатциклазы в клетках-мишенях, продуцирующих альдостерон. Рис. 7.2. Стимулирующее влияние ангиотензина II и гиперкалиемии на секрецию альдостерона в клубочковой зоне коры надпочечников. 1 – ангиотензинпревращающий фермент; 2 – стимулирующее влияние ангиотензина II на синтез и секрецию альдостерона; 3 – ангиотензин II сужает периферические сосуды (вазоконстрикция), передавая сигналы по фосфоинозитидному пути; 4 – механизм стимуляции секреции альдостерона калиемдо конца не выяснен; 5 – атриопептин (предсердный натрийуретический фактор, ПНФ), гипокалиемия тормозят выработку альдостерона. В крови минералокортикоиды транспортируются в комплексе с альбуминами. Мишенями для них являются клетки дистальных канальцев почек, исчерченных протоков слюнных желез, тонкого и толстого кишечника, потовых желез. Сигналы минералокортикоидов передаются по внутриклеточно-ядерному механизму, который рассмотрен в разделе 4 (рис. 4.15). В клетках-мишенях они стимулируют биосинтез белков-транспортеров ионов, а также белков-ферментов энергетического обмена. Эти белки обеспечивают облегченную диффузию через апикальные мембраны Na+ внутрь клеток, К+ - наружу (рис. 7.3). Ускорение биосинтеза ферментов цитратного цикла, стимулирующих образование АТФ, а также Na+, К+-АТФ-азы обеспечивает активный транспорт ионов через базолатеральные мембраны: антипорт трех ионов Na+ из цитоплазмы клеток во внеклеточный матрикс и далее в кровь в обмен на два иона К+ внутрь клеток. В результате под действием альдостерона повышается реабсорбция Na+ и его противоиона Cl¯ в почечных канальцах. В то же время увеличивается выделение К+ почками, кожей и со слюной. В эпителиальных клетках потовых желез альдостерон стимулирует активный транспорт Na+ через клеточные мембраны. При недостатке этого гормона потоотделение может привести к опасной потере организмом хлорида натрия. В целом эффект минералокортикоидов сопровождается задержкой натрия хлорида и воды (вода удерживается Na+ вторично) в тканях и потерей калия. Рис. 7.3. Реализация сигналов альдостерона в клетках дистальных почечных канальцев, исчерченных протоков слюнных желез и др. Альдостерон стимулирует биосинтез белков, обеспечивающих облегченную диффузию через апикальную мембрану Na+ внутрь, К+ наружу. Ускорение биосинтеза ферментов цитратного цикла обеспечивает Na+, К+-АТФ-азу энергией АТФ. В итоге Na+, Cl¯, вода реабсорбируются, К+ выходит наружу. 1 – белок-транспортер К+; 2 – аквапорин-2 в почечных канальцах (-5- в слюнных железах); 3 – белок-транспортер Na+. Время полусуществования (Т1/2) минералокортикоидов составляет 20 – 30 минут. Как и другие стероидные гормоны, они инактивируются путем образования водорастворимых парных соединений с глюкуронатом (см. рис. 9.4), выделяющихся затем с мочой и желчью. Хотя в чистом виде не бывает поражений какого-либо одного слоя коры надпочечников, которые могли бы приводить к парциальным формам патологии, все же избыточный неконтролируемый выброс альдостерона в ряде случаев носит изолированный характер. Выделяют первичный и вторичный гиперальдостеронизм. Первый его вариант может быть проявлением альдостеронпродуцирующей аденомы (болезнь Кона), или оказаться результатом гиперплазии клубочковой зоны коры надпочечников. Он проявляется артериальной гипертензией, гипокалиемией, повышенной возбудимостью миокарда, низким уровнем ренина в плазме крови. Вторичный гиперальдостеронизм, составляющий на самом деле большую часть случаев этой патологии, возникает по вненадпочечниковым причинам (стеноз почечных артерий, злокачественная гипертензия, ренин-секретирующие опухоли и др.). При этом содержание ренина в крови значительно повышено и стимулирует биосинтез альдостерона. Гипоальдостеронизм может быть компонентом тотального гипокортицизма (болезнь Аддисона – бронзовая болезнь). К проявлениям дефицита глюкокортикоидов присоединяются симптомы недостатка альдостерона. Организм накапливает калий, возникает гиперкалиемия. С мочой теряются натрий, вода, что сопровождается гипонатриемией, гиповолемией. Вследствие всего развивается гипотензия, метаболический ацидоз, резкая мышечная слабость, прогрессирующая утомляемость вплоть до полного бессилия. Все это связано с т. н. гиперполяризацией мембраны мышечных клеток из-за выше указанных изменений обмена ионов Na+, K+. Калий-натриевый градиент на мембранах нарушается, возбулимость мышц снижается. В тяжелых случаях бывают обмороки, брадикардия вплоть до блокад, судороги, помрачнение сознания. При гипокортицизме больные погибают из-за нарушений водно-минерального баланса. Первичный изолированный гипоальдостеронизм может быть результатом наследственного дефекта биосинтеза ферментов 18-монооксигеназы и 18-дегидрогеназы, тех самых, которые ответственны за образование этого гормона (рис. 6.9). Вторичный гипоальдостеронизм развивается от недостаточной функции ренин-ангиотензиновой системы. При этом выявляется снижение уровня ренина в крови. Псевдогипоальдостеронизм – это синдром резистентности почек, слюнных желез и других мишеней альдостерона к его сигналам. Причинами этого могут быть дефекты минералокортикоидных рецепторов. А проявления заболевания развиваются на фоне высоких концентраций в крови и альдостерона, и ангиотензина II. В связи с существенной ролью ангиотензина II в стимуляции биосинтеза альдостерона их эффекты во многом схожи, а ренин-ангиотензиновая система относится к числу регуляторов водно-солевого обмена. Пусковым моментом в ее «работе» является образование ренина. Ренин-аспартатная протеиназа, гликопротеин с Mr 40 кДа (274 аминокислотных остатка) синтезируется в юкстагломерулярных клетках афферентных артериол клубочков почек. Он также образуется в крупных слюнных железах, преимущественно в поднижнечелюстных, аденогипофизе, семенниках. Фермент состоит из двух полипептидных цепей, соединенных дисульфидными связями. Синтезируется он в виде препроренина и активируется путем ограниченного протеолиза (рис. 7.4). Рис. 7.4. Стадии пострибосомального созревания препроренина в ренин методом ограниченного протеолиза в юкстагломерулярных клетках афферентных артериол клубочков почек, в клетках слюнных желез и др. Выработка ренина почками является одним из способов участия этого органа в поддержании нормальных параметров водно-солевого баланса. Период полураспаде ренина (Т1/2) составляет 15 – 20 минут. Его продукция усиливается при падении артериального давления в просвете афферентных артериол клубочков почек. Ренин-синтезирующие клетки в этом случае функционируют как барорецепторы. Влияние гипотензии усиливается при перемене горизонтального положения тела на вертикальное. Установлен стимулирующий эффект на выработку ренина снижения уровня ионов натрия в первичной моче дистальных канальцев почек. Секреция ренина возрастает также под действием простагландинов (например Pg F2α), передающих сигналы паракринно, а также адреномиметиков через β1-адренорецепторы в юкстагломерулярных клетках почек. Активность ренина повышается сигналами от андрогенов, йодтиронинов и др. Антагонистом ренин-ангиотензиновой системы является атриальный натрийуретический фактор (АНФ, атриопептин). Он подавляет выработку ренина (рис. 7.5, 7.6). Субстрат ренина – белок ангиотензиноген (Mr 57 кДа, 400 аминокислотных остатков), продуцируемый печенью, в крови циркулирует в составе α1-глобулиновой фракции. Его биосинтез стимулируют глюкокортикоиды, эстрогены, йодтиронины. Ограниченным протеолизом от его N-конца ренин отщепляет декапептид ангиотензин I, не имеющий собственной биологической активности. Фермент дипептидил-карбоксипептидаза («ангиотензин конвертирующий фермент») обеспечивает образование в плазме крови при прохождении ее по капиллярам легких ключевого эффектора рениновой системы ангиотензина II. При отщеплении у него с N-конца аспартата аминопептидазой образуется ангиотензин III (рис. 7.5). Последний по биологической активности, хотя и очень слабой, похож на предшественника. Его уровень в крови составляет ≈20% от концентрации ангиотензина II. Это в еще большей степени ослабляет его роль в организме. Рис. 7.5. Образование ангиотензина I под действием ренина, дальнейшие его превращения в активные ангиотензины II, III при участии карбокси- и аминопептидаз и расщепление последнего ангиотензиназой. Цифрами обозначены: 1 – факторы, стимулирующие выработку ренина в печени: гипотензия в просвете афферентных артериол почечных клубочков, влияние которой усиливается при перемене горизонтального положения тела на вертикальное, снижение Na+ в первичной моче дистальных канальцев почек, адреномиметики через β1-адренорецепторы в юкстагломерулярных клетках почек, Pg E2, Pg F2α, действующих паракринно, сигналы андрогенов, йодтиронинов и др.; 2 – атриопептин (атриальный натрийуретический фактор, АНФ), подавляющий образование ренина; 3 – участки расщепления показаны маленькими стрелками. Мишенями ангиотензина II являются клетки клубочковой зоны коры надпочечников, гладкомышечные клетки сосудистых стенок, клетки почечных канальцев. Его сигналы передаются по фосфоинозитидному пути (см. табл. 4.2). В надпочечниках он стимулирует биосинтез и секрецию альдостерона (рис. 7.2). В артериолах он вызывает сокращение гладких мышц. В результате уменьшается просвет сосудов и повышается артериальное давление. С этим эффектом связано его название – ангиотензин. В почках он подобно альдостерону стимулирует реабсорбцию воды и NaCl, что также способствует повышению артериального давления. Период полужизни ангиотензинов (Т1/2) составляет ≈60 секунд. Они катаболизируют до негативных пептидов, аминокислот под действием ангиотензиназ на эндотелий сосудов во всех тканях и органах за исключением легких. Антагонистом вазопрессина, альдостерона ангиотензина II по влиянию на метаболизм натрия, воды в организме, а также на сосудистый тонус является атриопептин (атриальный натрийуретический фактор, АНФ), предсердный натрийуретический фактор (ПНФ). Он вырабатывается в секреторных кардиомиоцитах предсердий, которые в незначительных количествах есть в желудочках сердца. Вначале синтезируется белок-предшественник, состоящий из 151 аминокислотного остатка, который в результате пострибосомального созревания ограниченным протеолизом превращается либо в атриопептин А (28 аминокислотных остатков), либо в атриопептин В (32 аминокислотных остатка). Установлено, что атриопептины продуцируются также нейроэндокриноцитами нервной ткани, а пудоцитами легких и др. В головном мозге доминирует атриопептин С (22 аминокислотных остатка). Все они имеют в своей структуре сходный циклический фрагмент, состоящий из 17 аминокислотных остатков, и различающиеся боковые ветви. Образования этих сигнальных молекул увсиливается при гипреволемии, гипертензии, физических нагрузках, серцебиении и переходе вертикального положения в горизонтальное. Другими стимуляторами секреции их является повышенный уровень катехоламиенов и глюкокортикоидов в плазме крови. Уровень атреопептинов в крови возрастает под действием альдостерона, вазопрессина, при середечной недостаточности. И, напротив, атриопептины подавляют выработку вазопрессина (рис. 7.2, 7.6), альдостерона (рис. 7.6), ренина (рис. 7.5, 7.6), т.е. выключают «работу» своих антагонистов. Основные клетки-мишени атриопептинов находятся в стенках сосудов почек и переферических артериях, а также в нейрогипофизе, коре надпочечников. В них эти сигнальные молекулы дейтсвуют через особые рецепторы, являющиеся экстрацеллюлярными локусами трансмембранной гуанилатциклазы. В отсутсвие атриопепттинов они фосфолированы и не активны. Связываясь с ними, гормоны инициируют конформационные изменения фермента и возрастание гуанилатциклазной активности. Образующийся 3',5' цГМФ из ГТФ стимулирует протеинкиназу G (рис. 4.8). Увеличивающиеся под действием ее потоки Са2+ наружу сопровождаются инактивацией киназы легких цепей миозина гладких мышц сосудистых стенок. Наступает мышечная релаксация и расширение сосудов. В отличие от своих антагонистов (вазопрессин, альдостерон), действующих на процессы реабсорбции в почечных канальцах (рис. 7.2, 7.3), атриопептины реализуют сигналы на уровне клубочков, т.е. на стадии образования первичной мочи. Расширяя афферентные (приносящие) артериолы, они повышают клубочковую фильтрацию. В результате увеличивается выведение воды и NaCl. За счет периферического сосудорасширяющего действия атрипептины понижают артериальное давление (рис. 7.6). Рис. 7.6. Реализация сигналов атриопептинов (атриальный натриуретический фактор (АНФ), предсердный натриуретический фактор (ПНФ)) в клетках-мишенях. 1 – Различают атриопептины А (28 аминокислотных остатков), В (22 аминокислотных остатка), образующиеся из белка-предшественника (151 аминокислотный остаток) ограниченным протеолизом. Все они имеют в своей структуре сходный циклический фрагмент из 17 аминокислотных остатков и различающиеся боковые ветви. Время полувыведения атриопептинов из крови (Т1/2) составляет 3 – 5 минут. Их катаболизм осуществляется в печени специфическими эндопептидазами. Синергистами атриопептинов по влиянию на сосудистый тонус являются кинины, обладающие спазмолитическим и гипотензивным действием. К ним относятся нанопептид брадикинин (H3+Nарг-про-про-гли-фен-сер-про-фен-арг-СОО¯), и каллидин, имеющий на N-конце дополнительный остаток лизина. Его порой называют лизил-брадикинин. Субстратами для их образования служат белки кининогены. В глобулиновой фракции плазмы крови присутствуют два их вида: высокомолекулярный (Heawy Weight, HW) с Mr 120 кДа, pHi 4,3 и низкомолекулярный (Light Weight, LW) с Mr 6,5 кДа pHi 4,7. Они имеют доменное строение. HW-белок включает 6 доменов (D1 – D6), в LW-протеине их выделяют 5 (D1 – D5). Кининовую последовательность содержит D4 в обоих белках. Образование кининов происходит при участии протеолитических ферментов каллигеринов (кининогеназ). Катаболизируют они под действием киназ. Все это дает повод говорить о т.н. колликреин-кининовой системы. Каждый из его участников (белки кининогены, ферменты калликреины (кининогеназы), кининазы, пептид брадикинин, каллидин) помимо отношения к кининовому обмену обладают широким спектром прочих эффектов и не только в норме, но и при патологии. Калликреины являются трипсиноподобными протеиназами. Они синтезируются в виде предшественников и локализованы в плазме крови, а также в некоторых тканях и органах (поджелудочная железа, почки, половые и потовые железы, стенка кишечника и др.). Их синтез увеличивается под влиянием андрогенов, йодтиронинов, Pg F2α, ацетилхолина, адреналина через β-адренорецепторы. Калликреиноген (прекининогеназа) представляет из себя гликопротеин (Mr 40 кДа), состоящий из одной полипептидной цепи с 619 аминокислотными остатками. Он активируется путем расщепления пептидной связи между арг-371 и 372. Образовавшиеся легкая и тяжелая цепи остаются связанными друг с другом одной дисульфидной связью. Каталитический домен находится в легкой цепи. Активаторами калликреинов в тканях, расщепляющими выше указанную пептидную связь, являются лизосомальные катепсины, в поджелудочной железе – трипсин. В плазме крови это происходит под влиянием фактора Хагемана (XII фактор свертывания крови), плазмина (фермент системы фибринолиза), трипсина, поступающего сюда при поражении поджелудочной железы и др. В отличие от других тканей, в слюнных железах и почках предшественники калликреинов не найдены, и поэтому считают, что они здесь вырабатываются сразу в активной форме. А в чем состоит главная роль калликреинов? В плазме крови они образуют из высокомолекулярных кининогенов брадикинин (рис. 7.7). Тканевые калликреины из низкомолекулярных кининогенов нарабатывают каллидин (лизил-брадикинин). Последний превращается в брадикинин при отщеплении лизина у N-конца. Активность калликреинов контролируется ингибиторами белковой природы, которые присутствуют как в плазме крови, так и в тканях. Период полураспада (Т1/2) брадикинина равен 17 – 25 секундам. Инактивация кининов осуществляется кининазами, в том числе «ангиотензинпревращающим ферментом» (кининаза II), карбоксипептидазами N и B, локализованными в плазме крови и тканях. Конечные продукты их катаболизма – неактивные пептиды, аминокислоты (рис. 7.7). Рис. 7.7. Схема образования и катаболизма кининов. Существует тесная связь между калликреин-кининовой системой, свертыванием крови и фибринолизом, так как у них общие активаторы – фактор Хагемана и плазмин. Свои многочисленные эффекты кинин реализует по фосфоинозитидному пути (см. табл. 4.2) через два типа рецепторов, получивших название В1 и В2. Взаимодействие с ними брадикинина запускает каскад событий, приводящих к мобилизации внутриклеточного Са2+ с последующим увеличением каталитической активности протеинкиназы С (рис. 4.10). Этот фермент инициирует сигнал внутри клеток, приводящий к образованию оксида азота (N·O·). Его поступление из эндотелиоцитов в гладкомышечные клетки стенок сосудов и стимуляция образования 3',5' цГМФ с участием цитозольной гуанилатциклазы обеспечивает сосудистую релаксацию (рис. 4.9). Кинины вызывают расширение периферических и коронарных кровеносных сосудов, снижают артериальное давление, стимулируют сокращения сердца. Через β2-рецепторы брадикинин в тучных клетках усиливает освобождение гистамина. Его сигналы, опосредованные β1-, β2-рецепторами в разных тканях способствует образованию Pg G2, в легких вызывает спазм бронхов, участвуя в реализации приступов бронхиальной астмы. Взаимодействие кининов с β2-рецепторами приводит к нарушению проницаемости капилляров, тем самым усиливая проявления воспаления при его наличии, а также склонность к развитию атеросклероза. В слюнных железах они усиливают секрецию слюны. В костной ткани брадикинин, активируя β1-рецепторы, усиливает ее резорюцию, увеличивает высвобождение Са2+. В остеобластах он способствует образованию Pg E2, Pg I2, ИЛ-1, фактора некроза опухолей и этим влияет на процессы ремоделирования костей. Участие «ангиотензинконвертирующего фермента» (дипептидилкарбоксипептидаза) в качестве кининазы в распаде кининов (см. рис. 7.5) делает его ключевым звеном ренин-ангиотензиновой и калликреин-кининовой систем. Первая повышает, а вторая снижает сосудистый тонус и артериальное давление. Дипептидилкарбоксипептидаза включает первую систему путем образования ангиотензина II и снижает эффект второй, расщепляя брадикинин. Этим она обеспечивает реципрокную регуляцию ими сосудистого тонуса (рис. 7.8). Рис. 7.8. Схема реципрокной регуляции сосудистого тонуса ренин-ангиотензиновой и кининовой системами, обеспечиваемой «ангиотензинконвертирующим ферментом» (дипептидилдкарбоксипептидазой). Кининогены, помимо участия в биосинтезе кининов, обладают несколькими самостоятельными функциями, наличие которых обусловлено их доменным строением (рис. 7.7). Домены D1, D2, D3 имеют аминокислотные последовательности, сходные с цистатинами, которые являются ингибиторами цистеиновых протеиназ. Домен D1 обеспечивает кининогенам слабую Са2+-связывающую активность. Эти белки также контролируют адгезию и активность тромбоцитов, полиморфноядерных лейкоцитов, эндотелиоцитов, модулируют воспалительные и антитромботические реакции. Кроме кининогеназной активности, калликреинам характерно участие в реализации ряда защитных механизмов, таких как гемокоагуляция, фибринолиз, лизис клеток, регуляция артериального давления. В плазме крови их активность контролируется ингибиторами (α2-макроглобулин, инактиватор С1, антитромбин III и др.). При их недостатке калликреины могут способствовать развитию патологических состояний. Например, осуществляя фрагментацию Аро В 100 в ЛНП они снижают способность последних связываться с соответствующими рецепторами на эндотелиоцитах, что может инициировать развитие атеросклероза. Показано участие калликреинов в развитии острого и хронического воспаления, аллергических реакций, тромбо-геморрагических нарушений, опухолевых процессов. Стимуляция ими в нейтрофилах эластазы способствует разрушению эластиновых белков в легких и развитию бронхоэктазов. Ингибиторы калликреинов или ферментов их биосинтеза применяются для лечения заболеваний, в основе которых лежат нарушения кининового обмена. Впервые это произошло при включении в перечень средств противошоковой терапии. Ингибиторы протеиназ применяют для лечения острых панкреатитов, геморрагических состояний, онкологических заболеваний. Инактиватор С1 применяют при лечении ангионевротического отека, в основе которого лежат генетически детерминированные нарушения биосинтеза этого ингибитора калликреинов. Задание 7.1. 1. Составьте схему механизма реализации вазопрессином антидиуретического действия. 2. Перечислите типы белков аквапоринов, структурированных в мембраны клеток различных тканей. 3. Обсудите причины возникновения центрального (гипофизарного) и нефрогенного несахарного диабета. 4. Перечислите этапы реализации альдостероном его эффектов, заключающихся в задержке натрия, хлора, воды и потере калия. 5. Составьте схему процесса биосинтеза ангиотензинов I, II, III. 6. Назовите принципиально отличные действия в почках атриопептинов от вазопрессина и альдостерона. 7. Обсудите пути биосинтеза и катаболизма кининов в тканях организма. 8. Ответьте на вопросы:
Задание 7.2. Решите тесты:
А. Гипокалиемия Б. Повышение артериального давления В. Стрессовые реакции Г. Понижение осмотического давления Д. Снижение
А. Является аспартильной протеиназой Б. Образуется из ангиотензина III под действием «ангиотензинконвертирующего фермента» В. Стимулирует биосинтез и секрецию альдостерона Г. Расширяет просвет сосудов и снижает артериальное давление Д. В почках стимулирует реабсорбцию воды
Задание 7.3. Решите задачу: Женщина 45 лет жалуется на непрекращающуюся жажду и повышение мочеотделения. Жажда становится невыносимой, если она не пьет несколько часов. Кроме того, у пациентки нарушился сон из-за частого мочеиспускания и потребности пить воду. При общем обследовании глюкозурия не выявлена. Концентрация креатинина, мочевины в моче снижены. Назовите причину данной патологии и предложите методы обследования с целью уточнения диагноза. |