Главная страница
Навигация по странице:

  • Регуляция синтеза пиримидинов

  • Реакции катаболизма пиримидиновых нуклеотидов

  • Процесс реутилизации пиримидинов

  • Зачем врачу нужна биологическая химия


    Скачать 6.47 Mb.
    НазваниеЗачем врачу нужна биологическая химия
    АнкорLektsii_po_Biokhimii_Timin_Oleg_Alexeevich.docx
    Дата21.12.2017
    Размер6.47 Mb.
    Формат файлаdocx
    Имя файлаLektsii_po_Biokhimii_Timin_Oleg_Alexeevich.docx
    ТипДокументы
    #12377
    страница51 из 139
    1   ...   47   48   49   50   51   52   53   54   ...   139

    Синтез пиримидинов строго контролируется

    Физиологическая регуляция


    Регуляция синтеза пиримидинов (пиримидиновых нуклеотидов) происходит по механизму обратной отрицательной связи, т.е. продукт реакции (совокупности реакций) ингибирует начальные этапы процесса. Для синтеза пиримидинов такими ингибиторами являются УТФи ЦТФ. ЦТФ ингибирует аспартаткарбамоилтрансферазу, УТФ – карбамоилфосфатсинтетазу.     

    Одновременно синтез пиримидинов отрицательно регулируется также пуриновыми нуклеотидами АМФ и ГМФ. 

    Тимидилатдифосфат(ТДФ), в свою очередь, блокирует синтез ФРДФ , который используется как при синтезе пиримидинов, так и при синтезе пуринов.

    регуляция синтеза пиримидинов
    Регуляция синтеза пиримидинов

    Лекарственная регуляция


    Исключительная роль тимидилатсинтазы и фолиевой кислоты в синтезе ТМФ обусловила поиск и использование ингибиторов этой реакции для прекращения синтеза тимидилового нуклеотида и, как следствие, блока синтеза ДНК, что нашло применение в противоопухолевой терапии ("бестиминовая смерть").

    Фторурацил– противоопухолевое (цитостатическое) средство, механизм его действия определяется превращением в 5-фтор-дезоксиуридинмонофосфат (5-FdУМФ) и 5-фторуридинтрифосфат (5-FУТФ). 5-FdУМФ – конкурентный ингибитор фермента тимидилатсинтазы, что ведет к блокированию синтеза ДНК.

    Метотрексат, аминоптерин, триметопримявляются ингибиторами дигидрофолатредуктазы, что препятствует ресинтезу ТГФК и лишает реакцию кофермента.

    Азидотимидин(зидовудин) при синтезе ДНК на матрице ретровирусной РНК встраивается вместо dТТФ, т.к. вирусная ДНК-полимераза ("обратная транскриптаза") обладает большим сродством к нему, чем к естественному субстрату dТТФ.

    Распад пиримидинов идет до аммиака, углекислого газа и воды


    Распад пиримидиновых нуклеотидов происходит параллельно, с использованием одинаковых реакций и ферментов. Можно отметить несколько специфичных ферментов:

    1. Фермент 5'-нуклеотидазаотщепляет 5'-фосфатную группу от ЦМФ, УМФ и ТМФ .

    2. Аденозин-дезаминаза проводит окислительное дезаминирование цитидина.

    3. Нуклеозид-фосфорилаза удаляет рибозу от уридина и тимидина.

    4. Дигидроурацил-дегидрогеназа– восстановление урацила и тимина.

    5. Дигидропиримидиназаосуществляет гидролитическое расщепление пиримидинового кольца.

    6. Далее происходит гидролитическоеотщепление аммиака и углекислого газа.

    7. После окончательного разрушения пиримидинового кольца появившиеся  β-аминокислоты направляются в реакции трансаминирования, после чего соответствующие кетокислоты изомеризуются и далее сгорают вЦТК.

    распад пиримидинов
    Реакции катаболизма пиримидиновых нуклеотидов

    Пиримидины должны реутилизоваться


    ?Так как свободные пиримидиновые основания способны только катаболизировать, то повторное использование пиримидинов сводится к реутилизации пиримидиновых нуклеозидов.  Источником фосфатной группы является АТФ, реакции катализируются соответствующими киназами:уридин-цитидинкиназа, тимидинкиназа,  дезоксицитидинкиназа. Последний фермент фосфорилирует также пуриновые нуклеозиды –  дезоксигуанозин и дезоксиаденозин.

    реутилизация пиримидинов
    Процесс реутилизации пиримидинов

    Нарушения обмена пиримидинов не так опасны


    β-Аминоизобутиратацидурия

    Так как продукты катаболизма пиримидинов хорошо растворимы, то они хорошо выводятся с мочой и клинические симптомы патологий слабо выражены. Примером подобного нарушения является β-аминоизобутиратацидурия, т.е. накопление β-аминоизомасляной кислоты, конечного продукта распада тиминового кольца, при которой имеется дефект соответствующей трансаминазы. Заболевание протекает бессимптомно и встречается, в основном, у японцев и китайцев (около 25%).

    Оротатацидурия


    Оротатацидурия (или оранжевая кристаллоурия) может быть наследственной и приобретенной.

    Наследственная форма


    Наследственная форма оротатацидурии весьма редка (описано не более 20 случаев) связана с одновременным дефектом оротатфосфорибозилтрансферазыи оротидилдекарбоксилазы, так как эти ферменты являются двумя активными центрами одного белка. Заболевание проявляется на втором полугодии жизни гипохромной мегалобластической анемией, лейкопенией, отставанием умственного и физического развития. Диагноз ставится при обнаружении в охлажденной моче оранжевых игольчатых кристаллов оротовой кислоты.

    Болезнь осложняется тем, что при недостатке УТФ и ЦТФ активируются первые реакции синтеза оротовой кислоты (регуляция синтеза). При отсутствии лечения гибель наступает в первые годы жизни. Однако, так как первопричиной заболевания является "пиримидиновый голод", его можно достаточно успешно корректировать с помощью приема уридина, при этом серьезно не опасаясь передозировки.

    Приобретенная форма


    Эта более частая форма оротатацидурии может наблюдаться:

    • при дефекте каких-либо ферментов синтеза мочевины, кроме карбамоилфосфат-синтетазы. При этом карбамоилфосфат митохондрий (в норме используемый для образования мочевины) выходит из них и используется для избыточного синтеза оротовой кислоты. Заболевание обычно сопровождаетсягипераммониемией,

    • при лечении подагры аллопуринолом, который может превращаться в оксипуринолмононуклеотид, являющийся ингибитором оротатдекарбоксилазы, что опять же ведет к накоплению оротата.


    1   ...   47   48   49   50   51   52   53   54   ...   139


    написать администратору сайта