Зачем врачу нужна биологическая химия
Скачать 6.47 Mb.
|
Синтез пиримидинов строго контролируетсяФизиологическая регуляцияРегуляция синтеза пиримидинов (пиримидиновых нуклеотидов) происходит по механизму обратной отрицательной связи, т.е. продукт реакции (совокупности реакций) ингибирует начальные этапы процесса. Для синтеза пиримидинов такими ингибиторами являются УТФи ЦТФ. ЦТФ ингибирует аспартаткарбамоилтрансферазу, УТФ – карбамоилфосфатсинтетазу. Одновременно синтез пиримидинов отрицательно регулируется также пуриновыми нуклеотидами АМФ и ГМФ. Тимидилатдифосфат(ТДФ), в свою очередь, блокирует синтез ФРДФ , который используется как при синтезе пиримидинов, так и при синтезе пуринов. Регуляция синтеза пиримидиновЛекарственная регуляцияИсключительная роль тимидилатсинтазы и фолиевой кислоты в синтезе ТМФ обусловила поиск и использование ингибиторов этой реакции для прекращения синтеза тимидилового нуклеотида и, как следствие, блока синтеза ДНК, что нашло применение в противоопухолевой терапии ("бестиминовая смерть"). Фторурацил– противоопухолевое (цитостатическое) средство, механизм его действия определяется превращением в 5-фтор-дезоксиуридинмонофосфат (5-FdУМФ) и 5-фторуридинтрифосфат (5-FУТФ). 5-FdУМФ – конкурентный ингибитор фермента тимидилатсинтазы, что ведет к блокированию синтеза ДНК. Метотрексат, аминоптерин, триметопримявляются ингибиторами дигидрофолатредуктазы, что препятствует ресинтезу ТГФК и лишает реакцию кофермента. Азидотимидин(зидовудин) при синтезе ДНК на матрице ретровирусной РНК встраивается вместо dТТФ, т.к. вирусная ДНК-полимераза ("обратная транскриптаза") обладает большим сродством к нему, чем к естественному субстрату dТТФ. Распад пиримидинов идет до аммиака, углекислого газа и водыРаспад пиримидиновых нуклеотидов происходит параллельно, с использованием одинаковых реакций и ферментов. Можно отметить несколько специфичных ферментов: 1. Фермент 5'-нуклеотидазаотщепляет 5'-фосфатную группу от ЦМФ, УМФ и ТМФ . 2. Аденозин-дезаминаза проводит окислительное дезаминирование цитидина. 3. Нуклеозид-фосфорилаза удаляет рибозу от уридина и тимидина. 4. Дигидроурацил-дегидрогеназа– восстановление урацила и тимина. 5. Дигидропиримидиназаосуществляет гидролитическое расщепление пиримидинового кольца. 6. Далее происходит гидролитическоеотщепление аммиака и углекислого газа. 7. После окончательного разрушения пиримидинового кольца появившиеся β-аминокислоты направляются в реакции трансаминирования, после чего соответствующие кетокислоты изомеризуются и далее сгорают вЦТК. Реакции катаболизма пиримидиновых нуклеотидовПиримидины должны реутилизоваться?Так как свободные пиримидиновые основания способны только катаболизировать, то повторное использование пиримидинов сводится к реутилизации пиримидиновых нуклеозидов. Источником фосфатной группы является АТФ, реакции катализируются соответствующими киназами:уридин-цитидинкиназа, тимидинкиназа, дезоксицитидинкиназа. Последний фермент фосфорилирует также пуриновые нуклеозиды – дезоксигуанозин и дезоксиаденозин. Процесс реутилизации пиримидиновНарушения обмена пиримидинов не так опасныβ-Аминоизобутиратацидурия Так как продукты катаболизма пиримидинов хорошо растворимы, то они хорошо выводятся с мочой и клинические симптомы патологий слабо выражены. Примером подобного нарушения является β-аминоизобутиратацидурия, т.е. накопление β-аминоизомасляной кислоты, конечного продукта распада тиминового кольца, при которой имеется дефект соответствующей трансаминазы. Заболевание протекает бессимптомно и встречается, в основном, у японцев и китайцев (около 25%). ОротатацидурияОротатацидурия (или оранжевая кристаллоурия) может быть наследственной и приобретенной. Наследственная формаНаследственная форма оротатацидурии весьма редка (описано не более 20 случаев) связана с одновременным дефектом оротатфосфорибозилтрансферазыи оротидилдекарбоксилазы, так как эти ферменты являются двумя активными центрами одного белка. Заболевание проявляется на втором полугодии жизни гипохромной мегалобластической анемией, лейкопенией, отставанием умственного и физического развития. Диагноз ставится при обнаружении в охлажденной моче оранжевых игольчатых кристаллов оротовой кислоты. Болезнь осложняется тем, что при недостатке УТФ и ЦТФ активируются первые реакции синтеза оротовой кислоты (регуляция синтеза). При отсутствии лечения гибель наступает в первые годы жизни. Однако, так как первопричиной заболевания является "пиримидиновый голод", его можно достаточно успешно корректировать с помощью приема уридина, при этом серьезно не опасаясь передозировки. Приобретенная формаЭта более частая форма оротатацидурии может наблюдаться:
|