Методичка по гормонам. Учебнометодическое пособие для самостоятельной работы студентов медицинских вузов Москва 2007 Гормоны сигнальные молекулы
 Скачать 1.02 Mb.
|
|
8. Гормоны, регулирующий кальций-фосфорно-магниевый обмен. Уровень кальция в организме подвергается местному регулированию. Содержание фосфатов магния контролируется менее четко. Общее количество кальция у человека достигает 1200 гр., фосфора 650 гр., магния 25гр. По распределению кальций принято делить на две неравные части. Приблизительно 99% его структурировано в минерализованной ткани в составе кристаллов гидроксиапатитов, имеющих эмпирическую формулу Ca10(PO4)6·(OH)2 или иначе [Са3(РО4)2]·Са(ОН)2 и некоторых их изоионных формул (магниевые апатиты, хлорапатиты и др.). Около 1% кальция находится в составе жидкостей (внутриклеточная, внеклеточная, плазма крови). В плазме общее содержание кальция составляет 2,2-2,7 ммоль/л. Он представлен тремя формами (рис. 8.1): В их числе: 1 – кальций, связанный с белками (в основном с альбуминами); 2 – комплексированный с фосфатом и цитратом; 3 - свободный в виде ионов. Физически активной формой является только последняя, и именно концентрация ионов кальция в плазме крови поддерживается механизмом гомеостаза. Общий кальций плазма крови   (2,2-2,7 ммоль/л)Кальций, связанный с белком, и не Кальций, способный  перемещающийся через преодолевать биомембраны (≈60%) б  иомембраны (≈40%) Кальций, комплексированный с Кальций ионизированный (≈50%) фосфатом и цитратом (≈10%) . Рис. 8.1 Формы, образуемые кальцием в плазме крови. Среднесуточное поступление кальция с пищей составляет 0,6-1,5 гр. (≈24 ммоль/сут). Им богаты молочные продукты, темно-зеленные овощи, сардины, шоколад. Всасывание кальция происходит преимущественно в тощей кишке и зависит от витамина D (рис.8.2). Присутствие в пище веществ, связывающих его и уменьшающих всасывание, повышает потребность в кальции содержащих пищевых продуктах. Абсорбируется только 50-70% кальция, поступившего с пищей. Небольшое количество выделяется в кишечник в составе секретов печени и поджелудочной железы. И все же пищеварительный тракт рассматривают в основном как место всасывания, а не экскреции кальция в организм. Для клеток этот элемент считается токсичным, поэтому его внутриклеточная концентрация составляет 10-4 – 10-3ммоль/л. это более чем в 10000 раз меньше, чем снаружи (1,2 ммоль/л). При попадании в цитозоль кальций немедленно переваривается в сигнальные цистерны или митохондрии и освобождается оттуда лишь под действием соответствующих сигналов. Отмеченная разность концетраций кальция создается Са+2-АТФ-азы, структурированные в плазматические мембраны и мембранах эндоплазматического ретикулума. Кроме того, в этом участвует система ионных каналов типа Nа+, Са2+ или Н+, Са2+-обменников или пропускающие Са2+ по градиенту концентрации. Некоторые из них реагируют на изменения мембранного потенциала или в ответ на гормональные сигналы через внутриклеточных посредников (рис.4.10). Некоторые сигнальные молекулы включают Са2+ неэлектрогенные медленные каналы напрямую (см. табл. 4.3). Кальций, помимо очевидного участия в построении минерализованных тканей, выполняет много и других функций (см. табл. 8.1). Его присутствие имеет большое значение для мышечного сокращения. От его концентрации зависит возбудимость нервов. Он является вторичным посредником при передаче гормональных сигналов. Кальций играет роль ΙV-го фактора системы свертывания крови и входит во многие ферменты в качестве кофактора. Таблица 8.1 Функции кальция в организме.
Сходная физико-химическая характеристика щелочноземельных металлов кальция и магния способствует тому, что их метаболизмы в чем-то близки. Магний является четвертым по распространенности катионом в организме. При общем количестве 25гр. большая часть его (60%) тоже структурирована в минерализованные ткани. Остальной магний содержится в других тканях и органах. Максимальное его количество в пересчете на единицу массы приходится на миокард и мышечную ткань. Мышечная ткань содержит магния в 10 раз больше, чем плазма крови, поэтому его уровень в ней (0,8-1,2 ммоль/л) даже при значительных потерях длительное время может оставаться стабильным, пополняясь из мышечного депо. Около 75% магния в плазме крови находится в ионизированной форме, 25% связано с белками, основном с альбуминами. Сбалансированная диета содержит 0,3-0,4 гр. магния в сутки. Главные его источники орехи, мясо, зелень. Почти весь он всасывается в тонком кишечнике. В клетках тканей магний необходим для поддержания структуры рибосом, нуклеиновых кислот, некоторых белков. Он является кофактором более 300 ферментов. Среди них ферменты белкового синтеза, гликолиза, трансмембранного транспорта ионов и многих других процессов. Комплекс магния и АТФ является субстратом для многих АТФ-зависимых реакций. Магний косвенно влияет на рост и дифферинцировку клеток, поддерживая пул пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов, необходимых для биосинтеза ДНК и РНК. Он также необходим на всех этапах синтеза белка. С обменом кальция и магния тесно переплетен и метаболизм фосфатов. Примерно 85% фосфора из 650 гр. содержится в организме, приходится на минерализованные ткани, где он в составе фосфатов участвует в образовании кристаллов апатитов. Фосфаты обнаруживаются также во внутриклеточной и внеклеточной жидкостях в количествах, которые внутри в 100 раз превышают снаружи. Макроэргические фосфатные соединения и фосфорилированные активные метаболиты не могут свободно преодолевать мембраны и попадать клетки. В плазме крови значительная часть фосфатов представлена анионами НРО42- и Н2РО4-. Только небольшое количество (≈10%) связано с белками. Перемещения их через плазматические мембраны являются пассивными и определяются в основном током кальция. Регуляция гемостаза фосфатов осуществляется теми же факторами, которые контролируют баланс кальция. Помимо участия в построении апатитов в минеральных тканях фосфор входит в многочисленные органические и неорганические химические соединения. Основными процессами, в которых они играют роль, являются обмены углеводов, липидов, нуклеиновых кислот, белков. В костной ткани постоянно идут процессы деминерализации и реминерализации. В результате за 5-6 лет весь кальций костей, а, следовательно, и они сами полностью обновляется. Остеогенез идет с участием остеобластов, образующихся из остеогенных клеток. Они нарабатывают коллаген І типа, а также минарные неколлагеновые кальций связывающие белки (остеонектин, gla-протеин), инициирующие минерализацию, и выполняющие адгезивные функции, а также роль факторов хемотаксиса клеток (остеопонтин, костный мелопротеин, остеокальцин, костный фибропептин). Маркером их активности является щелочная фосфатаза. Известно, что здесь она действует как гидролаза, отщепляя фосфаты от органических соединений, и на фосфотрансферазы, перенося их на акцепторы органической природы. Окружая себя минеральным компонентом, остеобласты превращаются в остеоциты. Остеолитическую активность в местах ремоделирования костей проявляют остеокласты. Эти гигантские многоядерные макрофаги образуются из моноцитов. Они выделят коллагеназу, кислую фосфатазу, другие гидролазы, создают локальный ацидоз (рН 4,0). Для этого они с помощью Н+/К+-АТФ-азы нагнетают сюда протоны (Н+), нарабатывая их в своем цитозоле С. Процессы деминерализации и реминерализации поддерживают в динамическом равновесии уровни кальция в минерализованных тканях с внеклеточными жидкостями. Кальций высвобождается из костей и снова в них накапливается по мере необходимости. Механизмы, участвующие в поддержании нормальных концентраций этого элемента в плазме крови включают, кроме того, регуляцию их всасывания в пищеварительном тракте и экскрецию почками, кожей. В норме содержания кальция в крови составляет 2,7 – 2,9 ммоль/л (рис. 8.2). Организм защищает себя от гиперкальцемии, снижая абсорбцию его в кишечнике, ослабляя реабсорбцию в почечных канальцах, замедляя деминерализацию костной ткани. Низкая концентрация кальция в плазме крови стимулирует его всасывание в кишечнике, усиливая реабсорбцию в почечных канальцах и деминерализацию костной ткани (рис. 8.2). Рис 8.2 Схема обмена кальция в организме (вес тела 70 кг). Кальций, поступающий с пищей, в присутствии витамина D всасывается преимущественно в тощей кишке. Значительная часть кальция не всасывается, а небольшое его количество секретируется и выделяется с калом. Кальций во внеклеточном пространстве, включая плазму крови, находится в динамическом равновесии с депонированным в костной ткани. В почках малая часть не реабсорбировавшегося кальция выводится с мочой. Колебания уровня кальция могут привести к изменениям порога возбудимости нервных и мышечных клеток, нарушениям активности ферментов, гормональной регуляции метаболизма и других процессов. Концентрация этого иона в плазме крови регулируется с высокой точностью. Отклонения на 1% приводит в действие контролирующую систему, восстанавливающую равновесие. Регуляторами являются паратприн 1,25(ОН)2-- кальцидорол, способствующий повышению кальция в плазме крови в случае гипокальцемии и кальцитонии, а также 24,25 (ОН)2-кальциферол, обладающие противоположным эффектом. Эти же гормоны регулируют концентрации неорганического фосфата и ряда других ионов в жидкостях организма. Паратирин – гормон белковой природы, секретируемый главными клетками паращитовидных желез в ответ на низкую концентрацию кальция во внеклеточной жидкости. Четыре паращитовидные железы с диаметром менее 5 см и весом 15 – 72 гр. каждая расположены непосредственно за щитовидной железой и снабжаются артериальной кровью из ее задней капсулы. Венозный отток происходит в цервикальные венозные сплетения. В паратиреоидной системе заложен большой функциональный резерв. Для проявления их полноценной активности достаточно функционирования только двух из четырех, т.е. существует возможность замены одних другими. И хотя с возрастом происходит некоторое снижение их функций, гипопаратиреоидизм не возникает. Паратирины, как многие другие гормоны белково-пептидной природы, синтезируется в виде более крупного предшественника – препропаратирина (115 аминокислотных остатков). Удаление 25 аминоацилов приводит к образованию прогормона (90 аминокислотных остатков). Последующее отщепление гексапептида формирует паратирин (84 кислотных остатка). Биологическая активность его молекулы связана с N – терминальной (1 – 34) аминокислотной последовательностью (рис. 8.3). Секреция паратирина регулируется кальцием сыворотки крови по механизму отрицательной обратной связи. Гипокальциемия её усиливает, гиперкальциемия – уменьшает. Это происходит с участием кальциевых рецепторов на поверхности секреторных клеток. Они относятся к классу рецепторов, связанных с G-белками. Несмотря на важное значение паратирина в контроле экскреции фосфатов, изменение их концентрации непосредственно не влияет на секрецию гормона. Умеренная гипомагниемия стимулирует, более значительная – подавляет значение паратирина, то есть его секреция является магниезависимым процессом. Клетки-мишени для паратирина находятся в костной ткани и почках. Остеокласты не имеют рецепторов к этому гормону, но они есть в плазматических мембранах остеобластов. В почках они структурированы в мембраны клеток проксимальных и дистальных канальцев. Сигналы паратирина реализуются по аденилатциклазному пути (рис. 4.7, табл. 4.1). Этот гормон оказывает различные воздействия на метаболизм кальция, но всегда приводит к повышению его концентраций в плазме крови (см. табл. 8.2). В костной ткани этот гормон стимулирует функцию остеокластов, но не прямо, а опосредованно. Взаимодействуя с рецепторами на остеобластах, он ускоряет биосинтез и секрецию ими остеокальцина, остеопонтина, некоторых цитокинов (ИЛ-1, ИФР-I, ИЛ-6, колониестимулирующий фактор, кахексин лимфотоксин). Все эти вещества действуют паракринно. Остеокальцин вызывает хемокинез остеокластов. Остеопонтин через свои рецепторы на плазматических мембранах стимулирует их метаболическую активность. Это же делают и цитокины. В дистальных извитых почечных канальцах паратирин повышает реабсорбцию ионов этого металла. В проксимальных канальцах он снижает обратное всасывание фосфатов, а вместе с ним сульфатов, бикарбонатов, хлоридов. Это способствует развитию выделительного ацидоза. В клетках проксимальных канальцев почек паратирин стимулирует образование кальцитриола (рис. 2.7, 8.4), вследствие чего повышается абсорбция кальция в кишечнике. Таблица 8.2. Эффекты паратирина и их результаты
Циркулирующий в крови паратирин имеет период полужизни (Т1/2) 5 – 10 минут. При его распаде в печени происходит расщепление пептидных связей в области 34 – 35-го аминокислотных остатков и в других местах. После этого N-, С-концевые и срединные фрагменты, циркулируют в крови. Первый из них, содержащий 34 аминоацила, обладает полной биологической активностью гормона. Его период полураспада, как и самого гормона, составляет 3 – 4 минуты. У С-концевого пептида, лишённого гормональной активности, этот полупериод достигает 2 – 3 часов (рис. 8.3). Рис. 8.3. Образование и катаболизм паратирина. Цифрами обозначены порядковые номера аминокислотных остатков. В кружочках цифрами показано количество аминоацилов в отщепляющихся пептидах при ограниченном протеолизе препропаратирина и пропаратирина. Гиперфункция паращитовидных желез или гиперпаратиреоз связаны с гипертрофией и гиперплазией ткани или вызывается опухолью, обычно аденомой. Избыточная продукция паратирина приводит к патологически высокому уровню кальция в крови и снижению содержания фосфатов, которые активно выводятся с мочой. Массивная мобилизация кальция из костей вплоть до их рассасывания может быть причиной самопроизвольных переломов. Кальций накапливается во внутренних органах и тканях, что ведет к кальцификации сосудов, печени, почек, желудочно-кишечного тракта. Постоянная гиперкальциемия способствует образованию почечных камней в клубочковом фильтрате. Другими состояниями, сопутствующими гиперпаратиреозу, часто бывает гипертония и язвенная болезнь желудка. Возникновение последней связывают с гиперсекрецией пентагастрина, спровоцированной кальцитонином, вырабатываемым в ответ на гиперкальциемию. Клинически гиперпаратиреоз проявляется нейромышечными и нейропсихическими нарушениями. Нередко имеет место мышечная слабость и атрофия мышц. Могут наблюдаться депрессия, нарушения памяти, концентрации внимания и даже изменения личности. Диагностика гиперпаратиреоза включает одновременные определения паратирина и регулируемого им параметра кальция в сыворотке крови. Это дает более достоверную информацию, чем исследования каждого показателя отдельно. В связи с хирургическим лечением гиперпаратиреоза актуальным становится знание анатомической локализации источника избыточного образования гормона. Этому способствует компьютерная ангиальная томография, радиоизотопные сканирования, артериография и др. Гипофункция паращитовидных желез (гипопаратиреоз) возникает редко и может быть следствием ошибок различных оперативных вмешательств в области шеи. Характерными её признаками являются повышенная нервно-мышечная возбудимость, судорожные сокращения мышц. Причиной этого считают низкое содержание кальция в крови и межклеточной жидкости. Оно усиливает деполяризацию мембран, вызываемую током Na+ внутрь мышечных и нервных клеток. В лёгких случаях могут наблюдаться лишь парестезии, в более тяжёлых - развивается тетания с мышечными спазмами или даже с конвульсиями. Устранить эти явления можно введениями препаратов кальция и паратирина или витамина D. Псевдогипопаратиреоз возникает при снижении чувствительности клеток-мишеней к паратирину. Усиление секреции гормона в этих условиях способствует гипертрофии гиперплазии паращитовидных желез, но компенсаторного эффекта не достигает. Кальцитонин, в общем, считается антагонистом паратирина. Этот гормон вырабатывается парофолликулярными С-клетками щитовидной железы, и представляют собой пептид (Мr 3,4 кДа) включающий 32 аминокислотных остатка, из которых семь на N-конце замкнуты дисульфидным мостиком в цикл. Он синтезируется из прокальцитонина с Мr 15 кДа. С-клетки располагают кальциевым сенсором, реагирующим на гиперемию. Считают, что стимулировать секрецию кальцитонина могут также гастрин, глюкагон, секретин, эстроген, холецитонин-панкреозилин. В отличие от паратирина, у которого N-концевой пептид из 34 аминокислотных остатков обладает функцией гормона, кальцитонин активен только в интактном состоянии. Клетки-мишени кальцитонина структурированы в костную ткань и почки. Сигналы гормона в них реализуется по аденилатциклазному пути (рис.4.7, табл. 4.1). Гормон восстанавливает нормальный уровень кальция в плазме крови, оказывая прямое инактивирующее действие на остеокласты. В их плазматических мембранах есть его рецепты, ассоциированные с аденилатциклазой. У женщин в период менопаузы в условиях дефицита эстрогенов выработка кальцитонина замедляется. Это вызывает ускоренную резорбцию костной ткани и приводит к возникновению остеропороза. Последний может быть причиной спонтанных переломов костей. В почках клетки-мишени кальцитонина находятся преимущественно в восходящем колене петли Генле. Здесь он подавляет реабсордцию кальция и фосфора, а также и натрия, калия, магния. В целом кальцитонин является антигиперкальциемическим и гипофосфатемическим гормоном. Там не менее в условиях нормы его вклад в контроль над гомеостазом этих ионов считается более чем скромным. Показано, например, что при нормальной функции паращитовидных желез ни тиреоэктомия, ни создание некоторого избытка кальцитонина не сопровождаются сколько-нибудь существенными нарушениями кальциевого обмена. Однако мдуллярные опухоли щитовидной железы, продуцирующие гигантские количества кальцитонина, ремодолирование минерализованных тканей замедляют. Полагают, что при аномалиях паращитовидных желез роль кальцитониновой регуляции фосфорно-кальциевого обмена возрастает. Хотя физиологическое значение кальцитонина, возможно, мало, нет сомнений в его лечебном действии, особенно при атеросклерозе, гиперпаратиреозе, болезни Педжета. Последняя характеризуется ускорением и резорбции, и воссоздания костей. При этом второй процесс сопровождается дезорганизацией структуры, костей ткани, чреватой возникновением патологических процессов сдавлением окружающих тканей. Применение кальцитонина нормализует резко повышенный круговорот минеральных полипептидов. Кальцитонин может блокировать действие кальцитриола на костную ткань (рис.8.4), приводя к увеличению всасывания кальция в кишечнике без потерь этого иона из костной ткани. Обнаружение кальцитонина в ряде тканей, в частности, в кишечнике, ЦНС, дало основание предположить о его роли в качестве трансмитора. Одним из интересных эффектов проявления этой функции является способность тормозить секрецию пентагастрина. Возможно, в этом состоит его участие в регуляции работы пищеварительного тракта. Уровень кальцитонина повышается у женщин в период беременности и кормления. Это свидетельствует о его роли в предотвращении потерь организмом кальция. Однако фосфатуритическое действие этого гормона трудно согласовать с эффектом его на минерализованные ткани, поскольку снижение уровня фосфата в плазме крови способствует мобилизации кальция из костей. На этот счет Д.Темпермен и Х.Темпермен (1989) приводят провозглашенную Некноном фразу: «Мудрость организма подчас непостижима!» Период полужизни (Т1/2) кальцитонина в плазме крови составляет в среднем 5 минут. Его катаболизм осуществляется в почках. Клинических проявлений недостаточности кальцитонина не выявлено. Гиперфункция этого гормона наблюдается при медуллярной тиреокарциноме. Гипофункция возникает при условии превышения нормы кальцитонина в плазме крови (2 – 400нг/л) в тысячи раз. В действительности витамин D – это гормон. Термин «витамин D» стал условным с тех пор, когда было установлено, что основная часть потребности организма в нем (80%) удовлетворяется за счет синтеза в коже из 7-дегидрохолестерола. При этом образуется холекальциферол или иначе витамин D3. Bитамин присутствует в различных пищевых продуктах. В растениях он представлен витамином D2 или эргокальциферолом, в животных продуктах - холеферолом. Наиболее богат этим витамином рыбий жир. Суточная потребность в витамине для детей составляет 12 – 25 мкг (500-1000 МЕ), для взрослого человека она в десятки раз меньше. Обе формы витамина D лишены биологической активности до тех пор, пока в печени не произойдет их гидроминерализация с образованием 25 (ОН)-кальцеферола (рис.2.7). Далее рассмотрим метаболизм витамина D3, имея в виду его полное совпадение с таковым у витамина D2. Основная часть 25 (ОН) D3 в печени превращается в 23,25 (ОН)2 D3 и 25,26(ОН)2 D3 – неактивные метаболиты, которые сразу же экскретируются с желчью. Малая часть 25(ОН) D3 переносится кровью в почках и там, в клетках проксимальных канальцев, при участии цитохрома Р450 в митохондриальном монооксигенезном окислении превращается в активные формы 1,25 (ОН)2 D3 (кальцитриол) и 24,25 (ОН)2D3 (рис. 2.7, 8.4). B норме второй формы образуется в 10 раз больше, чем первой. Гипокальциемия, гипофосфатемия и высокий уровень паратина стимулируют активность 1-монооксигеназы 25-кальциферола образование 1,25(ОН)2D3 возрастает. При обратных изменениях этих показателей активность указанного фермента падает, и функция 24-монооксидазы 25-гидроксикальциферола начинает доминировать. Факторами прямой или опосредованной стимуляции образования кальцитриола считаются также соматотропин, пролактин, эстроген, имеющие более длительные эффекты. Эстрогены, кроме того, стимулируют биосинтез рецепторов к кальцитриолу. В период менопаузы эффективность кальцитриола снижается и всасывание кишечника затрудняется. Кальцитонин подавляет выработку 1,25(ОН)2 D3 (рис.8.4). Гидроксилирование в печени не подчинено контролю по механизму отрицательной связи. В почках продукция активных метаболитов подвергается саморегуляции этим механизмом. Повышение уровня 1,25(ОН)2 D3 тормозит гидроксилирование 25(ОН) D3 по 1-ому положению и образование 24,25(ОН)2 D3 начинает преобладать. Получившиеся активные формы в крови циркулируют в комплексе с витамином D – связывающим белком 2-глобулиновой фракции. Клетками-мишенями кальцитриола, содержащими его специфические рецепторы, являются энтероциты в тонком кишечнике, клетки канальцев почек, остеобласты в костной ткани. Для 24,25(ОН)2D мишенями являются только остеобласты. Гормональные формы витамина D3 реализуют свои эффекты по внутриклеточно – ядерному механизму через цитозольные рецепторы (рис.4.15). В комплексе с ними они проникают в ядро и регулируют активность генома. Рецепторы витамина D3, как и у стероидных гормонов, имеют несколько доменов, в том числе и ДНК-связывающий, включающий аминокислотные последовательности, образующие структуры типа «цинковых пальцев». С-концевой домен рецептора отвечает за связывание активных форм витамина D3. 1,25(ОН)2D3 по действию на уровень Са2+ в плазме крови похож на паратирин, 24,25(ОН)2D3 в этом смысле является синергистом кальцитонина. В тканях-мишенях кальцитриолу присущ ряд общих эффектов:
Всасывание кальция в энтероцитах включает как минимум три этапа: а) захват ионов ворсинчатой поверхностью клеток; б) внутриклеточный транспорт; в) выброс кальция через базально-латеральную мембрану во внеклеточную жидкость и в кровь. Кальцитриол ускоряет этот процесс за счёт изменения заряда мембран и синтеза Са2+ связывающих белков кальбиндинов, участвующих во всех стадиях этого процесса. Другой важный эффект 1,25 (ОН)2D3 на клетки кишечника заключается в повышении всасывания фосфатов. Молекулярный механизм этого эффекта неизвестен. В дистальных извитых канальцах почек кальцитриол стимулирует реабсорбцию кальция, а в проксимальных канальцах – фосфатов. Полагают, что Са2+ преодолевает мембраны клеток здесь, так же как и в энтероцитах, только Са2+ связывающие белки синтезируются другие. В костной ткани кальцитриол повышает активность остеобластов, которые начинают усиленно синтезировать остеокальцин. Последний, выступая в роли факторов хемотоксина остеокластов, стимулирует их лизирующую функцию. Резорбция минерального компонента ускоряется. Результатом всех рассмотренных эффектов является поступление кальция и фосфатов в плазму крови. Что касается 24,25(ОН)2D3, то он усиливает в остеобластах биосинтез коллагеновых белков. Это в клетке ускоряет остеогенез и поступление в костную ткань кальция и фосфатов. Их содержание в плазме крови снижается. Поскольку во многих тканях к кальцитриолу имеются рецепторы, это даёт основание говорить о наличии у него дополнительных эффектов помимо роли в гомеостазе кальция и фосфора. Ими являются усиление выработки ряда цитокинов, стимуляция клеточной дифференцировки, участие в иммуномодуляции. Рис.8.4. Контроль синтеза кальцитриола в клетках проксимальных канальцев почек и его основные функции. Кальцитриол увеличивает концентрацию кальция и фосфатов в плазме крови. Цифрами в кружочках обозначены: 1) 1-монооксигеназа 25-гидроксикальциферола; 2) Гормоны соматотропин, пролактин, эстрогены стимулируют биосинтез кальцитриола; 3) Гормон кальцитонин подавляет выработку кальцитриола; + Стимуляция; Ингибирование. Проявлением нарушений регуляции фосфорно-кальциевого обмена витамином D при его дефиците является рахит. Его можно охарактеризовать, как неспособность костного матрикса минерализоваться с нормальной скоростью. Рахит – нарушение, проявляющееся в период роста организма. Именно в это время может возникнуть несоответствие между непрерывной наработкой органического матрикса остеобластами и формированием на нём минерального компонента. Эти несовпадения могут оказаться проявлениями наследственных заболеваний, таких как кальцитриол-зависимый рахит I или II типа. В первом случае наблюдается недостаточность почечной 1-монооксигеназы 25-гидроксикальциферола (см. рис.2. ,8.4), во втором – нечувствительность клеток-мишеней к действию кальцитриола. Наследование в обоих случаях аутосомно-рецессивное. Алиментарный рахит является результатом недостатка в пище продуктов содержащих витамин D, или недостаточное воздействие солнечных лучей. В кишечнике нарушается всасывание кальция. Чтобы обеспечить костную ткань необходимым ей кальцием, увеличивается секреция паратирина, мобилизующего его из костей. При этом одновременно мобилизируются и фосфаты. Паратирин усиливает их выведение с мочой и возникает, гипофосфатемия. По мере прогрессирования процесса уровень фосфора в плазме падает до такой степени, что не может обеспечить нормальную минерализацию. Поскольку при этом продукция коллагена продолжается в обычном темпе, накапливается минерализованный остеоид. Клинические симптомы вначале едва заметны. Чаще всего это апатия, гипотония и слабость мышц. Затем ребёнок становится раздражительным. Поражение костей проявляется выбуханием лобных бугров, поздним закрытием переднего родничка, деформацией скелета (рахитические «чётки» на границе костной и хрящевой ткани рёбер и грудины, искривление нижних конечностей по О- или Х-типу). Первые зубы появляются с запозданием, они, как правило, деформированы. У взрослых людей дефицит функции витамина D3 проявляется размягчением костей, называемым остеомаляцией. Относительная недостаточность витамина D может возникать при заболеваниях печени и почек, так как эти органы принимают участие в образовании его активных форм. Причиной гипервитаминоза D может быть нерациональное применение концентрированных растворов этого витамина, используемых для профилактики и лечения рахита, туберкулёза кожи т.д. Гипервитаминоз D проявляется раздражительностью, слабостью, тошнотой, рвотой, жаждой, головными болями, потерей аппетита. Возникают характерные признаки выведения Са2+ из костей – их деминерализация (остеопороз) и склонность к переломам. Уровень кальция в крови резко повышается. Это приводит к кальцификации внутренних органов – печени, почек, лёгких, стенок сосудов и др. В медицинской практике применяют природные препараты витамина D (рыбий жир) и синтетические аналоги (эргокальциферол, холекальциферол) для профилактики и лечения рахита и для лечения других заболеваний (туберкулёз костей, кожи). Нарушение регуляции фосфорно-кальциевого обмена наблюдается и при болезни Педжета. Данное заболевание, этиология которого неизвестна, характеризуется усилением активности остеокластов, что в свою очередь, вызывает активизацию остеобластов и образование новой костной ткани. Последнее имеет часто дезорганизованную структуру. Кости истончаются, искривляются, становятся болезненными, хрупкими, могут возникать патологические переломы. Это заболевание в основном возникает у пожилых людей. Диагностике его помогает выявление чрезвычайно высокой активности щелочной фосфатазы в сыворотке крови, вследствие активации метаболической активности остеобластов. Определение этого показателя в динамике используется для контроля за течением и лечением заболевания. Этому же способствует и определение гидроксипролина в моче, как продукта метаболизма коллагеновых белков. Лечение включает применение анальгетиков и бифосфонатов, угнетающих активность остеокластов. Задание 8.1 1. Назовите величины, характеризующие в среднем количество кальция, фосфора, магния в организме человека. 2. Общие функции, выполняемые кальцием в организме. 3. Составьте схему, отразив в ней основные моменты обмена кальция в тканях и жидкостях. 4. Перечислите основные этапы образования и катаболизм паратирина. 5. Обсудите причины возникновения и симптомы гипер- и гипопаратиреоза. 6. Перечислите основные эффекты кальцитонина. 7. Назовите факторы, контролирующие биосинтез и секрецию кальцитриола. 8. Обсудите проявление дефицита витамина D3 в организме детей и взрослых. 9. Ответьте на вопросы.
Задание 8.2. Решите тесты:
А. Энтероциты Б. Остеобласты В. Клетки дистальных извитых канальцев почек Г. Гепатоциты Д. Клетки проксимальных канальцев почек
А. Освобождение Са2+ из цистерн цитоплазмы клеток и митохондрий Б. Всасывание Са2+ в кишечнике В. Реабсорбцию Са2+ в дистальных извитых канальцах почек. Г. Выделение Са2+ через потовые железы Д. Резорбцию минерального компонента в костной ткани
1. Кальцитонину А. Индукция биосинтеза различных 2. Кальцитриолу Са2+-связывающих белков 3. Пратирину Б. Стимуляция функции остеокластов 4. 24,25(ОН)2-кальциферолу опосредованно В. Инактивирующее влияние на остеокласты Г. Ускорение биосинтеза коллагеновых белков в остеобластах
А. Деформации скелета Б. Самопроизвольные переломы костей В. Позднее прорезывание зубов Г. Остеопороз Д. Позднее закрытие родничков черепа
Задание 8.3. Решите задачу: У мужчины 38 лет наблюдается мышечная слабость и атрофия мышц. Ухудшилась память, он часто впадает в депрессию. В плазме крови повышен уровень Са2+ и снижено содержание фосфатов. Иммунореактивный паратирин в сыворотке крови составляет 150 мг/л, что значительно выше нормы (10 – 65 мг/л). Рентгенологически выявлена деструкция костной ткани. Укажите патологию, для которой характерны данные признаки. |