патан лекции. Всякий активный процесс познания начинается со знакомства с реальным материальным субстратом, который предполагает получение ответа на вопрос что такое
 Скачать 4.05 Mb.
|
|
Гломерулопатии могут быть врожденными и приобретенными. Врожденные гломерулярные заболевания (наиболее часто встречается синдром Альпорта, при котором нефрит сочетается с дегенерацией слухового нерва и катарактой) наблюдаются очень редко. В данной лекции будут рассмотрены приобретенные гломерулярные заболевания. Причиной развития гломерулонефритов могут быть инфекционные и неинфекционные факторы (антигены), наследственная предрасположенность, лекарственные воздействия, избыточная инсоляция и др. Патогенетическая классификация включает в себя иммунологическое и неиммунологическое повреждение. Иммунологическое повреждение может антительным, то есть происходить в результате действия антигломерулярных антител (против измененных антигенов собственной базальной мембраны клубочков анти-БМК) или иммунокомплексным, в результате накопления иммунных комплексов, составной частью которых являются антигены этиологического фактора. Антигены, входящие в состав иммунных комплексов, могут образовываться из бактерий, паразитов, лекарств и т.д. Неиммунологические повреждения почек в большинстве случаев являются сопутствующим заболеванием (например, при сахарном диабете). Гистологическая классификация основывается на типе реакции клубочка на повреждение (например, пролиферация, утолщение мембраны и т.д.) Гистологическая картина помогает в определении этиологии и выборе терапевтической тактики. Ниже приведена комплексная классификация гломерулонефритов, основанная на клинических (врожденный или приобретенный; острый или хронический), морфологических (пролиферативный, мембранозный, с минимальными изменениями) и иммунологических характеристиках (табл. 1) Таблица 1 Классификация гломерулопатий Врожденные гломерулонефриты Наследственный нефрит (синдром Альпорта) Врожденный нефротический синдром Первичные приобретенные гломерулонефриты1 Гломерулонефрит с минимальными изменениями Постинфекционный (постстрептококковый) гломерулонефрит Подострый (полулунный) гломерулонефрит Синдром Гудпасчера Мезангиопролиферативный гломерулонефрит Мембранозный гломерулонефрит Мембранопролиферативный (мезангиокапиллярный) гломерулонефрит Очаговый гломерулосклероз Вторичные приобретенные гломерулонефриты2 Хронический гломерулонефрит Другие гломерулярные заболевания Диабетическая нефропатия Амилоидоз 1 «Первичные» означает то, что поражение почек является главным проявлением заболевания. 2 «Вторичный» означает то, что поражение почек является частью системного заболевания, например, при системной красной волчанке и прогрессирующем системном склерозе. ПЕРВИЧНЫЕ ГЛОМЕРУЛЯРНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ Гломерулярная болезнь (гломерулонефрит) с минимальными изменениями Гломерулярная болезнь с минимальными изменениями (идиопатический нефротический синдром) наиболее часто развивается у детей в возрасте до 8 лет (80%) и редко у взрослых и сопровождается нефротическим синдромом. Пик заболеваемости лежит между 2 и 4 годами. Чаще болеют мальчики. Это заболевание также известно под названием липоидный нефрит, т.к. при нем часто в клетках канальцев обнаруживаются жиры, что является наиболее значимым микроскопическим признаком. Этиология и патогенез. Основным изменением при данной патологии является снижение в базальной мембране содержания полианионов (в основном гепаран сульфата (протеогликан)), что приводит к снижению отрицательного заряда в мембране. В результате ослабевает фильтрационный барьер для анионных молекул плазмы, например, альбуминов, которые начинают проникать сквозь мембрану в больших количествах. При этом из всех белков плазмы теряются в основном альбумины, поэтому для гломерулярной болезни с минимальными изменениями характерна “селективная” протеинурия. Слияние отростков эпителиальных клеток является неспецифическим ответом на повышенную фильтрацию белков. Причина химических изменений в мембране неизвестна. У некоторых больных заболевание развивается после респираторных инфекций и профилактических прививок. Иммунологическая основа болезни подтверждается следующими признаками: 1) связью заболевания с инфекциями, иммунизацией и атопическими реакциями, такими как сенная лихорадка и экзема; 2) отличной эффективностью терапии иммуносупрессивными лекарствами, например, кортикостероидами. Так как болезнь нередко развивается при лимфоме Ходжкина, при которой обнаруживается нарушение функции Т-лимфоцитов, некоторые исследователи пришли к мнению, что данная патология развивается в результате действия клеточных иммунологических реакций. Патологическая анатомия. При световой микроскопии никаких изменений не обнаруживается (отсюда термин “минимальные изменения”). При иммунофлюоресценции также не выявляется отложение иммуноглобулинов и комплемента. При электронной микроскопии обнаруживается слияние отростков подоцитов (“болезнь эпителиальных клеток”) (рис. 3). Эти изменения исчезают во время ремиссии. Рис. 3. Гломерулонефрит с минимальными изменениями. Нарушения обнаруживаются только при электронной микроскопии: слияние отростков подоцидов, которое является неспецифическим. Клинические проявления. Болезнь с минимальными изменениями проявляется нефротическим синдромом. Протеинурия в большинстве случаев является “высоко селективной” с потерей только низкомолекулярных анионных белков. “Селективность” протеинурии измеряется соотношением содержания трансферрина (низкомолекулярный белок) и IgG (высокомолекулярный белок) в моче. При высокоселективной протеинурии это отношение велико, при неселективной протеинурии оно равно приблизительно 1. Гематурия, гипертензия и азотемия отсутствуют. Клинически проявляется нефротическим синдромом, который хорошо лечится кортикостероидами. Прогноз у детей хороший, у взрослых исход может быть неблагоприятным (развитие нефросклероза и ХПН). Заболевания, связанные с накоплением иммунных комплексов Повреждения, вызванные иммунными комплексами, приводит к развитию различных реакций в клубочках, которые зависят от природы иммунных комплексов. Это повреждение может проявляться в виде диффузного либо фокального пролиферативного гломерулонефрита. Гломерулонефриты в настоящее время делят на: постинфекционный (острый диффузный пролиферативный); быстропрогрессирующий, злокачественный (подострый); хронический. Постинфекционный (острый диффузный пролиферативный) гломерулонефрит является одним из типов повреждения клубочков, имеющий постинфекционную этиологию. Раньше считалось, что заболевание обусловлено инфекцией, возбудителем которой является β-гемолитический стрептококк (постстрептококковый гломерулонефрит). Однако выяснено, что причиной данного заболевания могут быть не только стрептококки (нестрептококковый гломерулонефрит). Существуют сообщения об этиологической роли таких микроорганизмов, как Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, плазмодия малярии, Toxoplasma gondii и некоторых вирусов. Иммунные комплексы, формирующиеся между антигенами и антителами в организме хозяина, откладываются на фильтрационной мембране клубочка, происходит фиксация комплемента и развитие воспаления. До сих пор не обнаружен специфический стрептококковый антиген, который участвует в образовании иммунных комплексов. Только из-за значительного превалирования над другими типами постстрептококковый гломерулонефрит рассматривается в данной лекции самостоятельно. Острый постстрептококковый гломерулонефрит является одним из самых распространенных заболеваний у детей. У взрослых он встречается намного реже. Наиболее частой причиной является β-гемолитический стрептококк группы А. Не все стрептококковые инфекции представляют опасность в плане развития гломерулонефрита. Существуют так называемые “нефритогенные” штаммы стрептококков М типа, особенно серотипов 1, 4, 12 и 49. Первичная инфекция обычно проявляется в виде ангины, фарингита, реже отита и воспалительных поражений кожи. Имеются существенные географические различия в распространенности и тяжести постстрептококкового гломерулонефрита. Например, в Индии он является наиболее частым поражением почек, а в Англии встречается очень редко. Клинические проявления. У большинства больных постстрептококковый гломерулонефрит начинается внезапно, остро в виде недомогания, повышения температуры и тошноты через 7-14 дней после ангины, с быстрым развитием нефритического синдрома. Появляется олигурия (резкое снижение объема мочи) и моча темнеет (цвета “мясных помоев”) в результате гематурии. При объективном исследовании обнаруживается отеки на лице, особенно периорбитальные, и слабо выраженная гипертензия. В крови определяется повышение титра антистрептолизина О и значительное уменьшение фракции С3 комплемента. Тесты на ЦИК обычно положительные. Повышение содержания в крови азотистых шлаков (мочевой кислоты и креатинина) говорит о нарушении функции почек. В анализах мочи определяется гематурия, увеличивается количество лейкоцитов, появляются цилиндры, а также присутствует различной степени выраженности протеинурия. При исследовании глотки и кожи на микрофлору обычно стрептококк не обнаруживается, т.к. к этому времени инфекция обычно разрешается. Патологическая анатомия. Макроскопически почки слегка увеличены из-за отека. Капсула снимается легко, обнажая гладкую ровную поверхность. В тяжелых случаях на поверхности могут быть многочисленные петехии (красный крап). При микроскопическом исследовании определяется диффузный гломерулонефрит. В начальной стадии клубочки увеличены, в них увеличено количество клеток (рис. 4). Увеличение количества клеток возникает в результате пролиферации мезангиальных, эндотелиальных и эпителиальных клеток наружного листка капсулы клубочка, а также различной степени выраженности инфильтрации полиморфноядерными лейкоцитами. Выраженный отек и набухание эндотелия приводит к сужению просвета капилляров. Рис. 4. Постстрептококковый гломерулонефрит. Постстрептококковый гломерулонефрит характеризуется отложением электронноплотных иммунных комплексов под эпителием и в мезангиуме. Активация комплемента приводит к пролиферации клеток и воспалению. При световой микроскопии могут обнаруживаться иммунные комплексы в виде характерных “глыбок”, особенно при трихромных окрасках. При электронной микроскопии они представляют собой большие электронно-плотные отложения в виде купола на эпителиальной стороне базальной мембраны (субэпителиальные «горбы») (рис. 4). Также часто определяются отложения иммунных комплексов в мезангиуме, в субэндотелиальных и внутримембранных регионах. При иммунофлюоресценции определяются гранулярные отложения IgG и С3 вдоль базальной мембраны клубочка и в мезангиуме. Прогноз. Благодаря применению противовоспалительной и иммуносупрессивной терапии 95% пациентов клинически выздоравливают в течение 6 недель. Нормальная функция почек восстанавливается в течение года. Иногда может сохраняться увеличение числа клеток в мезангиуме в течение многих месяцев, и даже лет. Нарушения в осадке мочи могут существовать в течение нескольких лет. У небольшого числа больных отмечается прогрессия с быстрым развитием почечной недостаточности в течение 1-2 лет. У этих больных обнаруживается наличие множественных полулуний (подострый гломерулонефрит – см. ниже). Прогноз в отдаленные сроки остается пока дискуссионным вопросом. По результатам одних исследований у детей прогноз хороший. Более плохой прогноз определяется у взрослых, у которых ХПН развивается в 30-50% случаев. Однако, следует оговорить, что, возможно, это случаи острого начала хронического гломерулонефрита. Быстропрогрессирующий (подострый) гломерулонефрит – это редкое заболевание, которое отражает тяжелое поражение клубочков. Подострый гломерулонефрит характеризуется: наличием более чем в 70% клубочков эпителиальных полулуний. Полулуния, заполняющие капсулу Боумена, состоят из эпителиальных клеток и макрофагов, пролиферирующих в ответ на выпот фибрина из поврежденных клубочков. Полулуния представляют собой необратимое повреждение клубочка, приводящее к его склерозированию. В полулуниях обязательно находят фибрин, который, как предполагается, и является причиной их образования. быстрой прогрессией, приводящей к почечной недостаточности в течение нескольких месяцев. Быстро развивается нефросклероз и гипертензия. Быстропрогрессирующий гломерулонефрит обычно является конечной стадией многих заболеваний почек, которые приводят к тяжелому повреждению клубочкового аппарата почек (табл. 2). Наиболее часто он развивается после стрептококкового гломерулонефрита и при синдроме Гудпасчера. По патогенезу он одновременно является и иммунокомплексным, и антительным. Таблица 2 Причины развития быстропрогрессирующего гломерулонефрита Постинфекционный Постстрептококковый гломерулонефрит Нестрептококковый гломерулонефрит Инфекционный эндокардит Полиорганные заболевания Синдром Гудпасчера Системная красная волчанка Пурпура Шенляйн-Геноха Болезнь Берже (IgA-нефропатия) Узелковый периартериит Гранулематоз Вегенера Мембранопролиферативный гломерулонефрит Лекарства: пеницилламин Идиопатический Тип I: с анти-БМК антителами (20%) Тип II: с иммунными комплексами (30%) Тип III: иммунонеактивный (50%) Существует также группа больных с идиопатическим развитием подострого гломерулонефрита. В этой группе приблизительно у 20% больных в сыворотке были обнаружены анти-БМК антитела и линейный тип отложений при иммунофлюоресценции (тип I), у 30% имели место признаки иммунокомплексного поражения (тип II). У остальных 50% больных при иммунофлюоресценции не было найдено выраженных изменений (иммунонеактивный, или тип III). Патологическая анатомия. Макроскопически почки резко увеличены (массой до 300-500 г, в норме 120-150 г), дряблые, корковый слой утолщен, набухший, бледный, белого цвета (“большая белая почка”), либо желто-серый, тусклый, с красным крапом и хорошо отграничен от темно-красного мозгового вещества почки (“большая пестрая почка”), либо красный и сливается с полнокровными пирамидами (“большая красная почка”). Для постановки диагноза необходимо наличие не менее 70% клубочков с полулуниями, т.к. полулуния в небольшом количестве могут обнаруживаться при различных гломерулопатиях. Выражен тубуло-интерстициальный компонент (дистрофические изменения эпителия канальцев, воспалительные инфильтраты в строме). Лечение обычно малоэффективное и прогноз очень плохой без диализа или трансплантации. Имеются сообщения о развитии подострого гломерулонефрита в трансплантированной почке. Синдром Гудпасчера встречается редко. Наиболее часто он развивается у подростков, у мужчин несколько чаще, чем у женщин. У 80% больных определяется HLA-DR2 антиген. В сыворотке определяются анти-БМК антитела, направленные против гликопротеиновых антигенов неколлагеновой части коллагена IV типа. Эти антитела обладают способностью реагировать как с базальной мембраной клубочков почек, так и с базальной мембраной альвеол легких. Патологическая анатомия. Первоначально при световой микроскопии обнаруживается фокальный (очаговый) пролиферативный гломерулонефрит. Затем развивается диффузный гломерулонефрит с формированием эпителиальных полулуний. На поздних стадиях определяется выраженный склероз. При иммунофлюоресценции определяется накопление IgG и С3 с характерным линейным типом расположения вдоль базальной мембраны. Для постановки диагноза важно обнаружение С3, т.к. линейное накопление IgG вдоль мембраны может наблюдаться и при некоторых неспецифических поражениях, например, при сахарном диабете. Такой же тип накопления IgG и С3 определяется и в альвеолах легких. При электронной микроскопии обнаруживается диффузное и неравномерное утолщение базальной мембраны клубочка, однако, эти проявления являются неспецифическими. У большинства больных в легких обнаруживается обширное повреждение альвеол и внутриальвеолярные кровоизлияния с наличием в их просвете макрофагов с гранулами гемосидерина в цитоплазме. Клинические проявления. При синдроме Гудпасчера в моче определяется гематурия и протеинурия, которые являются проявлениями быстро прогрессирующего гломерулонефрита. У больных с поражением легких наблюдаются повторные кровохарканья, кашель, при рентгенологическом исследовании – билатеральная инфильтрация легочной ткани. У некоторых больных определяются признаки поражения только почек или только легких. В результате потери крови из-за повторного кровохаркания и гематурии у больных часто развивается тяжелая железодефицитная анемия. Лечение при синдроме Гудпасчера обычно малоэффективное и прогноз плохой. В большинстве случаев почечная недостаточность развивается в течение года после постановки диагноза. ХРОНИЧЕСКИЙ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ Хронический гломерулонефрит – это заболевание с первичным воспалением клубочков и возможным вторичным вовлечением канальцев и стромы. У большинства больных в анамнезе есть указания на хронические почечные заболевания, однако, у 20% больных даже при первом обращении может быть обнаружена терминальная стадия хронической почечной недостаточности. Хронические гломерулонефриты делятся на: мезангиопролиферативный; мембранозный; мембранопролиферативный или мезангиокапиллярный. Мезангиопролиферативный гломерулонефрит. Пролиферация мезангиальных клеток как самостоятельная патология при исследовании биопсий является неспецифической. Эта пролиферация часто носит одновременно фокальный и сегментарный характер. Патогенез во многих случаях неизвестен. При световой микроскопии определяется увеличение количества мезангиальных клеток (более трех ядер в одной дольке). При ШИК-реакции и электронной микроскопии обнаруживаются увеличение количества мезангиального матрикса и электронно-плотные отложения в нем. Мезангиопролиферативный гломерулонефрит классифицируют на основе доминирующего иммуноглобулина, накапливающегося в клубочке. Наиболее часто в мезангиуме накапливается IgG и С3. Накопление IgA наблюдается при пурпуре Шенляйн-Геноха, системном васкулите с вовлечением почек. Известно всего лишь одно заболевание, имеющее фокальный тип поражения почек, при котором почки поражаются первично – IgA нефропатия. |