Гельминтозы. В. М. Борзунов, В. К. Веревщиков, Г. И. Донцов, Л. И. Зверева, П. Л. Кузнецов Протозойные инвазии и гельминтозы человека
 Скачать 411.95 Kb.
|
|
Раздел 4. АНТИГЕЛЬМИНТНЫЕ СРЕДСТВА (АНТИГЕЛЬМИНТИКИ) И ИХ КЛАССИФИКАЦИЯ В настоящее время существует большое количество соединений, имеющих различную химическую структуру, обладающих способностью воздействовать на жизненно важные системы гельминтов, вызывающих заболевания человека и животных и отвечающих таким требованиям, как широкий спектр действия, низкая токсичность, минимальные побочные действия, наличие терапевтического индекса. До настоящего времени не существует единого мнения о классификации соединений, обладающих антигельминтной активностью. В.П.Парибок (1954) предлагает разделять антигельминтные средства на две группы: средства для лечения кишечных гельминтозов и средства для лечения внекишечных гельминтозов. Внутри каждой группы выделяют специфические и неспецифические средства. Неспецифические средства оказывают одинаково сильное действие и на паразита, и на хозяина. Специфические средства подразделяются на средства для лечения нематодозов, цестодозов и трематодозов. По мнению Р.С.Шульца и Г.И.Дикова (1973), специфические антигельминтики воздействуют непосредственно на морфологическую целостность или нормальную метаболическую активность паразитов, в то время как неспецифические антигельминтики могут нарушать отдельные этапы цикла развития паразита – вылупление личинки из яйца, освобождение инвазионной личинки от чехлика, что делает практически невозможным акт заражения. Большинство исследователей подразделяют антигельминтные средства следующим образом: 1) по источнику получения – растительные и синтетические; 2) по назначению – противонематодозные, противоцестодозные и противотрематодозные; 3) по характеру действия на паразита – протоплазматические яды; средства, парализующие нервную систему; средства, нарушающие двигательную активность; средства, действующие на ферменты (Дэвис А., 1975; Закусов В.В., 1978; Карнаухов В.К., Зальнова В.С., 1967; Царев С.Г., 1967; Червяков Д.К., Евдокимов П.Д., Вишкер А.С., 1977; Brown H.W., 1969; Castillo L., 1969). К.А.Петров, Л.Н.Андреев и К.Д.Джундубаев (1970) в отдельную группу выдляют фосфорорганические соединения, обладающие антигельминтной активностью.Более полную химическую классификацию обычно используют при составлении справочников по антигельминтикам. Антигельминтики подразделяют следующим образом: - растительного происхождения (сантонин, хеноподиевое масло, пижма, семена тыквы); - органические соединения: а) галогенопроизводные углеводородов (гексахлорэтан, 1,4-гексахлор, ксилол); б) производные фенолов (алкилрезорцины); в) соли четвертичных аммониевых оснований (нафтамон, пирвиний памоат); г) пиперазин и его производные4 д) производные пиридина, хинолина, акридина, фенантрена, пиримидина (метиридин, пирантел); е) производные тиазолов (тиабендазол, тетрамизол, дитиазанин йодид). А.И.Кротов (1970, 1973) предлагает классифицировать антигельминтики на основании механизма их действия (биологические основы классификации). Он выдляет следующие группы: 1. Клеточные яды: а) с преобладающими наркотическими свойствами (тетрахлорэтан, гексахлорэтан, дифтортетрахлорэтан, гексахлорпараксилол, бромнафтол, тимол, йодтимол); б) с преобладающим "прижигающим" действием (гептилрезорцин, гексилрезорцин); в) с другими свойствами (хеноподиевое масло). 2. Средства, нарушающие процессы нервно-мышечной регуляции: а) действующие сходно с холиномиметическими веществами и холиномиметические вещества (сантонин, дитразин, никотин); б) антихолинэстеразные вещества (фосфорорганические соединения, эметин); в) действующие сходно с холинолитическими веществами, влияющими на адренореактивные системы (пиперазин и его соли, семена тыквы, метиридин). 3. Средства, парализующие нервно-мышечную систему преимущественно плоских червей, разрушающие их покровные ткани или выделительную систему (препараты мужского папоротника, кора гранатника, камала, фенасал, трихлорофен, дихлорофен, гексахлорофен). 4. Средства, действующие преимущественно на энергетические процессы: а) усиливающие аэробное дыхание (кислород, метиленовый синий); б) подавляющие гликолиз (препараты сурьмы, амбильгар, тетрамизол, препараты меди и фтора); в) действующие на активность ряда ферментативных процессов (акрихин, аминоакрихин, хлорохин, фенотиазин, осарсол, МЕЛ W, нафтамон, тиабендазол); г) подавляющие аэробное дыхание и нарушающие всасывание углеводов в кишечнике (дитиазанин, пирвиний памоат). 5. Протеолитические ферменты, переваривающие ткани живых гельминтов (папаин и др.). 6. Средства с невыясненным механизмом действия (препараты кадмия, мирацил Д, монопар, генциановый фиолетовый, тимоловый эфир пальмитиновой кислоты). Общим недостатком приведенных ранее классификаций является односторонняя оценка действия препаратов только по одному качеству. Однако уже в 1966 г. Ю.Я.Дольников предложил использовать комбинированную классификацию антигельминтиков, которая объединила бы как химическую, так и гельминтологическую классификации. При этом необходимо отметить, что химико-гельминтологическая классификация показывает, на каких гельминтов (по таксономическому положению) действует определенная группа родственных химических препаратов. Гельминтологическая классификация, наоборот, показывает, какие химические группы антигельминтиков действуют на определенную группу (подотряд или семейство) гельминтов. Учитывая отсутствие достаточно полных данных о механизме действия большинства антигельминтиков на паразита и хозяина, мы будем пользоваться химической классификацией и рассмотрим наиболее распространенные "старые" и "новые" соединения, обладающие антигельминтной активностью. Пирвиний памоат. Порошок коричневого цвета, плохо растворимый в воде. Ряд авторов (Бехли А.Ф.,1965; Плотников Н.Н., Карнаухов В.К., Озерецковская Н.Н. и др., 1970; Плотников Н.Н., Карнаухов В.К., 1973; Закусов В.В., 1978; Standen O.D., 1963; Thompson P.E., 1967; Brown H.W., 1969) рекомендуют использовать пирвиний памоат при энтеробиозе и стронгилоидозе. Н.В.Гриненко, Т.Н.Береславич, П.С.Попова и соавт. (1970) констатируют, что энтеробиоз излечивается с помощью пирвиния памоата в 90% случаев. При энтеробиозе у детей назначают препарат из расчета 5 мг на 10 кг массы тела. Эффективность лечения после однократного приема через сутки составляет 63,7%; при повторном лечении через неделю – 93,6%, через 3 недели – 98,9% (Подобед В.А., Елин И.С., Островская Л.И. и др., 1977). А.Дэвис (1975) считает, что антигельминтное действие пирвиния памоата основано на угнетении дыхания аэробных организмов и нарушении потребления экзогенной глюкозы через их кишечник. По данным автора, эффективность препарата при лечении энтеробиоза 80-95%; при анкилостомидозе – 90%. Как правило, пирвиний памоат сравнительно хорошо переносится организмом хозяина. Разовая доза обычно не вызывает побочных явлений, в редких случаях отмечаются тошнота, рвота и аллергические явления (Габуния Т.А., Микадзе И.Л., 1970; Brown H.W., 1969; Katz M., 1977; Арутюнян Г.К., Вишневецкая М.Б., 1975; Desser K.B., Baden M., 1962). T.C.Smith, A.W.Kinkel, C.M.Gryczko и J.R. Goulet (1976) считают, что пирвиний памоат при приеме внутрь практически не всасывается в организме хозяина, т.к. его не удалось выявить ни у больных людей, ни у животных в крови и моче в течение 4 суток после приема лечебной дозы. Нафтамон (синонимы: алкопар, бефениум гидроксинафтоат). Кристаллический порошок зелено-желтого цвета, слабо растворяется в воде, хорошо растворяется в спирте. Алкопар введен в практику как антигельминтное средство в 1958 г. (идентичный ему препарат под названием нафтамон синтезирован в нашей стране [Бехли А.Ф., Брауде М.Б., 1962]). Эффективен при лечении анкилостомидозов, трихоцефалезов, трихостронгилоидоза, энтеробиоза, аскаридоза, одинаково эффективен при инвазии как половозрелыми, так и неполовозрелыми аскаридами и острицами (Кротов А.И., Федорова С.Н., 1961; Хорава Г.В., 1962; Ей Б.Н., 1964; Бехли А.Ф., 1965; Закусов В.В., 1978; Brown H.W., 1969). Нафтамон в лечебных дозах нетоксичен. В разведениях 1:1000 – 1:10000 нафтамон замедляет спонтанные движения нематод, в разведениях 1:250 – 1:500 – приводит к длительной контрактуре, после которой наступает полное расслабление мышц. Большие концентрации препарата вызывают спастическое сокращение мышц и паралич (Кротов А.И., Федорова С.Н., 1963). В концентрациях 1 х 10ˉ³ - 5 х 10ˉ³М нафтамон и ряд аго аналогов подавляют реакции окисления субстратов цикла Кребса и реакции переаминирования в тканях аскариды in vitro и in vivo, а в концентрации 7 х 10ˉ³М подавляют активность аланинглютаматтрансферазы. Ф.Ф.Сопрунов (1970) считает, что основной точкой приложения является ацетилхолинэстеразная система гельминтов. Н.W.Brown (1969) считает нафтамон совершенно безопасным препаратом для организма человека. Однако Н.А.Благов (1967, 1969) отмечает побочные явления в 50% случаев в виде головной боли, тошноты и рвоты, боли в животе и слабости. Перечисленные явления обычно проходят через 1-2 суток. Пиперазина адипинат (синонимы: адипатит, адипазин, пипераскат, пиперазат, вермитокс). Белый кристаллический порошок без запаха. Растворим в воде, легко растворим в горячей воде, трудно растворим в разведенных минеральных кислотах, практически нерастворим в 95% спирте и эфире. Приближается к идеальному препарату для лечения ряда гельминтозов у человека и животных благодаря высокой степени активности, простоте применения,почти полному отсутствию токсичности при использовании лечебных доз. Комиссия экспертов ВОЗ признает пиперазин лучшим средством для лечения аскаридоза у человека. Без сомнения, пиперазин должен рассматриваться как стандартный препарат для лечения аскаридоза и энтеробиоза (Плотников Н.Н., Карнаухов В.К., 1973; Дэвис А., 1975; Закусов В.В., 1978; Brown H.W., 1969). Лечение солями пиперазина освобождает организм хозяина от 80-95% аскарид (Плотников Н.Н., 1969). Побочные явления встречаются крайне редко. Они проявляются тошнотой, рвотой, головными болями, спазмами в брюшной полости. Очень высокие дозы вызывают быстро проходящие неврологические расстройства (головокружение, тремор, нарушение координации и зрения, мышечная слабость, дефекты памяти). Недостаточная экскреция пиперазина приводит к высокой концентрации его в крови и тканях. Все указанные явления исчезают через несколько дней после отмены препарата (Brown H.W., 1969). Левамизол – 2,3,5,6-тетрагидро-6-фенил (2,1-в)-тиазола гидрохлорид (синоним: декарис). Соединение избирательно тормозит активность сукцинатдегидрогеназы и обмен углеводов у гельминтов, парализует мускулатуру аскарид человека (Lionel N.D. et al., 1969; Khaatoon W.H., Ansari J.A., 1985). Эффективное специфическое средство для лечения аскаридоза. Средняя эффективность препарата при массовой дегельминтизации детей, больных аскаридозом, составляет 91,5% (Аствацатрян В.А., Дехцунян К.М., Аракелян Г.Т., Серопян ВА, 1978). M.C.Abdel-Mequid, K.Badr, M.Saif (1975) отмечают, что однократный прием препарата в дозе 1,7-2,0 мг/кг дает лечебный эффект при анкилостомозе – 84,4%, аскаридозе – 74,3%, энтеробиозе – 46%. Г.И.Артамонова (1980), назначая левамизол при энтеробиозе у детей, получила эффективность излечивания 87,3%, в сочетании с нафтамоном – 100%. Н.Н.Плотников и соавт.(1976) отмечают эффективность данного соединения при анкилостомидозах, стронгилоидозе, трихостронгилоидозах. Препарат не эффективен при трихоцефалезе. Установлено, что левамизол нарушает процессы нервно-мышечной регуляции у гельмиинтов и нетоксичен для организма хозяина. Кратковременная тошнота наблюдается у 0,8% больных. H.Brincker (1977) обнаружил, что левамизол обладает иммуностимулирующими свойствами. Автор отмечает, что левамизол стимулирует и нормализует функцию макрофагов и Т-лимфоцитов, но не влияет на образование гуморальных антител и не вызывает состояния гипериммунитета. Мебендазол – метал-5(6)-бензоил-2-бензимидазолилкарбамат (синонимы: вермокс, тельмин). Аморфный порошок белого или светло-желтого цвета, практически нерастворим в воде, негигроскопичен и устойчив на воздухе. Эффективен при аскаридозе, трихоцефалезе, энтеробиозе, анкилостомидозах, а также действует на все стадии трихинелл (Кротов А.И., Баяндина Д.Г., Черняева А.И., 1978; Баяндина Д.Г., Драбкина А.А., Кротов А.И., 1989; Dufer M., Kalidova R., 1973; Katz M., 1977; Coles G.C., 1977) A.P.Chavarria и соавт. (1973), назначая мебендазол по 100 мг 2 раза в сутки в течение 3-4 дней, установили, что эффективность лечения при аскаридозе равна 100%, анкилостомидозе – 89,8-94,1%, трихоцефалезе – 96,8-99,0%, стронгилоидозе – 42,7-100%. Используя различные дозы мебендазола, можно добиться высокого лечебного эффекта: 100% при энтеробиозе и 90% при трихоцефалезе (Черняева А.И., 1975; Кротов А.И. и соавт., 1978; Артамонова Г.И., 1980; Schenon H. et al., 1976). По данным А.И.Кротова и соавт. (1978), у больных не обнаруживается изменений в картине мочи и крови после лечения мебендазолом. В единичных случаях отмечаются побочные явления в виде тошноты, рвоты, поноса и болей в животе. Тиабендазол – 2-(4-тиазолил)-бензимидазол (синонимы: тиабензол, тибензол). Белый кристаллический порошок, без вкуса и запаха, плохо растворим в воде. Некоторые исследователи рекомендуют использовать тиабендазол при лечении у человека аскаридоза, анкилостомоза, некатороза, стронгилоидоза, трихинеллеза и энтеробиоза (Бехли А.Ф., 1965; Плотников Н.Н. 1966; Иргашев И.Х. и соавт., 1972; Дэвис А, 1975; Salem H.H. et al., 1966; Brown H.W., 1969; Dan V., Senghor G., 1973). О механизме действия тиабендазола известно очень мало. В лечебных дозах не влияет на сердечно-сосудистую и дыхательную системы хозяина, а также не вызывает изменений картины крови и функций печени и почек. Побочное действие проявляется тошнотой, иногда рвотой, запорами, головными болями (Сейфулла Х.И., Сазонова Э.В., 1966; Лукшина Р.Г., Гладенко В.И.,Журавлев В.Ф., 1971; Бекши О.-Я.Л., 1971; Кротов А.И., 1973; Katz M., 1977). БМК – метиловый эфир 2-бензимидазолкарбаминовой кислоты (синоним: медамин). Как антигельминтик был исследован Л.И.Денисовой (1980). Эффективен в отношении кишечных и мышечных трихинелл, обладает иммуномодулирующими свойствами. Использование производных бензимидазола ограничивает выявленная у них цитогенетическая активность. В культуре лимфоцитов человека медамин проявляет слабовыраженное мутагенное действие (Фрольцова А.Е., Лычко Н.Д., Лебедева М.Н., 1983). Однократное введение крысам БМК в лечебной дозе (300 мг/кг) сопровождается эмбриотоксическим и тератогенным эффектами (Рябова В.А., Лаптева Л.А., 1981). Пирантел - 1-метил-2-[транс-2-(2-тиенил)-винил]–1,4,5,6-тетрагидропиримидин. Соединение описано в 1966 г. Пирантела памоат (синоним: комбантрин) высокоэффективен в отношении остриц, аскарид, анкилостомид у детей и взрослых. Эффективность лечения детей при аскаридозе и энтеробиозе колеблется в пределах 90-100% (Артамонова Г.И., 1980; Чернышенко А.И., Фролова А.А., Чиликин М.М. и др., 1980; Карнаухов В.К., 1980). А.И.Кротов (1973), М.И.Алексеева и Г.Е.Гозодова (1976), M.L.Aubry et al. (1970), R.J.Rahmatoola et al. (1972), M.Katz (1977) полагают, что пирантел, вызывая у гельминтов нейромышечную блокаду, иммобилизует их и способствует выделению их из организма хозяина. Действие пирантела, по их мнению, сходно с действием холинолитических веществ. Иммунопатологические и другие последствия антигельминтной терапии Дегельминтизация может оказать неблагоприятное влияние на состояние здоровья инвазированного (Благов Н.А., 1986; Озерецковская Н.Н., 1980; Астафьев Б.А., 1985, 1986, 1987; и др.). Одни патогенетические механизмы, ответственные за это, могут действовать лишь относительно кратковременно, другие – длительно, хронически. В соответствии с этим их отрицательное влияние длится разные сроки. Наряду с прямым действием на ткани хозяина (токсическое, цитопатогенное), возможны так же и вторичные, опосредованные эффекты, связанные с отрицательным действием препарата на кишечную микрофлору, ферментативную активность пищеварительного тракта, обеспеченность организма витаминами. "Следовая реакция" дегельминтизации длится при этом в течение 1-4 мес., а при длительном курсовом назначении антигельминтиков, возможно, и дольше. При этом надо учитывать, что эти осложнения дегельминтизации возникают на фоне уже измененной ферментативной и гормональной активности, кишечного дисбактериоза, гиповитаминозов, осложняющих течение любого гельминтоза. Неблагоприятные эффекты антигельминтной терапии на состояние здоровья инвазированного могут быть связаны с сенсибилизирующим действием соматических антигенов (аллергенов) погибающих гельминтов. В случаях тканевых гельминтозов продукты распада гельминтов, обладающие антигенными свойствами, поступают непосредственно в ткани хозяина. Антигены гельминтов, локализующихся в просвете кишки, могут проникать в ткани хозяина при условии повреждения эпителиального покрова кишки, в связи с чем возникает возможность всасывания крупномолекулярных белков, к которым относятся антигены гельминтов. При этом может развиться анафилактический шок, обостряются аллергические реакции замедленного типа, которые стихают обычно через 1-2 мес., но могут держаться и дольше. Вероятность возникновения анафилактического шока или иммунокомплексной болезни замедленного типа и ее тяжесть прямо зависят от дозы антигенов. В случаях возникновения последней или ее обострения происходит отложени комплексов антиген+антитело+комплемент в эндотелии сосудов почек, печени, сердца, селезенки, головного мозга и других органов, миокардиоцитах, базальной мембране почечных клубочков и т.д. Резкое усиление аутоиммунных реакций происходит вследствие внезапного устранения или значительного угнетения (в случаях недостаточно эффективной антигельминтной терапии) жизнедеятельности гельминта с одновременным устранением его иммунодепрессивного действия. Вероятность возникновения аутоиммунных реакций при гельминтозах находится в прямой зависимости также от степени грубых морфологических повреждений ткани (они наиболее выражены при всех печеночных гельминтозах, эхинококкозе, трихинеллезе, парагонимозе, шистосомозах, некоторых филяриатозах, суперинвазионном аскаридозе, цистицеркозе), от длительности и интенсивности инвазии, возрастает в случаях дефицитов в иммунной системе, которые создаются в результате иммунодепрессивного действия гельминтов. Имеют значение также гено- и фенотип хозяина, сопутствующие заболевания. Вследствие снижения точности иммунного ответа с увеличением возраста вероятность возникновения аутоиммунных реакций в более старших возрастных группах возрастает. При эффективной дегельминтизации внезапное устранение гельминта, в особенности тканевого, с одновременным прекращением его иммунодепрессивного действия и поступлением в ткани значительного количества продуктов распада погибающих гельминтов (имеющих, к тому же, общие антигенные компоненты с хозяином) может способствовать вспышке иммунопатологических реакций (на паразитарные антигены и аутоантигены). По-видимому, весьма неблагоприятное действие в связи с возможным усилением аутоиммунных реакций в период реконвалесценции больных гельминтозами (преимущественно тканевыми) могут оказывать вызванные патогенной микрофлорой острые и хронические воспалительные процессы, сопровождающиеся некрозом тканей. Побочные эффекты и осложнения дегельминтизации требуют особых схем специфической антигельминтной и патогенетической терапии с применением иммуномодуляторов в оптимальных дозах, гипосенсибилизирующих средств, ферментов пищеварительного тракта и замещающих их препаратов, витаминов С, В1, Р и др. Желательно учитывать длительность, интенсивность инвазии, патогенность гельминта и его локализацию, чувствительность гельминта к антигельминтикам, индивидуальную реактивность организма больного, наличие симптомов аутоиммунизации и др. факторы. |