Методичка по гормонам. Учебнометодическое пособие для самостоятельной работы студентов медицинских вузов Москва 2007 Гормоны сигнальные молекулы
 Скачать 1.02 Mb.
|
|
6. Гормоны поджелудочной железы, надпочечников В поджелудочной железе выделяют ацинарную (экзокринную) и инкреторную ткани. Вторая представлена совокупностью островков Лангерганса (около 1 миллиона). Они составляют только 2 – 3% массы железы. При этом объем крови, доставляемый к ним, в 5 – 10 раз превышает кровоснабжение экзокринной ткани. Гормоны, вырабатываемые в эндокринном отделе (см. табл. 6.1), через панкреатическую вену и v.portae попадают в печень, где проявляются многие их эффекты. Поступая затем в печеночную вену, они оказываются в большом круге кровообращения и добавляются в другие ткани-мишени. Островки Лангерганса содержат четыре типа клеток, каждый из которых вырабатывает свои гормоны. Клетки А-типа (α-клетки) секретируют глюкагон, В-типа (β-клетки) выделяют инсулин, D-типа (δ-клетки) синтезируют панкреатический соматостатин, F (ƒ)-клетки нарабатывают панкреатический полипептид. Инсулин синтезируется на рибосомах ШЭР β-клеток в виде препроинсулина (104 АМК остатка, Mr 11,5 кДа), который содержит сигнальный пептид (20 аминоацилов). Этот пептид направляет полипептидную цепь внутрь эндоплазматического ретикулума, где после его отщепления и замыкания трех дисульфидных матинов образуется проинсулин с 84 аминокислотными остатками в своем составе (рис. 6.1). Рис. 6.1. Схема строения молекулы препроинсулина, проинсулина, инсулина. Показано последовательное превращение предшественников в инсулин (имеет две межпочечные –S-S-связи и одну внутри А-цепи). Цифрами в кружочках показаны количества АМК остатков в фрагментах полипептидной цепи. Последний поступает в комплекс Гольджи и депонируется в клеточных везикулах – β-гранулах. В этих гранулах от проинсулина отщепляется С-полипептид (33 АМК остатка) и образуется зрелый инсулин. Молекула инсулина состоит из 51 аминоацила, образующих две полипептидные цепи (А-цепь из 21 аминокислотного остатка и В-цепь с 30-ю остатками), соединенных двумя полипептидными связями. Кроме того, в А-цепи есть еще один внутрицепочечный дисульфидный мостик (рис. 6.1). В гранулах инсулин сохраняется в форме мономеров, димеров, гексамеров. Гексамерная структура его стабилизируется двумя ионами цинка (рис. 6.2.), которые связываются с остатками гистидина (№ 10) β-цепей. Здесь же аккумулируется и С-полипептид. Рис. 6.2. Условная схема гексамера зрелого инсулина с двумя ионами цинка. Таблица 6.1. Гормоны, вырабатываемые клетками островков Лангерганса поджелудочной железы
Выделение инсулина и С-полипептидов из гранул осуществляется методом экзоцитоза. Скорость секреции зависит от глюкозо-сенсорной функции β-клеток островков Лангерганса. Поступая из крови в эти клетки с участием Глют-2, глюкоза фосфорилируется глюкокиназой в глюкозо-6-фосфат. Повышение ее концентрации и катаболизм приводит к стимуляции биосинтеза АТФ. В результате АТФ-зависимых К+-каналы закрываются, потенциалзависимые Са 2+-каналы открываются. К+ и Са2+ инициируют слияние β-гранул с плазматическими мембранами и выделение инсулина во внеклеточный матрикс (рис. 6.3). Рис. 6.3. Схема стимуляции глюкозой секреции инсулина β-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы. И – инсулин, ВКМ – внеклеточный матрикс. Выработку инсулина стимулирует адреналин через β2-рецепторы. В высоких концентрациях такими же эффектами обладают глюкокортикоиды, эстрогены, соматотропин. Через α2-рецепторы адреналин подавляет секрецию инсулина (см. рис. 6.4). В крови олигомеры инсулина распадаются. Период его полусуществования в ней (Т1/2) составляет 6 – 10 минут, однако продолжительность действия в тканях-мишенях может быть значительно больше. Т1/2 С-полипептида равняется 30 – 40 минутам. Катаболизм инсулина происходит в печени и частично в почках после восстановления в нем остатков цистеина. Это происходит под действием фермента инсулинпротеиназы (инсулиназы). В кровеносном русле инсулин циркулирует в свободном или связанном с белками состоянии. Во втором случае он выявляется в β-глобулиновой фракции плазмы. Свободный инсулин влияет на метаболизм всех инсулинчувствительных тканей, а связанный только на жировую. К инсулинзависимым тканям относят печень, скелетные мышцы, соединительную ткань, включая жировую. Не зависят от инсулина метаболические процессы в нервной ткани, эритроцитах. Рецепторы инсулина в клетках-мишенях обладают аутотирозинкиназной активностью (рис. 4.1, 4.12). После взаимодействия с гормоном он инициирует передачу сигналов по Ras-пути, подробно рассмотренному в главе 4 (стр. ). Вместе с тем, существует предположение о множественности механизмов действия инсулина с учетом того, что он регулирует разные, порой не связанные друг с другом, процессы. Общая оценка эффектов инсулина может быть краткой: он усиливает анаболизм и угнетает катаболизм (см. табл. 6.2). Инсулин – главный регулятор гомеостаза глюкозы. Он также играет важную роль в регуляции обмена липидов и белков. Таблица 6.2. Основные эффекты инсулина в тканях-мишенях
Более подробное обсуждение эффектов инсулина стоит начать с его участия в регуляции углеводного обмена. В фокусе регуляции этого обмена находится содержание глюкозы в плазме крови. В норме оно составляет 3,3 – 5,5 ммоль/л. Величина менее 3,3 ммоль/л оценивается как гипоглюкоземия, а превышающая 5,5 ммоль/л свидетельствует о гиперглюкоземии. Почечный порог глюкозы в крови составляет 8 – 10 ммоль/л, при превышении которого она может обнаруживаться в моче (глюкозурия). Поддержание глюкозы в крови на нормальном уровне зависит от соотношения процессов ее поступления и удаления. В случае гипоглюкоземии многие гормоны-регуляторы углеводного обмена (адреналин, глюкагон, кортизол, йодтиронины и др.) стимулируют первые и тормозят вторые (рис. 6.4). В этом состоит их гипергликемизирующее действие. Содержание глюкозы в клетках тканей и органов значительно ниже, чем в плазме крови. Следовательно, удаление ее в них идет диффузией в направлении падения градиента концентрации. Оно осуществляется с участием белков-переносчиков и называется облегченной диффузией. В клетках печени и головного мозга скорость этого транспорта регулируется уровнем глюкозы в крови (рис. 6.4). В мышцах и жировой ткани облегченная диффузия глюкозы ускоряется инсулином (рис. 6.4). Гормон осуществляет свой контроль путем включения «в работу» специальных белков-переносчиков. Их еще называют глюкозные транспортеры (Глют). В различных тканях и органах обнаружено пять видов глюкозных транспортеров (табл. 6.3). Все они имеют сходное строение и получают номера (1 – 5) по мере их открытия. В каждом из них выделяют по несколько доменов. Эти белки способны располагаться в мембранах, пересекая их несколько раз. Инсулинзависимыми являются лишь Глют-4, обнаруженные в адипоцитах, миоцитах и кардиомиоцитах (см. табл. 4.4, 6.3). В отсутствие инсулина они находятся в специальных гранулах (рис. 4.13). При поступлении сигнала гормона последние перемещаются к плазматическим мембранам и сливаются с ними. При этом происходит встраивание белков-транспортеров в мембраны. Далее экстрацеллюлярные домены Глют-4 связывают глюкозу. Последующие их конформационные изменения обеспечивают перемещение глюкозы к их интрацеллюлярным доменам, а затем и ее освобождение внутрь клеток. В случае прекращения передачи инсулинового сигнала Глют-4 возврвщаются в гранулы цитоплпзмы и поступление глюкозы в клетки-мишени приостанавливается. Таблица 6.3. Эффекты инсулина на транспортные системы глюкозы (Глют) в клетках различных тканей
Хотя инсулин напрямую не влияет на диффузию глюкозы в клетки печени, он делает это опосредованно. Реализуя свои сигналы в гепатоцитах, гормон активирует гексокиназу и способствует ингибированию глюкозо-6-фосфатазы (рис. 6.5). Количество свободной глюкозы в печени снижается, диффузия ее сюда из крови ускоряется. Следует отметить, что инсулин стимулирует все процессы утилизации глюкозы в клетках тканей (рис. 6.4), влияя на их ферменты (рис. 6.5): а) Активирует гликонеогенез в печени, почках, мышцах. б) Активирует дихотомический путь распада глюкозы до CO2 и H2O с извлечением энергии в различных тканях и органах. в) Активирует пентозофосфатный путь распада глюкозы с образованием НАДФ·Н + Н+, используемого для ряда синтезов, в том числе и жирных кислот, холестерола (многие ткани и органы). г) Активирует липогенез в жировой ткани, печени. д) Активирует протеиногенез в скелетных мышцах, сердце, печени. Напротив, инсулин подавляет процессы, способствующие образованию свободной глюкозы и ее поступлению в кровь (рис. 6.4, 6.5): а) Задерживает распад гликогена в печени, почках. б) Замедляет реакции глюконеогенеза в этих органах. В результате инсулин снижает уровень глюкозы в крови до нормальных величин (гипогликемизирующий эффект). Рис. 6.4. Процессы, обеспечивающие поступление глюкозы в кровь (слева). Процессы, способствующие ее удалению из крови и последующему использованию в тканях (справа). + Активизирующее влияние гормонов − Тормозящее действие гормонов Внутриклеточные эффекты инсулина, стимулирующие утилизацию глюкозы, реализуются по Ras-пути (рис. 4.12) и проявляются изменениями активности различных доменов. Его сигналы могут привести к их активированию или ингибированию, а через факторы транскрипции индуцировать или репрессировать биосинтез многих мРНК и ферментов (рис. 6.5). Рис. 6.5. Способы регуляции инсулином активности ферментов углеводного и липидного обменов. Относительно липидного обмена следует отметить, что эффекты инсулина здесь в большинстве своем противоположны действиям других гормонов-регуляторов. Стимулируемое инсулином поглощение глюкозы адипоцитами (рис. 4.13) способствует превращению ее в ТАГ. При этом он ускоряет и биосинтез жирных кислот – субстратов липогенеза и обеспечивает за счет индукции синтеза ферментов гликолиза образование ДАФ, превращающегося в глицерол-3-фосфат (рис. 6.5). Повышение скорости биосинтеза жирных кислот достигается стимуляцией «работы» цитратного челночного механизма, транспортирующего ацетил-КоА из матрикса митохондрий в цитозоль. Он активирует и ферменты – участники этого механизма цитратсинтазу и малатдегидрогеназу, декарбоксилирующую «малик-фермент». Кроме того, инсулин индуцирует биосинтез пальмитатсинтазы I и способствует активированию ацетил-КоА-карбоксилазы (рис. 6.5), нарабатывающей малонилы-КоА. Дефосфорилированная форма этого фермента активна. Инсулин способствует количественному преобладанию этой формы двумя путями. С одной стороны он активирует фосфодиэстеразу, снижая уровень 3', 5' цАМФ (рис. 4.12), с другой стороны стимулирует функцию протеинфосфатазы (рис. 6.5). Повышая уровень малонилов-КоА – аллостерических ингибиторов ацилкарнитин-трансферазы I, инсулин подавляет β-окисление жирных кислот. Он также замедляет распад триацилглицеролов (липолиз) в адипоцитах и др. клетках за счет репрессии синтеза тканевой липазы или ускоряя ее дефосфорилирование (механизм здесь тот же, что и выше рассмотренный для ацетил-КоА-карбоксилазы, хотя результат противоположный – дефосфорилированная липаза неактивна). Снижение скорости биосинтеза кетоновых тел (кетогенеза) в гепатоцитах, как один из эффектов инсулина, наблюдается в связи с дефицитом ацетилов-КоА – субстратов этого процесса. Гормон достигает этой цели, замедляя β-окисление жирных кислот (см. выше), ускоряя реакции цитратного цикла (рис. 6.5), усиливая биосинтез жирных кислот (см. выше). Активирнуя ГМГ-КоА-редуктазу, инсулин в стероидогенных тканях усиливает биосинтез холестерола – субстрата гормонов, желчных кислот, витамина D3. Инсулин оказывает анаболическое действие, влияя на белковый обмен. В мышцах он стимулирует поступление в клетки нейтральных аминокислот – субстратов биосинтеза белков и этим активируют протеиногенез (рис. 6.3, 6.4). Кроме того, инсулин стимулирует сборку рибосом и их участие в трансляции. Долговременные его эффекты связаны с усилением синтеза ДНК, РНК и митотической активности клеток инсулинзависимых тканей. При недостаточности инсулина в организме или при отсутствии ответов на его сигналы в тканях-мишенях возникает сахарный диабет. Примерно у 10% больных развивается инсулинозависимый диабет I типа. У 90% болеющих развивается инсулиннезависимы диабет II типа. По заключению экспертов Всемирной организации здравоохранения (1981) сахарный диабет – синдром хронической гиперглюкоземии, развивающейся вследствие абсолютного или относительного дефицита инсулина и проявляющейся
и развитием характерных осложнений (острых и хронических). Инсулин играет важную роль и как гормон, и как медикаментозное средство, поскольку ≈5% людей болеют сахарным диабетом и ≈5% к нему предрасположены. Причинами инсулинзависимого диабета могут быть:
У больного инсулиннезависимым сахарным диабетом синтез этого гормона не нарушен, но ткани-мишени не реагируют ни на свой, ни на введенный извне в виде инъекций инсулин. В основе развития этого диабета лежат:
Лечение больных со второй формой диабета инсулином оказывается малоэффективным. Ранние симптомы заболевания связаны с дефицитом функции инсулина.
Поздние осложнения сахарного диабета связаны в основном с повышением уровня глюкозы в крови и неферментативным гликозилированием белков. Гликозилируются белки плазмы крови (липопротеины, гемоглобин и др.), внеклеточного матрикса стенок сосудов (коллаген, эластин и др.), базадьных мембран (коллаген и др.). Белки становятся функционально неполноценными. Базальные мембраны утолщаются, эластичность артерий утрачивается. В почках, сетчатке глаза это проявляется нефро- и ретинопатией. При поражении периферических сосудов конечностей возникают трофические язвы, трудно поддающиеся лечению. Этому же способствует лизилирование гемоглобина, сопровождаемое гипоксией. Взаимодействие с глюкозой липопротеинов (ЛНП), богатых холестеролом, затрудняет их метаболизм в эндотелтоцитах и может инициировать развитие атеросклероза или отягощать его течение, если он до этого уже был. Причиной поздних осложнений сахарного диабета является повышение скорости превращения глюкозы в условиях ее избытка в сорбитол (рис. 6.6). Рис. 6.6. Реакция превращения глюкозы в сорбитол. Сорбитол плохо проходит через плазматические мембраны и накапливается в клетках (шванновские в нервной ткани, эритроциты, семенники, сетчатка, хрусталик и т. д.). Наблюдается осмотическое набухание клеток. В результате появляются диабетический полиневрит, катаракта хрусталиков с ухудшением зрения. Неспецифическими проявлениями сахарного диабета являются кожный зуд, ослабление регенерации, из-за чего часто возникают дерматиты, гнойные осложнения ран, фурункулы, карбункулы, гингивиты, стоматиты, пародонтиты. При длительном безуспешном лечении воспалительных заболеваний полости рта стоматолог может предположить существование сахарного диабета, который порой развивается исподволь. |