ОИ рк1 ответы. Закономерности функционирования системы иммунитета
 Скачать 1.27 Mb.
|
компонентов, факторов и ингибиторов. Роль системы комплемента в иммунных реакциях. Система комплемента является частью иммунной системы, она осуществляет неспецифическую защиту от бактерий и других проникающих в организм возбудителей болезней. Система комплемента состоит примерно из 20 различных белков — «факторов (компонентов) комплемента», которые находятся в плазме крови и составляют около 4% от всех белков плазмы. Эта система связывает врожденный и приобретенный иммунитет путем: ● Увеличения ответа антител (АТ) и иммунологической памяти ● Лизинга чужеродных клеток ● Удаления иммунных комплексов Компоненты системы комплемента выполняют множество биологических функций (например, стимуляция хемотаксиса, запуск дегрануляции тучных клеток независимо от иммуноглобулина E [IgE]). Компоненты классического пути обозначаются буквой С и цифрой (например, С1, С3), обозначающей очередность их идентификации. Компоненты альтернативного пути часто обозначаются буквами (например, фактор B, фактор D) или имеют название (например, пропердин). Компонент C1 комплемента представляет собой сложный молекулярный комплекс, состоящий из трех различных компонентов C1q, C1r и C1s (3). Гексамерный C1q по форме напоминает букет нераскрытых тюльпанов, «бутоны» которого могут связываться с F с -фрагментом антител. При связывании нескольких C1q с антителами активируется серин-протеиназа C1r, с которой начинается протеолитический каскад классического пути. Компонент СЗ комплемента стоит в центре активации системы. СЗ подвергается протеолизу СЗ-конвертазой с расщеплением на СЗа и СЗb фрагменты и участвует в формировании С5-конвертазы. СЗ-конвертаза представляет собой комплекс из C4b и С2а (в случае классического пути) или из СЗb и Bb (в случае альтернативного пути). При гидролизе СЗ в СЗb становится доступной очень реакционноспособная тиолслож-ноэфирная группа, которая реагирует с гидроксильной или аминогруппой (4). Вследствие этого СЗb ковалентно связывается с молекулами бактериальной мембраны (опсонизация). Компоненты системы комплемента выполняют и другие биологические функции, которые реализуются рецепторами комплемента (CR) на различных типах клеток. Некоторые РК (CR) используют молекулы, которым был назначен номер CD. ● CR1 (CD35) способствует фагоцитозу и участвует в выведении иммунных комплексов. ● CR2 (CD21) регулирует продукцию АТ В-лимфоцитами и является рецептором вируса Эпштейна – Барр. ● CR3 (CD11b/CD18), SR4 (CD11c/CD18) и рецепторы C1q играют роль в фагоцитозе. ● С3а, С5а и С4а (слабо) проявляют анафилатическую активность: они вызывают дегрануляцию тучных клеток, ведущую к повышению проницаемости сосудов и сокращению гладкой мускулатуры. ● С3b работает в качестве опсонина, покрывая микрооорганизмы и, тем самым, усиливая их фагоцитоз. ● С3d усиливает продукцию АТ В-лимфоцитами. ● С5а является хемоаттрактантом нейтрофилов. Он контролирует активность нейтрофилов и моноцитов и может стать причиной повышенного слипания клеток, дегрануляции и высвобождения внутриклеточных ферментов из гранулоцитов, продукции токсических метаболитов кислорода и других действий, связанных с клеточным метаболизмом. 12. Классический путь активации системы комплемента, его роль в физиологических и патологических процессах. Ингибиторы и инициаторы классического пути. Классический путь активации системы комплемента — один из трёх путей активации системы комплемента, наряду с альтернативным путём и лектиновым путём. Запускается комплексом антиген + антитело( иммунный комплекс - ИК), то есть требует наличия в данный момент специфического иммунного процесса. Он может запускаться комплексом антиген + С – реактивный белок, либо маннозосвязывающим лектином( лектиновый путь) – MBL. Прикрепляясь к поверхности клетки – мишени( *: бактерия), антитело первоначально меняет то, что должно быть уничтожено впоследствии комплементом. Соединение антитела с антигеном приводит к изменению пространственной конфигурации антитела, что делает возможным дальнейшую фиксацию на нем С1q. Однако для прочной фиксации необходима 1 молекулаIgM или 2 молекулы IgG. Другие классы Ig не активируют комплемент. С1 компонент комплемента состоит из трех компонентов: C1q, C1r, C1s. C1q - мономер, C1r – димер( препротеаза C1s), C1s – димер( препротеаза для С2 и С4). Внешне молекула C1qrs имеет форму тюльпана. Классический путь активации системы комплемента — один из трёх путей активации системы комплемента, наряду с альтернативным путём и лектиновым путём. Недостаточность по белку C1q может стать причиной развития системной красной волчанки. Помимо других функций, C1q запускает удаление из тканей и сосудов апоптотических телец и иммунных комплексов. При его недостаточной активности иммунные комплексы и апоптотические тельца накапливаются, вызывая воспаление и аутоиммунные процессы, при которых образуются аутоантитела. Изучается возможность использования аутоантител к C1q в качестве молекулярного маркера системной красной волчанки. Чрезмерная активность классического пути комплемента при недостаточной работе C1-ингибитора может приводить к эпизодической ангиоэдеме. Недостаточность по C1-ингибитору может быть наследственной или приобретённой. В норме C1-ингибитор инактивирует C1r и C1s, мешая запуску классического пути активации комплемента. Кроме того, C1-ингибитор контролирует проницаемость сосудов. Концентрация C1-ингибитора, составляющая 50 % и менее от нормальной, приводит к повышению проницаемости сосудов, из-за чего развивается ангиоэдема. В 2008 году для предотвращения приступов наследственной ангиоэдемы был одобрен препарат цинриз, представляющий собой производное C1-ингибитора из плазмы крови человека. Изучается возможность уничтожения вирионов ВИЧ с помощью классического пути активации комплемента. Показана эффективность методов иммунотерапии рака, использующих активацию классического пути. Классический путь комплемента особенно важен для уничтожения клеток метициллинрезистентных штаммов золотистого стафилококка, так как с ними связываются некоторые варианты IgM. 13. Альтернативный путь активации системы комплемента. Отличие альтернативного пути от классического. При альтернативном пути активации системы комплемента основные события аналогичны тем, которые известны для классического пути , однако в альтернативной активации антитела не участвуют Функциональное основное отличие альтернативной реакции состоит в скорости ответной реакции на патоген. Если классическому пути активации комплемента требуется время для накопления специфических антител, то альтернативный путь развивается сразу после проникновения патогена. Инициатором процесса является ковалентносвязанный с поверхностью клетки С3b . Последовательность реакций, вызываемая непосредственно микроорганизмами, приводящая к расщеплению C3 и регулируемая фактором I и фактором H , носит название " альтернативный путь активации комплемента" ( рис. 1.11 ). С филогенетической точки зрения этот путь является более древним, но он был открыт после классического пути активации комплемента. Поэтому данный путь активации комплемента ошибочно носит название альтернативного. Компонент комплемента С3 , обильно представленный в плазме, постоянно расщепляется на С3а и С3b . Внутренняя тиоэфирная связь в нативной молекуле C3 чувствительна к спонтанному гидролизу. Эта постоянная, происходящая на низком уровне самопроизвольная активация C3 в плазме назвается "холостой", и она поддерживает в плазме крови небольшую концентрацию C3b. В сыворотке большая часть С3b инактивируется в результате гидролиза, однако некоторое количество C3b ковалентно связывается с клетками хозяина или проникшими патогенами. (Запуск петли усиления на поверхности аутологичных клеток предотвращают регуляторные белки комплемента ). Связь С3b с патогеном особенно существенна, так как контакт с чужеродной поверхностью (в частности с мембраной бактериальной клетки) определяет комплекс реакций, которые приводят к дальнейшему накоплению С3b . Накопление C3b происходит следующим образом. В клеточно-связанном состоянии С3b способен нековалентно взаимодействовать на поверхности с фактором В . Образовавшийся C3bB становится субстратом для сывороточной протеазы - сериновой эстеразы ( фактора D ). Фактор D отщепляет от фактора B мелкий фрагмент Ва . Крупный фрагмент Вb остается связанным с С3b . Образовавшийся в результате этого на поверхности патогена комплекс C3bBb весьма быстро диссоциирует, если не будет стабилизирован связыванием с пропердином (фактором P) и образованием комплекса C3bBbP , который является связанной с поверхностью C3-конвертазой альтернативного пути . C3-конвертаза расщепляет много все новых молекул C3 ( петля усиления ). Поскольку конвертаза локализована на поверхности патогена, образующиеся молекулы C3b будут связываться именно там. (Следует отметить, что петля усиления функционирует и в том случае, когда C3b фиксируется на поверхности в результате классической (зависимой от антител) активации комплемента). Результатом цепочки реакций альтернативного пути активации комплемента является накопление двух существенных факторов неспецифической защиты: опсонина С3b и факторов воспаления: С3а и С5b ( рис. 13.1 ). Комплекс СЗbВb стабилизируется пропердином , в отсутствие последнего комплекс СЗbВb быстро разрушается. Активацию альтернативного пути комплемента инициируют клетки, инфицированные некоторыми вирусами (например, вирусом Эпштейна-Барр ), многие грам-положительные и грам-отрицательные бактерии, трипаносомы , лейшмании , многие грибы, гетерологичные эритроциты, полисахариды (например, агароза ), декстрансульфат , а также комплексы IgG , IgA или IgE с антигеном (менее эффективно, чем при инициации классического пути). 14. Основные методы исследования системы комплемента и их клиническое значение Комплемент -- это группа сывороточных белков, состоящая из протеаз и их активаторов. Существуют два механизма активации комплемента -- классический и альтернативный. Комплемент играет важную роль в защите от микробов, активирует катаболизм циркулирующих иммунных комплексов и участвует в регуляции функций иммунной системы. Для исследования компонентов классического пути активации комплемента определяют его гемолитическую активность. Суть метода заключается в следующем: 1) разные разведения сыворотки больного и нормальной сыворотки добавляют к эритроцитам барана, покрытым антителами; 2) степень гемолиза оценивают фотометрически по выходу гемоглобина в раствор. За единицу гемолитической активности комплемента принимают величину, обратную тому разведению сыворотки, при котором разрушаются 50% эритроцитов. Определение гемолитической активности комплемента позволяет обнаружить недостаточность компонентов комплемента, прежде всего участвующих в образовании мембраноатакующего комплекса. Кроме того, оценка этого показателя может использоваться для выявления активации комплемента, например при системной красной волчанке и гломерулонефрите, хотя чувствительность метода для этого недостаточно высока. Альтернативный путь активации комплемента исследуют редко. Определение компонентов комплемента обычно проводят при обследовании больных с аутоиммунными заболеваниями и при подозрении на генетический дефект комплемента. Количественное определение компонентов комплемента проводят с помощью простой радиальной иммунодиффузии и нефелометрии. Так, у 15% больных с наследственным ангионевротическим отеком количественные методы исследования выявляют нормальный уровень ингибитора C1-эстеразы, в то время как его активность снижена. Функциональную активность отдельных компонентов комплемента в сыворотке исследуют следующим образом: 1) к стандартной сыворотке, лишенной какого-либо компонента комплемента, добавляют исследуемую сыворотку (источник недостающего компонента комплемента); 2) определяют гемолитическую активность комплемента. Если гемолитическая активность комплемента не восстанавливается до нормы, значит, активность этого компонента комплемента в исследуемой сыворотке снижена. Иногда дополнительно оценивают активность регуляторных компонентов комплемента, например ингибитора C1-эстеразы. 15. Система гуморального иммунитета и ее роль в иммунологических реакциях. Гуморальный иммунный ответ Гуморальный иммунный ответ защищает преимущественно против внекле-точно паразитирующих микроорганизмов, которые доступны действию специфических антител. Продуцентами антител (иммуноглобулинов) являются потомки активированных В-лимфоцитов — плазматические клетки. В-лимфоцит получает сигнал активации при соединении его антиген-распознающего рецептора с антигеном. Для активной пролиферации и дифференцировки в плазматические клетки потомки В-лимфоцита получают дополнительные сигналы активации — продуцируемые Th2 цитокины: интерлейкины-4, -5, -6, -10, -13. Те же цитокины усиливают продукцию и секрецию специфических для данного антигена антител зрелыми плазматическими клетками. Таблица 8.5. Защитные функции иммуноглобулинов (антител) разных изотипов Изотипы (классы) иммуноглобулинов Локализация Защитные функции Иммуноглобулин G Кровяное русло и ткани Нейтрализация токсинов и вирусов, активация системы комплемента, усиление фагоцитоза Иммуноглобулин М Только кровяное русло Активация системы комплемента Иммуноглобулин А (секреторный) Секреты на слизистых оболочках, грудное молоко Препятствие адгезии бактерий и вирусов на слизистых оболочках, их связывание Специфические антитела — иммуноглобулины против конкретных антигенов бактерий (стафилококки, стрептококки, возбудители дифтерии, кишечных инфекций, клостридии и др.), связываясь с бактериальными токсинами, вызывают их нейтрализацию, т. е. утрату токсического действия на организм. Сами бактерии, связавшиеся со специфическими антителами, быстрее и легче захватываются и убиваются фагоцитирующими клетками или лизируются активированной системой комплемента. Иммуноглобулины делятся на пять классов (изотипов): IgG, IgM, IgA, IgE, IgD. В нормальной сыворотке крови 80 % всех иммуноглобулинов составляют IgG, на долю IgM приходится 6 %, на долю IgA— 13 %, а на долю IgE и IgD — сотые или тысячные доли процента. Главными защитными иммуноглобулинами являются IgG. У иммуноглобулинов разных изотипов различаются защитные свойства (табл. 8.5). 16. В-лимфоциты, популяции В-клеток, функции В-лимфоцитов. Дифференцировка В-лимфоцитов. Популяции В-клеток при лимфопоэзе Предполагается, что существуют три различные линии В-клеток, определяемые по фенотипическим и функциональным свойствам: Bla, B1b и В2. Bla-клетки экспрессируют CD5; Bib-клетки не экспрессируют CD5, характеризуются высокими уровнями поверхностного IgM и низкими уровнями мембранного IgD. Распространение этих популяций у взрослых в основном ограничено перитонеальной и плевральной полостями. Этим они отличаются от стандартных (или В2) В-клеток, которые преобладают во вторичных лимфоидных органах, таких как лимфоузлы и селезенка. Характерной особенностью Bl-клеток является их способность продуцировать аутоантитела класса IgM (среди которых наиболее частыми являются антитела к ДНК и ревматоидный фактор). Это делает понимание природы данных клеток клинически важным вопросом. Популяция Bl-клеток является, вероятно, основным источником естественных ауто-антител, представленных в сыворотке крови здоровых лиц. Естественные аутоантитела встречаются в крови взрослых, детей, новорожденных и даже у плода. Они присутствуют в малых количествах, почти всегда связываются со многими антигенами (мультиреактивные аутоантитела) и имеют низкую аффинность к их лигандам. Пока неизвестно, продуцируются ли естественные аутоантитела только Bl-клетками или их способны производить также девственные В2-клетки Созревание В-лимфоцитов Из костного мозга пре-В-клетки мигрируют в тимуснезависимые зоны лимфоидных органов. Так, в физиологических условиях в селезёнке В-лимфоциты располагаются в краевой зоне белой пульпы, в лимфатических узлах — в наружной зоне кортикального слоя, где они формируют зародышевые центры фолликулов. Сигналы, определяющие судьбу и дифференцировку этих иммунокомпетентных клеток, поступают из красного костного мозга, стромальных клеток и других клеток иммунной системы. На периферии (вне костного мозга) В-лимфоциты приобретают характерные для них поверхностно-клеточные маркёры. Продолжительность жизни В-лимфоцитов различна — от многих лет (В-клетки памяти) до нескольких недель (клоны плазматических клеток). После антигенной стимуляции В-лимфоциты дифференцируются в плазматические клетки (интенсивно синтезирующие и секретирующие AT) и В-клетки памяти. Плазматические клетки синтезируют Ig того же класса, что и мембранный Ig В-лимфоцита-предшественника. Основная функция В-клеток: связываться с антигеном, получать помощь от родственных хелперных Т-клеток и дифференцироваться в плазматическую клетку, выделяющую большое количество антител. 3D рендеринг В - ячейки. В-клетки, также известные как В-лимфоциты, представляют собой тип белых кровяных телец подтипа лимфоцитов. Они функционируют в гуморальном компоненте иммунитета адаптивной иммунной системы. В-клетки продуцируют молекулы антител, однако эти антитела не секретируются. 17. Гуморальный иммунный ответ на тимусзависимые и тимуснезависимые антигены При попадании в организм антиген вступает во взаимодействие с иммунокомпетентными клетками: происходит так называемое «распознавание» антигена. В этом процессе ведущую роль играют лимфоциты. По своей способности реагировать с разными популяциями лимфоцитов и вызывать специфические иммунологические реакции антигены делятся на ТИМУС-ЗАВИСИМЫЕ и ТИМУС-НЕЗАВИСИМЫЕ. ТИМУС-ЗАВИСИМЫЕ антигены - это те антигены, реакция на которые генетически контролируется комплексом гистосовместимости и осуществляется с обязательным участием Т-лимфоцитов (Т-лимфоцитов-хелперов), а также макрофагов и В-лимфоцитов. БОЛЬШИНСТВО (!) природных антигенов относятся к тимус-зависимым антигенам: трансплантационные, тканеспецифические антигены, сывороточные белки, бактериальные токсины, многие антигены вирусов, антигены чужеродных эритроцитов. Участие Т-лимфоцитов в иммунном ответе на тимус-зависимые антигены оказывает влияние, как на количественные, так и на функциональные показатели иммунной системы. |