Шпоры по биохимии. Вопро Низкомолекулярные биорегуляторы. Основные классы природных низкомолекулярных биорегуляторов
 Скачать 0.54 Mb.
|
|
19.Современные представления о механизме лиганд-рецепторного комплекса. Согласно современным представлениям, большинство БАВ и лекарств оказывают воздействие на организм, регулируя функции клеток. При этом многие в-ва не проникают в к-ку, а оказывают свое действие опосредованно, взаимодействуя на клеточной мембране со специфическими молекулами, называемые рецепторами. Рецепторы способны специфически распознавать БАВ или лекарства, обратимо или не обратимовзаимод-ть с ним и передавать специфич сигнал об этом взаимодействии в клетку. Под рецептором будем понимать молекулу, располож на цитоплазматической мембране клетки или внутриклеточно, способные специфически взаимодействовать с ограниченным набором лекарственных средств или биологически активных соединений и трансформировать сигнал об этом взаимодействии в специфический клеточный ответ. Таким образом, с этой точки зрения, самыми важными характеристиками рецепторов яв-ся: Локализация-рецепторырасполож на цитоплазматической мембране (чаще всего это интегральные белки) или внутриклеточно. Специфичность взаимодействия с рецепторами БАВ и лекарств. Только ограниченное число БАВ и лекарств м.б. специфически распознаны с рецепторами и взаимодействовать с ними. Трансдукция сигнала.Вследствиивзаимод-я БАВ и лекарств с рецепторами, изменяется биологическая активность клетки, т.е. развивается клеточный ответ. При этом для каждого типа рецепторов хаоактерен свой специфический клеточный ответ. Высокая степень сродства рецепторов к лиганду обеспечивается за счет существования на рецепторах центров связывания лигандов. Наиболее часто рецепторы образованы карбоксильными группами карбоновых кислот и аминогруппами диаминовых кислот (лизин, аргенин, триптофан), гидроксильными группами гидроксиаминокислот (серин, тирозин), меркантогруппами цистеина, индольной группой триптофана, гидрофобными участками различных аминокислот. Т.е. по сути связывающие центры рецепторов обр-ся за счет тех же а/к, что и связывающие центры ферментов. Точно так же, как и преобразование комплекса фермен-субстрат, в образовании LR-комплексов участвуют нескольео активных участков связывающего центра. Однако следует за ним, несмотря на всю схожесть фермент-субстратного и лигандо-рецепторного взаимодействия, рецепторы отличаются большей степенью сродства к лигандам, чем ферменты к субстрату. С точки зрения современных представлений о механизмах LR-взаимодействия, данное взаимод-е описывается аналогично, как это было предложено Кларком (L+R ) Закон действующих масс для каждых из в-в, приним участие в реакции Система 3-х диффер-х нелинейных уравнений описывают LR-взаимод. Обычно это уравнение решает, что начальная концентрация намного выше концентрации рецептов. 20.Химическое строение рецепторов и лигандов (агонисты, антагонисты) По химическому строению все известные рецепторы яв-ся белками. Они имеют точно такие же свойства, как и белки (молек массу, вторич и третич структуру). Нативные формы определяют их функции. Большинство рецепторов яв-ся трансмембранными белками. Однако есть исключения. Основное исключение составляют рецепторы к глюкокортикоидам, расположенные непосредственно в цитоплазме клетки. Практически все рецепторы обр-т четвертич структуру с углеводами, глюкопротеидами, а так же с фосфолипидами мембраны. В процессе функционирования рецептора, его третич и четвертич структуры могут изменяться. В зависимости от изменения структуры рецептора, изменяется его сродство к лекар и БАВ. БАВ и лекар средства, способные взаимод-ть со специфич рецепторами, наз-т лигантами. В отличие от рецепторов, к-е всегда имеют белковые природу, лиг отличаются по химическому строению. Наиболее часто встречаются белковые, пептидные лиг, лиганты-производные холестерина (глюкокортикоиды и их агалоги) и др орган соед. Химическое строение лиг.Молек масса лиг варьируется в широких пределах. Простейшие пептидные лиг могут состоять из 4, 5 а/к. Некоторые лекарсоед имеют низкую молек массу (аспирин, анальгин), другие могут иметь большую молек массу (белковые БАВ). В фармакологии все лиг принято делить на агонисты и антагонисты. Агонистами наз-т лиганты, к-е связываясь с рецепторами данного типа активно вызывают биол ответ клетки. Они стимулируют клеточные ф-и. Антагонистами наз-т лиганты, к-е связываются с рецеп и не вызывают активного клеточного ответа. Антагонисты препятствуют связыванию агонистов с рецеп, тем самым препятствуют клеточному ответу. С точки зрения биогенетики, формальное матем описание взаимод-я агонистов и антагонистов с рецепторами во многом идентично. Принцип структкомплиментарности. Любой вид рецепторов связ-т огранич число различных лигандов. Точно так же любой лиганд данного типа связ-ся с огранич числом видов рецепторов. Чем с меньшим числом различных лигандов может связаться рецептор данного вида, тем выше его специфичность. Точно так же лиганд определенного вида тем более специфичен, чем с меньшим числом различных рецепторов он может связываться. Данный принцип получил название принцип стркомплим. Именно благодаря структурнкомплим, различные лиганды, действуя на различные к-ки, воздействуют биологические эффекты через рецепторы различных типов. Исторически сложилось так, что механизмы действия лигандов изучали по изменению клеточного ответа, поэтому большинство рецепторов получили свое название поихлиганду. Н-р, ацетилхолиновая, дофаминовая и др. 21.Лекарственные препараты Лекартсвенными препаратами являются биологически активные вещества (БАВ) эндо- или экзогенной природы, законодательно разрешенные для профилактики и лечения заболеваний человека. Оказываемый лекарственными препаратами терапевтический эффект, как правило, имеет дозозависимый характер. Дозы, в которых лекарственный препарат оказывает терапевтическое действие, называют терапевтическими (лечебными). Дозы, вызывающие токсические явления или отравление – токсическими. Дозы, вызывающие смерть – летальными. Характерной величиной, определяющей токсичность химического вещества, в том числе и лекарственного, является доза, вызывающая при однократном введении за фиксированный период времени смерть 50% животных в группе. Диапазон доз между терапевтической и токсической называется терапевтической широтой или широтой терапевтического действия. Для лекарственных препаратов необходима всесторонняя проверка на различные виды их воздействия на организм (острая токсичность, хроническая токсичность, тератогенность, мутагенность, канцерогенность и др.). При этом изучают фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных веществ. Фармакокинетика – метаболизм и распределение вещества по тканям организма; Фармакодинамика – изменения в организме, его биофункциях. Лекарственные вещества делятся по направлению их фармокологического действия на три группы: 1) Химотерапевтические агенты (для уничтожения «паразитов»: вирусов, бактерий, грибов, простейших, гильминтов и опухолевых клеток); 2) Нейрофармакологические агенты и вещества (действуют на центральную и переферическую нервные системы); 3) Действующие на регуляторные механизмы (метаболические, гормональные и иммунологические) – вещества, действующие на ферментативные и иммунные процессы, а также вещества с гормональной или антигормональной активностью. 22. Антибиотики. Антибиотики - вещества, избирательно угнетающие жизнедеятельность микроорганизмов. Под избирательным действием понимают активность только в отношении микроорганизмов при сохранении жизнеспособности клеток хозяина и действие не на все, а на определенные роды и виды микроорганизмов. Впервые явление антагонизма микробов открыл француз Л. Пастер в 1887 году. Позже русский ученый И. И. Мечников обнаружил, что молочнокислые бактерии в кишечнике способны к уничтожению гнилостных болезнетворных бактерий. И. И. Мечников продолжил изучение анабиоза и впервые предложил использовать простоквашу для лечения желудочно-кишечных расстройств.Основным источником получения антибиотиков являются разные виды грибков, в частности, актиномицеты (лучистые грибки). Растительные антибиотики содержатся в чесноке, женьшене, меде, семенах грейпфрута, эхинацеи, малине. В медицине выделен и используется - хинин. Из а/б животного происхождения нашли применение - лизоцим, экмолин и эритрин.А/б оказывают на организм бактериостатическое (прекращают рост и размножение микробов) и бактерицидное (убивают микроорганизмы). В качестве лекарственных средств используются только антибиотики, обладающие следующими качествами: 1. высокой противомикробной активностью; 2. устойчивостью в биологических средах (организме); 3. низкой токсичностью для человека. Антиб.не являются универсальным лекарством, борющимся со всеми видами микроорганизмов. Каждый антибиотик действует только на определенный, чувствительный к нему, вид микроорганизмов. Н-р, пенициллин - на гноеродных микробов, стафилококков, стрептококков, а для возбудителей туберкулеза и дизентерии он будет неэффективен. Левомицетин и тетрациклин активны в отношении возбудителей кишечных инфекций, нистатин и леворин помогают лечить некоторые инфекционные грибковые болезни. При вирусных инфекциях категорически нельзя принимать а/б, т. к. происходит мутация вирусов, что может привести к тяжелым осложнениям для больного.Многиеантиб. имеют побочное действие, например, стрептомицин, канамицин, неомицин снижают слух и вызывают нарушения вестибулярного аппарата; левомицетин - вызывают изменение картины крови; тетрациклин токсичен для печени.Хорошо известно разделение антибиотиков, как и других лекарственных препаратов, на группы и классы. Такое деление имеет большое значение с точки зрения понимания спектра активности, фармакокинетических особенностей, характера нежелательных лекарственных реакций и т.д. Однако неверно рассматривать все препараты, входящие в одну группу (класс, поколение), как взаимозаменяемые. Между препаратами одного поколения и отличающимися т-о на 1 молекулу м.б. существенные различия. Например, среди цефалоспоринов III поколения клинически значимой активностью в отношении синегнойной палочки обладают только цефтазидим и цефоперазон.Традиционно антибактер препараты делятся на природные (собственно антибиотики, например пенициллин), полусинтетические (продукты модификации природных молекул, например, амоксициллин или цефазолин) и синтетические(сульфаниламиды). В настоящее время такое деление потеряло актуальность, так как ряд природных антибиотиков получают путем синтеза (хлорамфеникол). 23. Сульфамидные препараты. Наиболее эффективными антибактериальными препаратами являются сульфамидные препараты, используются против стрептококков и стафилококков. Сульфамиды совершенствуются в плане прогнозирования их действия, улучшения проникновения в ткани организма. Последнее, обычно, достигается введением гетероциклов.
24. Фармакокинетика и фармакодинамика. Говорят, что фармакокинетика — это наука о химических превращениях лекарства в организме, тогда как фармакодинамика — это наука о механизме действия лекарства на организм.Иначе говоря, фармакокинетика — это судьба отдельно взятой молекулы лекарственного вещества (биохимическая трансформация молекул лекарства в организме), а фармакодинамика — это судьба организма после действия этого лекарственного вещества (механизм действия и эффекты). Основные фармакокинетические процессы: всасывание, экскреция (выведение), распределение и метаболизм.Фармакокинетика содействует решению проблемы эффективности и безопасности фармакотерапии путём исследования зависимости терапевтического, токсического и побочных эффектов лекарственных средств от их концентраций в месте действия или в анализируемой биологической среде (чаще всего в крови) и расчёту оптимальных режимов введения препаратов для создания и поддержания оптимальных концентраций лекарственных веществ.Фармакодинамикахарактеризует биологически эффекты вещества, локализацию и основные механизмы его действия. Лекарственные вещества, обладающие системным действием, попадая в кровоток, разносятся по всем органам и тканям больного. Однако взаимодействуют они только с теми клетками организма, которые располагают биологическим субстратом, способны реагировать с данным веществом. Возможность такого взаимодействия зависит от строения и физико-химических свойств лекарственного вещества. Чем выше сродство лекарственного препарата с данным биологическим субстратом, тем сильнее и направленнее его фармакологическое действие. Чаще всего лекарственные вещества взаимодействуют с многочисленными рецепторами клеточных мембран, через которые осуществляется регуляция функций клеток нервной и эндокринной систем организма с помощью медиаторов, гормонов и других биологических веществ. По названию их обозначаются и соответствующие рецепторы, например холинорецепторы, адренорецепторы и т. п.Лекарственные вещества, которые при взаимодействии с определенными фармакологическими рецепторами вызывают такой же комплекс изменений в них и биологический эффект, как и эндогенные вещества (медиаторы, гормоны и др.), действующие на эти рецепторы, получили название миметиков или веществ-агонистов. Обозначаются они по названию рецепторов: адреномиметики (вещества, взаимодействующие с адренорецепторами), холиномиметики (вещества, взаимодействующие с холинорецепторами) и т. д.В 1913 году биохимики Л. Михаэлис и M. Ментен, основываясь на ранних работах Виктора Анри, предложили уравнение кинетики ферментативных процессов, широко используемое в современной фармакокинетике для описания метаболизма лекарственных средств. Шведские физиологи Э. Видмарк, Д. Тандберг (1924) и T. Теорелл (1937) применяли системы дифференциальных уравнений при анализе различных способов введения лекарственных средств. Американский физиолог В. Гамильтон и другие (1931) использовали метод статистических моментов для оценки параметров фармакокинетики по экспериментальным данным. Основы метаболизма лекарственных средств были заложены английскими биохимиками X. Бреем, В. Торпом и К. Уайтом (1951). |
