Главная страница
Навигация по странице:

  • Взаимосвязь обмена белков, жиров и углеводов

  • ЛПОНП

  • Тесное взаимодействие синтеза мочевины и ЦТК

  • Места биотрансформации, задержки и выведения ксенобиотиков

  • Две фазы биотрансформации ксенобиотиков

  • Превращение индола в 1 и 2 фазах биотрансформации

  • Схема взаиморасположения ферментов микросомального окисления и их функции

  • Реакции микросомального окисления

  • Строение основных кислот реакций конъюгации

  • Нормальный метаболизм парацетамола и причины его токсичности

  • Схема окисления антрацена как прична его токсичности

  • Зачем врачу нужна биологическая химия


    Скачать 6.47 Mb.
    НазваниеЗачем врачу нужна биологическая химия
    АнкорLektsii_po_Biokhimii_Timin_Oleg_Alexeevich.docx
    Дата21.12.2017
    Размер6.47 Mb.
    Формат файлаdocx
    Имя файлаLektsii_po_Biokhimii_Timin_Oleg_Alexeevich.docx
    ТипДокументы
    #12377
    страница139 из 139
    1   ...   131   132   133   134   135   136   137   138   139

    Печень перекрещивает метаболизм углеводов, липидов и белков


    Печень, являясь центральным органом метаболизма, участвует в поддержании метаболического гомеостаза и способна осуществлять взаимодействие реакций обмена белков, жиров и углеводов.

    Местами "соединения" обмена углеводов и белков является пировиноградная кислота, щавелевоуксусная и α-кетоглутаровая кислоты из ЦТК, способных в реакциях трансаминирования превращаться, соответственно, в аланин, аспартат и глутамат. Аналогично протекает процесс превращения аминокислот в кетокислоты.

    С обменом липидов углеводы связаны еще более тесно:

    • образуемые в пентозофосфатном пути молекулы НАДФНиспользуются для синтеза жирных кислот и холестерола,

    • глицеральдегидфосфат, также образуемый в пентозофосфатном пути, включается в гликолиз и превращается в диоксиацетонфосфат,

    • глицерол-3-фосфат, образуемый из диоксиацетонфосфата гликолиза, направляется для синтеза триацилглицеролов. Также для этой цели может быть использован глицеральдегид-3-фосфат, синтезированный в этапе структурных перестроек пентозофосфатного пути,

    • "глюкозный" и "аминокислотный" ацетил-SКоА способен участвовать в синтезе жирных кислот и холестерола.

    взаимосвязь обмена белков, жиров и углеводов
    Взаимосвязь обмена белков, жиров и углеводов

    Углеводный обмен

    В гепатоцитах активно протекают процессы углеводного обмена. Благодаря синтезу и распаду гликогена печень поддерживает концентрацию глюкозы в крови. Активный синтез гликогена происходит после приема пищи, когда концентрация глюкозы в крови воротной вены достигает 20 ммоль/л. Запасы гликогена в печени составляют от 30 до 100 г. При кратковременном голодании происходит гликогенолиз, в случае длительного голодания основным источником глюкозы крови является глюконеогенезиз аминокислот и глицерина.

    Печень осуществляет взаимопревращение сахаров, т.е. превращение гексоз (фруктозы, галактозы) в глюкозу.

    Активные реакции пентозофосфатного пути обеспечивают наработку НАДФН, необходимого для микросомального окисления и синтеза жирных кислот и холестерола из глюкозы.

    Липидный обмен


    Если во время приема пищи в печень поступает избыток глюкозы, который не используется для синтеза гликогена и других синтезов, то она превращается в липиды – холестерол и триацилглицеролы. Поскольку запасать ТАГ печень не может, то их удаление происходит при помощи липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). Холестерол используется, в первую очередь, для синтеза желчных кислот, также он включается в состав липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и ЛПОНП.

    При определенных условиях – голодание, длительная мышечная нагрузка, сахарный диабет I типа, богатая жирами диета – в печени активируется синтез кетоновых тел, используемых большинством тканей как альтернативный источник энергии.

    Белковый обмен


    Больше половины синтезируемого за сутки в организме белка приходится на печень. Скорость обновления всех белков печени составляет 7 суток, тогда как в других органах эта величина соответствует 17 суткам и более. К ним относятся не только белки собственно гепатоцитов, но и идущие на "экспорт" – альбумины, многие глобулиныферменты крови, а также фибриноген и факторы свертывания крови.

    Аминокислоты подвергаются катаболическим реакциям с трансаминированием и дезаминированием, декарбоксилированию с образованием биогенных аминов. Происходят реакции синтеза холина и креатинаблагодаря переносу метильной группы от аденозилметионина. В печени идет утилизация избыточного азота и включение его в состав мочевины.

    Реакции синтеза мочевины теснейшим образом связаны с циклом трикарбоновых кислот.

    зависимость синтеза мочевины от цтк
    Тесное взаимодействие синтеза мочевины и ЦТК

     

    Пигментный обмен


    Участие печени в пигментном обмене заключается в превращении гидрофобного билирубина в гидрофильную форму и секреция его в желчь.

    Пигментный обмен, в свою очередь, играет важную роль в обмене железа в организме – в гепатоцитах находится железосодержащий белок ферритин.

    Оценка метаболической функции


    В клинической практике существуют приемы оценки той или иной функции:

    Участие в углеводномобмене оценивается:

    • по концентрации глюкозы крови,

    • по крутизне кривой теста толерантности к глюкозе,

    • по "сахарной" кривой после нагрузки галактозой,

    • по величине гипергликемии после введения гормонов(например, адреналина).

    Роль в липидномобмене рассматривается:

    • по уровню в крови триацилглицеролов, холестерола, ЛПОНП, ЛПНП, ЛПВП,

    • по коэффициенту атерогенности.

    Белковыйобмен оценивается:

    • по концентрации общего белка и его фракций в сыворотке крови,

    • по показателям коагулограммы,

    • по уровню мочевиныв крови и моче,

    • по активности ферментовАСТ и АЛТ, ЛДГ-4,5, щелочной фосфатазы, глутаматдегидрогеназы.

    Пигментныйобмен оценивается:

    • по концентрации общего и прямого билирубинав сыворотке крови.


    Большая часть токсинов обезвреживается в печени


    Обезвреживание (детоксикация, биотрансформация) естественных метаболитов и чужеродных соединений (ксенобиотиков) непрерывно протекает в любом организме.

    Для попадания токсичных и чужеродных веществ существует три пути: желудочно-кишечный тракт, легкиеикожа. Далее эти вещества либо могут подвергнуться каким-либо превращениям (биотрансформации) в легких и ЖКТ, либо перейти в кровь. С током крови любые соединения попадают в печень и другие органы. Если это водорастворимое вещество, то оно в состоянии профильтроваться в почках, если летучее – оказаться в выдыхаемом воздухе и покинуть организм, если жирорастворимое – оно либо фиксируется в тканях (кожа, нервная система, жировая ткань и т.п.), либо подвергается биотрансформации в печени. После превращений в печени модифицированное соединение направляется либо в желчь и далее в фекалии, либо в кровь и мочу.

    Кожа также является органом выделения, однако обычно эта функция проявляется слабо. Однако при нарушении выделительной функции почек и печени нагрузка на кожу возрастает.

    судьба ксенобиотиков
    Места биотрансформации, задержки и выведения ксенобиотиков

    Ксенобиотики– вещества, которые не используются как источник энергии, не встраиваются в структуры организма и не используются для пластических целей.

    Например, биотрансформации в печени подвергаются следующие вещества:

    • стероидные и тиреоидные гормоны, инсулин, адреналин,

    • продукты распада гемопротеинов (билирубин),

    • продукты жизнедеятельности микрофлоры, всасывающихся из толстого кишечника – кадаверин (производное лизина), путресцин (производное аргинина), крезол и фенол (производное фенилаланина и тирозина) и других токсинов,

    • ксенобиотики (токсины, лекарственные вещества и их метаболиты).

    В целом все реакции биотрансформации делят на две группы или фазы:

    • реакции 1 фазы – реакции превращения исходного вещества в более полярный метаболит путем введения или раскрытия функциональной группы (ОН, NH2, SH). Эти метаболиты часто неактивны, хотя в некоторых случаях активность не исчезает, а только изменяется. Если эти метаболиты достаточно полярны, они могут легко экскретироваться,

    • реакции 2 фазы – отличительным признаком этой фазы являются реакции конъюгации с глюкуроновой, серной, уксусной кислотами, с глутатионом или аминокислотами.

    фазы детоксикации
    Две фазы биотрансформации ксенобиотиков

    Оба типа реакций совершенно самостоятельныи могут идти независимо друг от друга и в любом порядке. Для некоторых веществ после реакций 1 и 2I фазы вновь могут наступить реакции фазы 1.

    Примером сочетанного превращения веществ может служить обезвреживание продукта метаболизма триптофана индола в животный индикан. Сначала индол окисляется с участием цитохрома Р450 до индоксила, затем конъюгирует с серной кислотой с образованием индоксилсульфата и далее калиевой соли – животного индикана.

    s05-13-sintez-indikana
    Превращение индола в 1 и 2 фазах биотрансформации

    При повышенном поступлении индола из толстого кишечника образование индикана в печени усиливается, далее он поступает в почки и выводится с мочой. По концентрации животного индикана в моче можно судить об интенсивности процессов гниения белка в кишечнике.

    Микросомы повышают реакционную способность молекул


    Реакции микросомального окисления осуществляются несколькими ферментами, расположенными на мембранах эндоплазматического ретикулума (в случае in vitro они называются микросомальные мембраны). Ферменты организуют короткую цепь, которая заканчивается цитохромом P450. Цитохром Р450взаимодействует с молекулярным кислородом и включает один атом кислорода в молекулу субстрата, способоствуя появлению у нее гидрофильности, а другой – в молекулу воды.

    Реакции микросомального окисления относятся к реакциям фазы 1 и предназначены для придания гидрофобной молекуле полярных свойств и/или для повышения ее гидрофильности, усиления реакционной способности молекул для участия в реакциях 2 фазы. В реакциях окисления происходит образование или высвобождение гидроксильных, карбоксильных, тиоловых и аминогрупп, которые и являются гидрофильными.

    Ферменты микросомального окисления располагаются в гладком эндоплазматическом ретикулуме и являются оксидазами со смешанной функцией (монооксигеназами).

    Основным белком этого процесса является гемопротеин – цитохром Р450. В природе существует до 150 изоформ этого белка, окисляющих около 3000 различных субстратов. У млекопитающих идентифицировано 13 подсемейств цитохрома Р450. Считается, что ферменты одних семейств участвуют в биотрансформации ксенобиотиков, других – метаболизируют эндогенные соединения (стероидные гормоны, простагландины, жирные кислоты и др.).

    Работа цитохрома Р450 обеспечивается двумя ферментами:

    • НАДНцитохром b5оксидоредуктаза, содержит ФАД,

    • НАДФНцитохром Р450оксидоредуктаза, содержит ФМНи ФАД.

    микросомальная цепь
    Схема взаиморасположения ферментов микросомального окисления и их функции

    Обе оксидоредуктазы получают электроны от соответствующих восстановленных эквивалентов и передают их на цитохром Р450. Этот белок, предварительно присоединив молекулу восстановленного субстрата, связывается с молекулой кислорода. Получив еще один электрон, цитохром P450 осуществляет включение в состав гидрофобного субстрата первого атома кислорода (окисление субстрата). Одновременно происходит восстановление второго атома кислорода до воды. 

    химизм микросомального окисления
    Реакции микросомального окисления

    Существенной особенностью микросомального окисления является способность к индукции, т.е. увеличению мощности процесса. Индукторами являются вещества, активирующие синтез цитохрома Р450 и транскрипцию соответствующих мРНК. Классическим индуктором считаются производные барбитуровой кислоты –барбитураты. Поскольку существует много изоформ цитохрома, то имеется избирательность среди индукторов.

    Ингибиторымикросомального окисления связываются с белковой частью цитохрома или с железом гема – например,  спиронолактон, эритромицин.

    Оценка реакций 1-й фазы


    Оценку микросомального окисления можно проводить следующими способами:

    • определение активности микросомальных ферментов после биопсии,

    • по фармакокинетике препаратов,

    • с помощью метаболических маркеров (антипирин).

    Конъюгирование резко повышает водорастворимость


    Продукты метаболизма чужеродных веществ, образовавшихся в первой фазе биотрансформации, подвергаются дальнейшей детоксикации с помощью ряда реакций второй фазы. Конечная цель этих реакций – маскировка токсичных групп в составе молекулы и придание ей большей гидрофильности.

    Соединения, обладающие активными группами, в гепатоцитах связываются с глутатионом, глюкуроновой, серной и уксусной кислотами, с глицином, глутамином, также они могут метилироваться. Последние в клетках часто находятся в связанном состоянии, например:

    • серная кислота связана с 3'-фосфоаденозин-5'-фосфатом и образует фосфоаденозинфосфосульфат(ФАФС),

    • глюкуроновая кислота связана с уридилдифосфорной кислотой и образуетуридилдифосфоглюкуроновую кислоту (УДФГК),

    • уксусная кислота находится в виде ацетил-S-KoA.

    Наиболее активны в печени реакции конъюгации, катализируемые глутатион-S-трансферазой,сульфотрансферазойи УДФ-глюкуронилтрансферазой. Конъюгаты веществ с глутатионом, серной и глюкуроновой кислотами выводятся из организма преимущественно с мочой.

    s05-12-fafs-udfgk
    Строение основных кислот  реакций конъюгации

    Конъюгацию с глутатионом, приводящую к образованию меркаптуровых кислот, принято рассматривать в качестве основного механизма детоксикации. 

    s05-08-glutation
    Строение глутатиона


    Иногда от обезвреживания становится хуже


    Реакции биотрансформации обеспечивают превращение молекул в полярные, гидрофильные вещества, которые лучше удаляются с мочой. Но иногда такие соединения не детоксицируются, а наоборот, становятсяболее реакционно способными и являются более токсичными, чем их предшественники. В обычных условиях подобные ситуации встречаются редко и не выражены, т.к. мощности систем конъюгации и окисления достаточно. Однако при субстратной перегрузкеэтих систем, их истощенииили при заболеваниях печенидоля подобных реакций возрастает и может иметь клиническое значение, что выражается ворганотоксичностии химическом канцерогенезе.

    Органотоксичность


    В качестве примера рассмотрим метаболизм парацетамола. Обычно парацетамол (ацетаминофен) большей частью конъюгирует с глюкуроновой и серной кислотами и небольшая его доля окисляется цитохромом Р450, которая далее связывается с глутатионом. При неблагоприятных ситуациях (например, передозировка) доля окисленного парацетамола возрастает, и он начинает взаимодействовать с клеточными белками и нуклеиновыми кислотами, ингибируя их и вызывая гибель клеток.

    метаболизм парацетамола
    Нормальный метаболизм парацетамола и причины его токсичности

    Химический канцерогенез


    В настоящее время насчитывают до 150 соединений, могущих вызвать онкологические заболевания, им приписывают от 5% до 20% случаев всех опухолей. Все канцерогены подразделяют на:

    • природные, например, вулканический дым и пепел, металлы (мышьяк, ртуть),

    • антропогенные, например, тиомочевина, бензол.

    В промышленности широко используется около 20 канцерогенных веществ: это амины(рак мочевого пузыря), соединения кадмия(рак простаты), хрома(рак легких), никеля(рак носовой полости и легких).

    Канцерогены могут быть полные, которые вызывают опухоль в месте нанесения, и проканцерогены, когда безвредное соединение, подвергаясь превращениям, становится токсичным.

    По одной из теорий канцерогенеза, развитие раковых заболеваний стимулируют ароматические соединения, подвергающиеся микросомальному окислению. К примеру, находящийся в каменноугольной смоле бензантрацен после окисления цитохромом Р450 превращается в канцерогенные эпоксид и бензантрацендиол.

    окисление (обезверживание)бензантрацена
    Схема окисления антрацена как прична его токсичности 
    1   ...   131   132   133   134   135   136   137   138   139


    написать администратору сайта