Занятие 7е тема нарушение кровообращения и изменение обмена веществ в очаге воспаления
 Скачать 1.05 Mb.
|
|
Патофизиологические эффекты ФАТ связаны с их способностью активировать тромбоциты и вызывать их агрегацию. Высвобождающиеся при этом АТФ, тромбоксан, тромбин действуют на сосудистый эндотелий и приводят к возрастанию содержания внутриклеточного кальция, а также к активации фосфоинозитольного каскада. В отличие от других клеток, эндотелий не выделяет ФАТ во внеклеточное пространство, а экспрессирует его на своей поверхности в виде мембраносвязанного медиатора, который, взаимодействуя с рецепторами лейкоцитов, усиливает экспрессию на них LFA-1 и МАС-1, т.е. действует как сигнал – индуктор адгезии лейкоцитов. Реализация этого сигнала обеспечивает инвазию лейкоцитов и формирование лейкоцитарного инфильтрата, включая присутствие в нем эозинофилов. Кроме того, ФАТ стимулирует освобождение лейкоцитами провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ФНОα, поддерживая острую фазу воспаления). Еще один эффект действия ФАТ связан с активацией и агрегацией гранулоцитов, сопровождающийся продукцией этими клетками активных форм. ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ФАТ кислорода (АФК) и высвобождением лизосомальных ферментов. Это приводит к повреждению эндотелия, нарушению его проницаемости и потере сосудистого тонуса. Следствием данных нарушений является гиповолемия (вследствие выхода плазмы) и гипотензия. Третьим ключевым механизмом действия ФАТ является его способность вызывать бронхоспазм, который опосредуется как прямым влиянием ФАТ, так и локальным действием лейкотриенов, большого основного белка эозинофилов (БОБЭ), накапливающихся в зоне воспаления. ФАКТОР АКТИВАЦИИ ТРОМБОЦИТОВ (ФАТ)  ЦИТОКИНЫ Цитокины – гормоны белковой природы, приоритетно регулирующие процессы иммуногенеза и воспаления (В.А. Черешнев, 2004). 1. Интерлейкины (ИЛ-1 – ИЛ-18) – секреторные регуляторные белки иммунной системы, обеспечивающие медиаторные взаимодействия в иммунной системе и ее связь с другими системами организма; 2. Интерфероны – противовирусные агенты с выраженным иммунорегуляторным действием (ИНФα, ИНФβ, γ – ИНФ); 3. Факторы некроза опухоли – цитокины с цитотоксическим и регуляторным действиями: ФНОα и ФНОβ (лимфотоксин); 4. Колониестимулирующие факторы (КСФ) – стимуляторы роста и дифференцировки гемопоэтических клеток (ГМ – КСФ, Г – КСФ, М – КСФ); 5. Хемокины – хемоаттрактанты для лейкоцитов; 6. Факторы роста – регуляторы роста, дифференцировки и функциональной активности клеток различной тканевой принадлежности: фактор роста фибробластов (FGF), фактор роста эндотелиальных клеток (VEGF), фактор роста эпидермиса (EGF), тромбоцитарный фактор роста (PDGF), трансформирующий фактор роста (TFR). Основные свойства цитокинов: 1. Принадлежность к пептидам. Цитокины – как правило, гликозилированные полипептиды средней молекулярной массы (менее 30 кД). 2. Индуцибельность. Цитокины вырабатываются клетками иммунной системы и некоторыми другими клетками в ответ на активирующий стимул и участвуют в иммунных и воспалительных реакциях, регулируя их силу и продолжительность. 3. Синтез de novo. Секреция цитокинов – короткий по времени процесс. Цитокины не сохраняются как преформированные молекулы, а их синтез начинается всегда с транскрипции генов. Клетки вырабатывают цитокины в низкой концентрации (пг / мл). 4. Избыточность. Одни и те же цитокины вырабатываются клетками различных типов. 5. Плейотропность действия. Одни и те же цитокины могут действовать на различные клетки-мишени, регулируя их функцию. 6. Специфичность. Цитокины оказывают свое действие через рецепторы на поверхности клеток-мишеней, что приводит, как правило, к активации клетки, ее пролиферации, дифференцировке или гибели. 7. Синергизм. Цитокины работают по принципу сети. Они могут действовать согласованно, например, при стимуляции воспалительных реакций: ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО, или синтезе IgE: ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13. 8. Антагонизм. Действие цитокинов может быть антагонистическим: γ – ИНФ тормозит выработку IgE В-лимфоцитами, тогда как ИЛ-4 оказывает стимулирующее воздействие; продукция ИЛ-6 в ответ на увеличение концентрации ФНО может быть негативным регуляторным механизмом контроля за синтез этого медиатора (ФНО) при воспалении. 9. Каскадность. Одни цитокины индуцируют синтез других цитокинов, что необходимо для развития воспалительных и иммунных реакций.  Таким образом, именно набор регуляторных пептидов, а не индивидуальные цитокины определяют окончательный ответ клетки-мишени. ДЕЙСТВИЕ НА КЛЕТКИ – МИШЕНИ 1. Цитокиновая регуляция функции клеток – мишеней осуществляется по аутокринному, паракринному или эндокринному механизму. Некоторые цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО и др.) могут обладать всеми тремя механизмами действия. 2. Ответ клетки на цитокин зависит от нескольких факторов: типа клеток; локальной концентрации цитокина; присутствия других медиаторных молекул; исходной функциональной активности клетки-мишени. Экспрессия рецепторов к цитокинам на неактивированных клетках ограничена. При активации клеток-мишеней она усиливается. Поэтому действие одного и того же цитокина на один и тот же тип клеток может быть неоднозначным. В целом, цитокины образуются активированными клетками для оказания влияния на предварительно активированные клетки. В зависимости от воздействия на воспалительный процесс цитокины подразделяются на две группы: провоспалительные (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНОα) и противовоспалительные цитокины (ИЛ-4, ИЛ-10, ТФРβ). Каскад провоспалительных цитокинов  Повышение концентрации провоспалительных цитокинов в крови приводит к активации различных систем организма и началу острофазового ответа, который характеризуется лихорадкой, похуданием, снижением аппетита, лейкоцитозом, появлением острофазовых белков в сыворотке крови, активацией гипофиз-адреналовой системы, активацией системы свертывания крови, болевым синдромом и нарушением функционирования органов. ЦИТОКИНЫ И РЕГЕНЕРАЦИЯ В процессе регенерации важная роль принадлежит клеткам моноцитарно / макрофагальной системы. Хемоаттрактантами для моноцитов в очаге воспаления служат PDGF и TGFβ, высвобождаемые из тромбоцитов. Под влиянием этих цитокинов уже через 24 часа начинается накопление в очаге повреждения моноцитов, пик содержания которых в ране приходится на 48 часов. В рекрутировании моноцитов активная роль принадлежит и хемокину MCP-1 (моноцитарный хемоаттрактантный белок 1), который под влиянием PDGF активно синтезируется окружающими клетками и является постоянным стимулом для инфильтрации поврежденных тканей моноцитами. Накапливающиеся в ране моноциты активно дифференцируются в макрофаги. Активированные макрофаги, в свою очередь, также вырабатывают цитокины, среди которых TGFβ, FGF, VEGF, MCP-1, что обусловливает ангиогенез, откладывание коллагена и белков внеклеточного матрикса. Так, например, фактор роста фибробластов (FGF) вызывает реэпителизацию, а также миграцию, деление и дифференцировку фибробластов. Наряду с этим он стимулирует ангиогенез, что в конечном итоге приводит к заживлению раны. PDGF обладает митогенной активностью к гладкомышечным клеткам, стимулирует выработку клетками моноцитарно / макрофагального ряда других ростовых факторов (TGFβ), является хемокином для лейкоцитов и фибробластов и стимулирует деление последних. Особая роль в регуляции регенерации принадлежит TGFβ, представляющему собой не один фактор, а скорее – семейство родственных пептидов с множественными эффектами на общие процессы регуляции роста, заживления ран и морфогенеза. Способность к продукции TGFβ обнаружена у многих типов клеток, в том числе у тромбоцитов, Т- и В-лимфоцитов и моноцитов. TGFβ образуется как неактивный пептид, связанный с пропептидом. Для активации TGFβ требуется либо протеолитическое расщепление, либо действие кислого рН в ране. Рецепторы к TGFβ выявляются практически на любых клетках. TGFβ – основной цитокин, контролирующий заживление ран. Он оказывает мощную стимуляцию на рост клеток мезенхимального происхождения и в то же время тормозит пролиферацию эпителиальных клеток, эндотелиоцитов и гемопоэтических клеток. Его влияние на пролиферацию фибробластов зависит от концентрации и наличия других ростовых факторов. В низких концентрациях TGFβ стимулирует деление фибробластов; в высоких концентрациях – усиливает их дифференцировку с повышением продукции внеклеточного матрикса. TGFβ регулирует экспрессию β-интегрновых рецепторов, определяя взаимодействие клеток с компонентами внеклеточного матрикса. TGFβ ингибирует многие функции лимфоцитов: пролиферацию Т-клеток, созревание CD 8+ - Т-лимфоцитов, ингибируют активность макрофагов, угнетает выработку провоспалительных цитокинов, а также ИЛ-2, ИЛ-4 и γ-ИФН. Наряду с усилением синтеза цитокинов в ране наблюдается снижение синтеза белка р53, угнетающего клеточное деление. На заключительном этапе заживления раны синтез цитокинов прекращается, а синтез белка р53 снова усиливается. ОСТРОФАЗОВЫЕ РЕАКТАНТЫ (ОФР) Острофазовый ответ определяется как последовательность процессов, инициируемых в месте повреждения за счет продукции растворимых медиаторов, приводящих к мобилизации метаболического ответа целостного организма Одним из проявлений такого метаболического ответа является изменение биосинтеза ряда белков, получивших название острофазовых реактантов (ОФР). Основным продуцентом острофазовых реактантов является печень, которая быстро вовлекается в реакцию и отвечает резкими изменениями транспорта ионов и метаболитов, активацией основных метаболических путей и продукцией ОФР. Главными (первичными) индукторами экспрессии генов ОФР служат цитокины. Одни из них (ИЛ-1, ФНОα) стимулируют продукцию молекул ОФР т.н. первого типа (группы ОФР I и V). Другие цитокины (ИЛ-6, ИЛ-11) стимулируют продукцию молекул ОФР второго типа (группы II, III, IV, VI и VII). ОФР второго типа, как и их индукторы (ИЛ-6) действуют синергично с ИЛ-1 и ФНОα в отношении стимуляции ОФР первого типа. В свою очередь ИЛ-1, ФНОα и ОФР первого типа не являются синергистами ИЛ-6 в индукции ОФР второго типа, а наоборот, подавляют их продукцию. Снижение индукторной активности цитокинов для ОФР обеспечивают инсулин и (в меньшей степени) ростовые факторы (фибробластов и гепатоцитов). Глюкокортикоиды способны модулировать действие цитокинов, проявляя синергизм с ИЛ-1 в индукции ОФР первого типа. По своим функциональным свойствам, направленности и выраженности изменений продукции, ОФР подразделяются на несколько групп. ОСНОВНЫЕ ГРУППЫ ОСТРОФАЗОВЫХ РЕАКТАНТОВ И ИХ БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ
* «Большие» ОФР получили такое название в связи с тем, что их концентрация при воспалении может повышаться в 1000 и более раз по сравнению с нормальным уровнем. ** «Негативные» белки названы так потому, что в отличие от других ОФР их концентрация во время острофазового ответа не повышается, а снижается. ОСТРОФАЗОВЫЕ РЕАКТАНТЫ. РОЛЬ В РАЗВИТИИ ВОСПАЛЕНИЯ Биологическая активность белков острой фазы распространяется на различные стороны воспалительного процесса. Острофазовые реактанты: Регулируют гемостаз и антигемостаз (факторы коагуляции и антикоагулянты). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||