26-06-2015-Методичка_самостоятельная _работа_рус 2015. Учебное пособие для самостоятельной работы для студентов специальности Фармация очной и заочной форм обучения
 Скачать 1.66 Mb.
|
|
ТЕМА 15. ИСПОЛЬЗОВАНИЕ СОВРЕМЕННЫХ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ В ПРОИЗВОДСТВЕ ТАБЛЕТОК. Цель: Расширить знания о современных вспомогательных веществах, которые используются при получении таблеток. ВОПРОСЫ ДЛЯ САМОСТОЯТЕЛЬНОЙ РАБОТЫ 1. Вспомогательные вещества в производстве твердых лекарственных форм. 2. Наполнители. Ассортимент, свойства и применение. 3. Современные связующие вещества впроизводстве таблеток. 4. Виды и применение коррегирующих веществ в производстве таблеток. 5. Современные суспензионные покрытия для таблеток. ИНФОРМАЦИОННЫЙ МАТЕРИАЛ Производство таблеток, как правило, за редким исключением связано с использованием вспомогательных веществ независимо от способа получения таблеток (прямое прессование или таблетирование после предварительного гранулирования). Вспомогательные вещества, входя в состав любой лекарственной формы, играют большую роль, и производители лекарственных препаратов постоянно работают над совершенствованием свойств и повышением их качества. Использование современных вспомогательных веществ позволяет расширить номенклатуру таблеток, изготавливаемых различными способами. В зависимости от своего назначения все вспомогательные вещества можно разделить на несколько самостоятельных групп. Однако такое деление условно, так как некоторые из этих веществ одновременно выполняют несколько функций, и соответственно, относятся к разным группам. В настоящее время химической промышленностью выпускается достаточно широкий ассортимент вспомогательных веществ для таблеточного производства. Наполнители применяются для обеспечения необходимой массы таблеток при малых дозировках лекарственных веществ. В случае прямого прессования смеси они могут проявлять также связующие и улучшающие скольжение свойства. Помимо различных марок лактозы, глюкозы, кальция гидрофосфата, сорбита и крохмала широко используется микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ). При этом МКЦ благодаря химической чистоте и низкому влагосодержанию обеспечивает получение таблеток, характеризующихся высокой химической стойкостью и стабильностью окраски. 87 Микрокристаллическая целлюлоза за рубежом выпускается под торговой маркой Avicel ® PH. В производстве таблеток используется несколько сортов микрокристаллической целлюлозы марки Avicel: МКЦ сорта Avicel РН - 101 (с размером частиц 50 mm) наиболее широко применяется при производстве таблеток прямым прессованием или с использованием влажного гранулирования; МКЦ сорта Avicel PH-102 (с размером частиц 90 mm) обладает такой же степенью прессуемости, как и МКЦ сорта Avicel PH -101, но при этом благодаря меньшей дисперсности она улучшает текучие свойства порошков, что способствует более полному заполнению матрицы гранулятом в процессе таблетирования; МКЦ сорта Avicel PH-103 характеризуется меньшим содержанием влаги по сравнению с другими сортами МКЦ и идеально подходит для таблетирования влагочувствительных веществ; МКЦ сорта Avicel PH-105 имеет наименьшую степень дисперсности и применяется при таблетировании грубодисперсных, гранулированных или кристаллических веществ прямым прессованием. Её также применяют в смеси с Avicel PH -101 или Avicel PH-102 для обеспечения необходимой текучести и/или прессуемости. Для достижения необходимой силы сцепления при небольших давлениях к лекарственным субстанциям прибавляют связующие вещества, которые при заполнении межчастичных пространств увеличивают площадь контактируемых поверхностей. Так, поливинилпирролидон (ПВП) широко используется в таблеточном производстве и приводится в USP (The United State Pharmacopoeia) и BP (British Pharmacopoeia), соответственно, как "Повидон"/"Поливидон" (растворим в воде) и "Кросповидон"/ "Сополивидон" (не растворим в воде). ПВП выпускается под разными торговыми марками, а именно: Плаздоны (водорастворимые), Полиплаздоны (водонерастворимые, фирма - производитель - ISP, США) и Коллидоны (как водорастворимые, так и водонерастворимые, фирма – производитель - BASF, Германия). Преимуществами использования повидонов является легкая их растворимость в воде и спирте, а также их способность улучшать растворение и биодоступность лекарственных веществ (антибиотиков, анальгетиков, химиотерапевтических средств) за счет образования водорастворимых комплексов. Повидоны могут использоваться как в сухом виде, так и в виде растворов. Существует несколько типов Плаздонов в зависимости от константы "К" - величины, характеризующей вязкость раствора: Тип повидона Величина "К" Рекомендуемое содержание в таблетке, % Plasdone K-25; 24-26 3-5 % Plasdone 29-32 3-5 % 88 K 29/30; Plasdone K-90; 85-95 1-3 % Plasdone S-630 - 5-7 % Фирмой BASF (Германия) выпускаются Коллидоны пяти типов с различной молекулярной массой и разным гранулометрическим составом: Коллидон 12 PF («PF» - «pyrogenfreе» - «апирогенный»); Коллидон 17 PF; Коллидон 25; Коллидон 30; Коллидон 90 F («F» - от англ. «fein» - «мелкий»). Первые два типа коллидона не используются в таблеточном производстве. В то же время Коллидон 25 с молекулярной массой 28000- 34000 - идеальное связующее при использовании его в количестве 2-5 % от массы таблетки. При этом он обладает также разрыхляющими, скользящими свойствами и способствует улучшению биодоступности лекарственных веществ. Корригирующие вещества добавляют в состав таблеток с целью улучшения их вкуса, цвета и запаха. Корригирующие вещества имеют большое значение в детской медицинской практике. Установлено, что эффективное терапевтическое средство, имеющее неприятный вкус, у детей оказывает во много раз меньший эффект или вообще не оказывает лечебного действия. Необходимо учитывать возможность изменения всасываемости ЛВ из корригированных лекарственных форм. В качестве корригирующих веществ в настоящее время предложены к применению природные и синтетические вещества в виде растворов, сиропов, экстрактов, эссенций. Из сиропов особенно распространены сахарный, вишневый, малиновый; из подслащивающих веществ — сахароза, лактоза, фруктоза, сорбит, сахарин. Наиболее перспективным является сорбит — заменитель сахарозы, который образуя вязкие растворы, стабилизирует некоторые ЛВ. Помимо указанных веществ, для исправления вкуса используют различные ВМС, макромолекулы которых как обволакивают молекулы ЛВ и вкусовые рецепторы языка. К ним относятся агар, альгинаты, МЦ, пектины. Корригирующим действием обладают и эфирные масла: мятное, анисовое, апельсиновое. Красители добавляют для улучшения внешнего вида таблеток, а также для обозначения терапевтической группы лекарственных веществ, например снотворных, ядовитых. Кроме того, некоторые красители являются стабилизаторами светочувствительных лекарственных веществ. Красители, разрешенные к применению в фармацевтической технологии, классифицируются на группы: • минеральные пигменты (титана диоксид — белый пигмент, железо оксид), которые используются в виде тонкоизмельченных порошков; 89 • красители природного происхождения (хлорофилл, каратиноиды), хотя они имеют следующие недостатки: низкая красящая способность, невысокая устойчивость к свету, окислителям и восстановителям, к изменению рН, температурным изменениям; • синтетические красители: индиго (синего цвета), тартразин (желтый), кислотный красный 2С, тропеолин, эозин. Иногда применяют смесь индиго и тартразина, которая имеет зеленый цвет. Покрытие таблеток оболочками обеспечивает не только защитную, но и многие другие функции. Из всех существующих в настоящее время видов покрытий наиболее востребованными являются пленочные покрытия, имеющие перед остальными целый ряд преимуществ. Всё большую популярность приобретают дисперсные пленочные покрытия. В состав дисперсных покрытий обычно входят полимер, краситель и/или пигмент, скользящее вещество. В таблеточном производстве широко используется покрытие Opadry II. В его состав входят в качестве пленкообразователя - гидроксипропилметилцеллюлоза, в качестве пластификатора - полиэтиленгликоль, придающий помимо пластифицирующего действия блеск таблетке, и триацетин, помимо пластифицирующего действия уменьшающий образование пены в процессе приготовления суспензии, пигменты - двуоксись титана, а также полисахариды: лактоза, мальтодекстрин, полидекстроза. Преимуществами использования Opadry II перед традиционно используемыми пленкообразователями является - быстрота изготовления суспензии и легкость её нанесения, а также отсутствие в составе покрытия консервантов и отходов в виде нерастворимых осадков. Немаловажным является и сокращение времени нанесения покрытия за счет возможного увеличения концентрации суспензии, что облегчает нанесение оболочки на хрупкие и непрочные таблетки, а также на таблетки, содержащие влаго- и светочувствительные лекарственные вещества. Следует отметить также превосходное прилипание пленки к таблеткам, что находит применение в затруднительных случаях, в частности, при покрытии таблеток с гидрофобными лекарственными веществами (ибупрофен и др.). И наконец, следует отметить увеличение сроков годности таблеток с покрытием на основе Opadry II вследствие большей стабильности лекарственной формы. Резюмируя вышеизложенное можно заключить, что расширение перечня вспомогательных веществ, применяемых при производстве таблеток, за счёт введения в их ассортимент современных наименований расширяет технологические возможности создания качественной таблетированной продукции, отвечающей всем существующим требованиям. ТЕСТЫ ДЛЯ КОНТРОЛЯ САМОСТОЯТЕЛЬНОЙ РАБОТЫ 1. Для обеспечения необходимой массы таблеток применяются различные наполнители. Выберите наиболее часто использующийся наполнитель: 90 A. МКЦ; B. глюкоза; C. кальция фосфат; D. сорбит; Е. все перечисленные. 2. В современном таблеточном производстве в качестве связующего вещества используются плаздоны. К производным какого полимера они относятся? A. ПВП; B. МКЦ; C. ГПМЦ; D. альгинаты; Е. МЦ. 3. К корригирующим веществам, которые добавляют в состав таблеток, относятся: A. сиропы; B. подсластители; C. пектины; D. эфирные масла; Е. все перечисленные. 4. В синтетических красителям природного происхождения относятся: A. титана диоксид; B. железа оксид; C. каротиноиды; D. индиго; Е. эозин. 5. Какой тип коллидон не используется в таблеточном производстве: A. коллидон 12 PF («апирогенный»); B. коллидон 25; C. коллидон 30; D. коллидон 90 F; Е. все перечисленные. 6. Красители добавляют для улучшения внешнего вида таблеток, для стабилизации светочувствительных лекарственных веществ, а также для: A. улучшения технологических свойств; B. обозначения терапевтической группы; C. улучшения лечебного действия; D. коррекции вкуса и запаха; Е. улучшения силы сцепления частиц. 7. Из всех существующих в настоящее время видов покрытий наиболее употребляемыми являются покрытия: А. пленочные; B. дражированные; C. прессованные; 91 D. растворимые в желудке; Е. все перечисленные варианты. РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА 1. Башура Г.С.. Вспомогательные вещества и их роль в создании лекарственных форм / Г.С. Башура, В.А. Оридорога. Технология и стандартизация лекарств. - Х.: ООО "Рирег", 1996. - С. 317-411. 2. Допоміжні речовини в технології ліків: вплив на технологічні, споживчі, економічні характеристики і терапевтичну ефективність: навч. посіб. для студ. вищ. фармац. навч. закл. / авт.-уклад. : І.М. Перцев, Д.І. Дмитрієвський, В.Д. Рибачук та ін.; за ред. І.М. Перцева. –Х. : Золоті сторінки, 2010. – 600 с. 3. Перспективи створення та розвитку твердих лікарських форм пролонгованої дії / В.І.Чуєшов, В.О.Заболотний, О.В.Супрун, Є.В.Гладух, Л.О.Бобрицька // Вісник фармації. - 1998. - № 2 (18). - С. 58-64. 4. Штейнгард М. В. Твердые лекарственные формы пролонгированного действия / М. В. Штейнгард, Н. А. Казаринов // Технология и стандартизация лекарств. – Х. : ООО «Рирег», 1996. – С. 587-602. ТЕМА 16. ПОЛУЧЕНИЕ ТВЕРДЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ С ПРОЛОНГИРОВАННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ ДЕЙСТВУЮЩЕГО ВЕЩЕСТВА Цель: Изучить особенности технологии получения таблеток и капсул с модифицированным высвобождением действующих веществ. ВОПРОСЫ ДЛЯ САМОСТОЯТЕЛЬНОЙ РАБОТЫ 1. Цель создания препаратов пролонгированного действия. 2. Способы модификации высвобождения действующих веществ из лекарственной формы. 3. Нанесение покрытий для изменения скорости высвобождения действующего вещества. Виды покрытий. 4. Многослойные таблетки. 5. Механизмы высвобождения субстанций из лекарственной формы . 6. Пролонгирование путем формирования матриц. 7. Полимеры для образования матриц. ИНФОРМАЦИОННЫЙ МАТЕРИАЛ Создание высокоэффективных лекарственных препаратов и снижения до минимума их возможного нежелательной действия на организм является главной задачей биофармации как экспериментально - теоретической основы фармацевтической технологии. Учитывая физико-химические свойства 92 лекарственных и вспомогательных веществ, вид лекарственной формы и технологические приемы, можно контролировать скорость и степень всасывания действующего вещества, его распределение в тканях и выведение, то есть достигать постоянного поддержания уровня терапевтических концентраций в крови, оптимальной биодоступности, следовательно, и эффективности препарата. Пролонгация как биофармацевтический прием признана в мировой фармации и является надежным способом повышения эффективности и безопасности фармакотерапии для препаратов, которые уже существуют и широко используются в медицине. Одновременно выбор оптимальной лекарственной формы и использование рационального способа введения лекарств в организм больного зачастую также определяет клиническую эффективность лечения. Препараты с пролонгированным высвобождением предназначаются для достижения следующих целей: 1. Быстрого достижения в организме терапевтической концентрации лекарственного вещества и поддержания ее в течение длительного времени (не менее 8 - 12 час.), что невозможно при введении лекарств в обычной форме; 2. Сокращение числа приемов лекарств до 1-2 раз в сутки; 3. Снижение дозировки лекарственного вещества, необходимой для достижения терапевтического эффекта путем более полного и рационального ее использования; 4 . Уменьшение до минимума побочных эффектов и нежелательных проявлений; 5 . Экономия времени обслуживающего персонала путем замены многократных приемов одним ежедневным, что имеет практическое значение для лечения больных в условиях стационара и т.д. Выделяют три основных способа пролонгации действия лекарственных средств: химический, физиологический и технологический. Химический предусматривает введение в организм модифицированного действующего вещества по сравнению с исходным. Физиологический способ пролонгации достигается посредством использования рецептур, составленных из действующего вещества и препаратов, которые замедляют всасывание, инактивацию и выведение активного вещества из организма или сенсибилизируют биологические структуры - мишени. Технологические способы пролонгации базируются на оптимальном подборе составляющих веществ для разработки лекарственного препарата, использовании специальных технологических приемов и операций с использованием современного промышленного оборудования. Для создания современных препаратов с модифицированным высвобождением субстанции используются разнообразные технологические приемы, которые позволяют продлить высвобождение действующего вещества в течение прохождения ЛП через отделы ЖКТ. В настоящее время на зарубежном рынке лекарственных препаратов является широкий набор различных видов твердых лекарственных форм 93 длительного действия, начиная с более простых таблеток, капсул и драже до более сложных - терапевтических систем с саморегуляцией, осуществляющих точно запрограммированное высвобождение лекарственного вещества. Современная история твердых лекарственных форм с модифицированным высвобождением началась в 1971 г., когда в лечебную практику была внедрена терапевтическая система «ОРОС», содержащая лекарственное вещество (или смесь веществ), которое выделяется непрерывно с заранее установленной постоянной скоростью в определенном месте в течение длительного времени. Несмотря на разнообразие форм с модифицированным высвобождением, наиболее распространенными являются таблетки и капсулы благодаря простоте и экономичности технологического процесса. Существует огромное количество технологических приемов их получения, но в основе лежат нанесение оболочек, образование матриц-носителей и комбинации обоих приемов. Процесс нанесения оболочек осуществляют различными способами. Подбор оптимального состава смеси для покрытия позволяет модифицировать высвобождение субстанции. Для нанесения оболочки возможно использование фосфолипидных, хитозановых, целлюлозных покрытий. Широкого использования приобрели пленочные покрытия на основе полиакрилатов. Метакриловые смолы выпускаются немецкой фирмой Rohm Pharma под торговой маркой Eudragit . В зависимости от строения радикалов они имеют разнообразные свойств. В последнее время рынок желудочно- и кишечно-растворимых пленочных покрытий пополнился продуктами фирмы Colorcon: акрилатами на основе водной дисперсии под торговым названием Acryl - EZE , поливинилацетил фталатами - Sureteric и Opadry , водной дисперсией этилцеллюлозы Surelease . Нанесение покрытия позволяет получить не только таблетки в оболочке, но и применять различные технологические приемы получения твердых дозированных форм с модифицированным высвобождением. Например, гранулы и микрокапсулы с последующим прессованием в таблетки или заключением в капсулы, получение смешанных таблеток, состоящих из микрогранул с покрытием и порошковой частью композиции. Посредством получения многослойных таблеток можно добиться пролонгации действия лекарственного вещества. Очевидно, что сначала обеспечит действие доза вещества, помещенная в оболочке, а затем (допустим, через 3 ч) начнет проявлять эффект доза того же лекарственного вещества, расположенная в середине таблетки. Если в слоях таблетки будут находиться разные лекарственные вещества, то действие их проявится дифференцированно, последовательно, в порядке растворения слоев. По механизму высвобождения пролонгированные препараты можно разделить на группы: препараты с периодическим высвобождением ДВ; препараты с постоянным высвобождением ДВ. 94 В первом случае происходит высвобождение действующего вещества в две стадии. Поэтому такие пролонгированные препараты называют препаратами повторного воздействия. В них одна доза отделена от другой. Методы разделения могут быть различными: нанесение пленки, двухслойное прессование, дражирование. Препараты с постоянным временем высвобождения более эффективны, поскольку обеспечивают постоянную, близкую к терапевтической, концентрацию ДВ в организме. Для этого используется второй из наиболее распространенных и простых способов пролонгации - получение матриц. В матричных системах вспомогательные вещества образуют сетчатую структуру (матрицу), в которой равномерно распределено лекарственное вещество. Матрица может медленно растворяться в ЖКТ или выводиться из организма неизменной в виде пористой массы, поры которой заполнены жидкостью. Она является барьером, который ограничивает контакт лекарственного вещества с жидкостями организма и контролирует ее высвобождения. Получают матричные лекарственные формы как методом прямого прессования, так и путем грануляции. В зависимости от природы вспомогательных веществ различают гидрофильные, гидрофобные, инертные и неорганические матрицы. Гидрофобные ( липидные ) матрицы получают из натуральных восков , например , карнаубского воска , синтетических моно - , ди-и триглицеридов - эфиров миристиновой, пальмитиновой и стеариновой кислот, гидрированных растительных масел, высших жирных спиртов . Инертные матрицы состоят из нерастворимых полимеров, таких как поливинилхлорид, полиэтилен, амилнатрийполиетилен, сополимеров винилацетата и винилхлорида, этилцеллюлозы, микрокристаллической целлюлозы и др. Часто используются комбинированные матрицеобразователи. Например, сополимеры акациевой камеди с акриламидом, альгинатов с эудрагитом, комплексы поли- или полиметакриловой кислоты с полиэтиленгликолем и другие. Для приготовления гидрофильных матриц применяют набухающие полимеры (гидроколлоиды): производные целлюлозы - гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксиэтилметилцелюлозу, альгиновую кислоту и ее соли, например, натрия альгинат ; хитозан ; агар - агар ; поливинилпирролидон ; полимеры акриловой кислоты, ксантановую камедь и другие. Гидрофильные носители изготавливаются из веществ, которые разбухают в воде и образуют гидрогели, которые вследствие высокой вязкости задерживают диффузию растворенного лекарственного вещества. Высвобождение ДВ из гидрофильной матричной системы на основе гидроколлоида включает стадию смачивания полимерного носителя, его гидратацию, образование геля, набухание и растворение. В то же время, другие составляющие лекарственной формы также будут смачиваться, 95 растворяться и диффундировать из матрицы в окружающую среду. Способ высвобождения ДВ зависит от его природы и свойств. Если ДВ растворяется в воде, высвобождение происходит путем диффузии через образованный полимером гель. При использовании нерастворимой в воде субстанции - путем эрозии. Одним из видов гидрогелей является полимер под торговой маркой Carbopol, который является высокомолекулярным соединением на основе мономеров акриловой кислоты с высокой молекулярной массой со сшитыми линейными цепями. В качестве носителей для пролонгирования форм все активнее используются альгинаты, что получают из бурой морской водоросли ламинарии. Это природные полисахариды, молекулы которых построены из остатков β -D- мануроновой ( И ) и α - L - гулуроновой (II) кислот. Среди многообразия продуктов альгинатов для формирования матриц используется продукт KELTONE ® HVCR. Скорость высвобождения ДВ зависит от количества и типа полимера. Для защиты от немедленного высвобождения необходимо достаточное количество полимера для образования гелевого барьера. Поскольку матричные таблетки на основе гидрогелей адсорбируют воду и набухают, внешние слои полимера уменьшаются со временем. Самый внешний слой ослабляется поскольку отдельные цепи могут быть разорваны и отделены от матрицы в среду. ТЕСТЫ ДЛЯ КОНТРОЛЯ САМОСТОЯТЕЛЬНОЙ РАБОТЫ 1. Основной целью создания лекарственных препаратов пролонгированного действия является: A. поддержание терапевтической концентрации ЛВ течение длительного времени в организме; B. снижение до минимума побочных эффектов; C. снижение дозировки лекарственного вещества; D. сокращение числа приемов лекарств; Е. все верно. 2. Для создания матричных таблеток в качестве матрицеобразователя используют: A.лактозы моногидрат; B. крахмал; C. производные целлюлозы; D. кальция стеарат; Е. тальк. 3. К лекарственным формам с модифицированным высвобождением НЕ относят: A. ТТС; B. кишечно-растворимые капсулы; C. система ОРОС; 96 D. многослойные таблетки; Е. порошки. 4. К качестве набухающих полимеров для получения матричных таблеток пролонгированного действия используют: A. поливинилхлорид; B. натуральные воски; C. альгинаты; D. микрокристаллическая целлюлоза; Е. эфиры пальмитиновой кислоты. 5. Пленочные покрытия торговой марки Ойдрагит представляет собой: A. смесь глицеридов; B. соли альгиновой кислоты; C. производные целлюлозы; D. полимеры акриловой кислоты; Е. гидрогенизированные жиры. 6. Скорость высвобождения действующего вещества из матричных таблеток зависит от: A. вязкости суспензии для покрытия; B. количества и типа полимера-матрицеобразователя; C. температуры сушки гранулята; D. скорости работы роторного таблет-пресса; Е. количества опудривающих веществ. 7. Высвобождение ДВ из гидрофильной матричной системы на основе гидроколлоида в жидкостях организма включает следующие стадии: A. гидратацию действующего вещества, образование геля, набухание и растворение; B. смачивания полимерного носителя, его гидратацию, образование геля, набухание и растворение; C. образование геля полимера, набухание и растворение; D. гидратацию полимерного носителя, образование геля, набухание и растворение; Е. образование геля, набухание и растворение; 8. В пролонгированных препаратах повторного действия высвобождение действующего вещества в две стадии обеспечивается отделением одной дозы от другой путем: A. нанесения покрытия на гранулы, двухслойного прессования; B. прямого прессования; C.влажной грануляции; D.нанесения пленочного покрытия; Е. дражирования. 9. Таблетки матричного типа на производстве получают: A. методом прямого прессования и с использованием гранулирования; B. дражированием; C.нанесением пленочных оболочек; 97 D. прямым прессованием; Е. с использованием структурной грануляции. РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА 1. Перспективи створення та розвитку твердих лікарських форм пролонгованої дії / В.І.Чуєшов, В.О.Заболотний, О.В.Супрун, Є.В.Гладух, Л.О.Бобрицька // Вісник фармації. - 1998. - № 2 (18). - С. 58-64. 2. Штейнгард М. В. Твердые лекарственные формы пролонгированного действия / М. В. Штейнгард, Н. А. Казаринов // Технология и стандартизация лекарств. – Х. : ООО «Рирег», 1996. – С. 587-602. 3. Ткач Т. О. Перспектива розвитку вітчизняного виробництва препаратів пролонгованої дії / Т. О. Ткач, Д. І. Дмитрієвський // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики : зб. наук. ст. – Запоріжжя, 2008. − Вип. XXI, т. 2. − С. 178–187. 4. Разработка лекарственных форм с использованием различных способов иммобилизации на сорбентах / Э.Ф. Степанова, Л.С. Кузнецова, С.Б. Евсеева и др.// Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции : Сб. науч. тр. Вып. 59.-Пятигорск, 2004. - С. 127. 5. Башура Г.С.. Вспомогательные вещества и их роль в создании лекарственных форм / Г.С. Башура, В.А. Оридорога. Технология и стандартизация лекарств. - Х.: ООО "Рирег", 1996. - С. 317-411. 6. Бобрицька Л.О. Розробка складу та технології капсул з натрію диклофенаком пролонгованої дії: Дис … канд. фармац. наук:15.00.01/НФАУ.-Х.:Б.в., 2001.-159 с. 7. Изучение диффузионно-транспортных свойств поликомплексных матричных систем на основе эудрагита E и альгината натрия / Р.И. Мустафин, И.М. Захаров // Хим.-фармац. ж. - 2004. – Т.38, № 8. - С. 46-48. |